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卵巢子宫内膜异位症s100a8/a9、TLR4的水平和相关性分析

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卵巢子宫内膜异位症S100A8/A9、TLR4的水平和相关性分析

作者：段雨含吉林大学

学位级别：硕士

研究背景:子宫内膜异位症(Endometriosis,EMs)是指子宫外出现子宫内膜组织(包括腺体和间质细胞)的疾病,主要引起盆腔疼痛、继发痛经及不孕,易复发甚至恶变。EMs的发生与多种因素相关,免疫和炎症机制可能贯穿于整个异位病灶形成过程。病... 详细信息

研究背景:子宫内膜异位症(Endometriosis,EMs)是指子宫外出现子宫内膜组织(包括腺体和间质细胞)的疾病,主要引起盆腔疼痛、继发痛经及不孕,易复发甚至恶变。EMs的发生与多种因素相关,免疫和炎症机制可能贯穿于整个异位病灶形成过程。病理状态下,子宫内膜周期性脱落而异位种植,随着炎症反应加剧,s100a8/a9作为无菌性炎症反应的配体可能进一步的大量释放,参与介导异位内膜组织发生炎症反应,促进EMs的发生发展。s100a8/a9常以同源二聚体的形式在活化的巨噬细胞和中性粒细胞中表达,且随着其释放增加,与炎性细胞表面的Toll样受体4(Toll-like receptor,TLR4)结合并激活TLR4信号通路,进一步诱发炎性反应及炎症相关因子的产生,这一过程在很多其他炎症相关疾病细胞和动物实验中得以验证,尚缺乏在卵巢EMs中的研究。目的:鉴于卵巢EMs目前仍无明确的无创诊断标志物,通过对卵巢EMs s100a8/a9、TLR4血清、尿液及组织中的水平检测及相关性分析,为深入了解卵巢EMs的发生发展提供帮助。方法:收集卵巢EMs血清样本65例,匹配尿液样本41例;卵巢良性肿瘤血清样本42例,匹配尿液样本39例;卵巢恶性肿瘤尿液样本30例,匹配血清样本27例,采用酶联免疫吸附实验(Enzyme linked immunosorbent assay,ELIsA)检测分析各组标本的s100a8/a9及TLR4水平。收集同期卵巢EMs组织及子宫肌瘤行切除术的正常子宫内膜组织样本各15例,采用实时荧光定量PCR(Quantitative Real-time PCR,q PCR)方法检测分析组织s100a8、s100a9及TLR4的m RNA表达。收集15例卵巢EMs患者术前与术后24小时的血清及尿液,采用ELIsA方法检测手术前后各样本s100a8/a9及TLR4的水平并做对比分析。分析65例卵巢EMs患者血清和尿液s100a8/a9、TLR4水平与临床资料中炎症相关参数,包括中性粒细胞(Neutrophile granulocyte,Ne)、淋巴细胞(Leukomonocyte,Ly)、单核细胞(Monocytes,M)、血小板(Blood platelet,PLT)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(Neutrophil and lymphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴细胞比值(Platelet and lymphocyte ratio,PLR)、单核细胞/淋巴细胞比值(Monocyte and lymphocyte ratio,MLR)、全身炎症反应指数(systemic inflammation response index,sIRI)、全身免疫炎症指数(systemic immuneinflammation index,sII)之间的相关性。结果:1.卵巢EMs组血清s100a8/a9和TLR4水平均显著高于卵巢良性肿瘤组(Ps尿液s100a8/a9水平显著高于卵巢良性肿瘤组(Ps尿液TLR4水平显著低于卵巢恶性肿瘤组(Ps和卵巢良性肿瘤的鉴别:血清s100a8/a9、TLR4单独及其联合鉴别的ROC曲线下面积分别为0.671、0.677、0.695。尿液s100a8/a9单独及与TLR4联合鉴别的曲线下面积分别为0.696、0.741;卵巢EMs和卵巢恶性肿瘤的鉴别:血清s100a8/a9、TLR4联合鉴别的ROC曲线下面积为0.641。尿液s100a8/a9、TLR4分别鉴别的ROC曲线下面积分别为0.643、0.749,二者联合分析ROC曲线下面积可达0.848。3.卵巢EMs组s100a8 m RNA表达量显著高于正常对照组(Ps100a9 m RNA及TLR4 m RNA表达量高于正常对照组(Ps组血清s100a8/a9和TLR4、尿液TLR4与组织s100a8水平、血清TLR4和组织TLR4水平分别呈正相关(相关系数r分别为0.648、0.539、0.582)。卵巢EMs组外周血s100a8/a9与Ne、NLR和sII均呈正相关(r分别为0.247,0.305,0.312);尿液s100a8/a9与外周血PLT呈正相关,r=0.310。5.卵巢EMs患者术后24小时血清、尿液s100a8/a9和尿液TLR4均较术前显著升高(分别为Ps100a8/a9和TLR4具有一定的辅助鉴别卵巢EMs与卵巢良、恶性肿瘤的价值,且尿液的鉴别效能相对

关键词：卵巢子宫内膜异位症 s100a8/a9 TLR4 相关性

血清s100a8/a9水平与老年冠心病患者轻中度衰弱状态的相关性研究

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血清S100A8/A9水平与老年冠心病患者轻中度衰弱状态的相关性研究

作者：黄君婷吉林大学

学位级别：硕士

研究背景及目的衰弱是一种常见的年龄相关性临床病症,其特征是生理储备减少和对应激源的抵抗力降低,导致患者易受不良后果影响。研究发现,老年冠状动脉粥样硬化性心脏病(Coronary Heart Disease,CHD)患者衰弱的患病率较高,衰弱与CHD患... 详细信息

研究背景及目的衰弱是一种常见的年龄相关性临床病症,其特征是生理储备减少和对应激源的抵抗力降低,导致患者易受不良后果影响。研究发现,老年冠状动脉粥样硬化性心脏病(Coronary Heart Disease,CHD)患者衰弱的患病率较高,衰弱与CHD患者较高的死亡率与不良心血管事件发生率相关。因此早期识别老年CHD患者的衰弱状态,有利于及早实施干预,改善患者预后。但目前对衰弱的评估主要依赖于各种衰弱量表,具有耗时较多、主观性较大等缺点,无法完全满足临床实践的需要。采用简便、灵敏的标志物辅助评估,可能对衰弱的早期识别更为有利。s100 钙结合蛋白 A8/a9(s100 Calcium-binding Protein A8/a9,s100a8/a9)是一种炎性蛋白,可激活多种炎症信号通路导致促炎细胞因子、趋化因子以及活性氧的产生,放大炎症反应。研究发现,s100a8/a9可能通过促进内皮细胞炎症、激活免疫细胞、诱导骨髓增殖等机制促进CHD的发生和发展,其导致的炎症反应激活可能同时促进了衰弱的发生。因此,s100a8/a9可能在老年CHD患者衰弱发生发展的过程中起到一定的促进作用,可能成为老年CHD合并衰弱的潜在标志物。本实验通过研究s100a8/a9与老年CHD患者轻中度衰弱状态的相关性,明确s100a8/a9在衰弱中的作用,并探讨其成为老年CHD患者合并轻中度衰弱的标志物的潜力,可能有利于早期识别老年CHD患者的衰弱状态以及改善预后。研究方法选取2023年11月至2024年2月在吉林大学第二医院心血管内科住院并确诊为CHD的老年患者111例。收集入选患者的一般临床资料和生化指标。采集入选患者静脉血样本,用酶联免疫吸附法检测血清s100a8/a9水平。用临床衰弱量表(Clinical Frailty scale,CFs)评估入选患者衰弱情况,将患者分为衰弱组和非衰弱组。再根据CFs衰弱评分将患者分为A组(健康组)、B组(易损组)、C组(轻度衰弱组)和D组(中度衰弱组)。用sPss25.0统计学软件和Rstudio(4.3.2)软件进行分析。采用t检验或Mann-WhitneyU检验或χ2检验比较组间差异。用二元Logistic回归分析研究CHD各项危险因素与衰弱风险的关系。用Pearson或spearman双变量相关性检验分析两变量之间的相关性。用单因素方差分析(ANOVA)比较不同衰弱程度组血清s100a8/a9水平的差异。用Rstudio(4.3.2)软件进行亚组分析和交互作用分析。用受试者工作特征(Receiver Operating Characteristic,ROC)曲线分析血清 s100a8/a9 对老年CHD患者轻中度衰弱的预测价值。p9人,中度衰弱组16人。2.一般临床资料、生化指标和血清s100a8/a9水平的比较衰弱组与非衰弱组患者年龄、吸烟史、白细胞计数、中性粒细胞计数、白蛋白水平之间和血清s1008/a9水平的差异具有统计学意义,衰弱组患者血清s1008/a9水平显著高于非衰弱组患者,而其余各项指标的差异均无统计学意义。3.老年CHD患者轻中度衰弱的多因素分析将在组间比较中pstic回归分析,结果示血清s100a8/a9水平升高仍与轻中度衰弱(OR=1.062,p=0.003)的发病独立相关。此外,高龄和低白蛋白水平也与轻中度衰弱患病风险增加独立相关。4.不同年龄和ALB水平亚组中衰弱与非衰弱患者血清s100a8/a9水平的比较在所有亚组中衰弱组患者血清s100a8/a9水平均显著高于非衰弱组患者。5.血清s100a8/a9水平与老年CHD患者年龄以及ALB水平的相关性年龄和ALB水平与血清s100a8/a9水平均无明显相关性。6.血清s100a8/a9水平与老年CHD患者CFs评分的相关性血清s100a8/a9水平与CFs评分之间存在中等强度的正相关关系(spearman r=0.326,ps100a8/a9水平与衰弱评分均呈正相关关系。7.不同衰弱程度的老年CHD患者血清s100a8/a9水平的比较不同衰弱程度的老年CHD患者血清s100a8/a9水平存在显著差异,其中A组与C组、A组与D组、B组与D组之间的差异具有统计学意义。8.不同亚组中患者血清s100a8/a9水平与轻中度衰弱风险的关系在有或无糖尿病、60～69岁、年龄≥70岁、男性、有高血压组和B

关键词：冠状动脉粥样硬化性心脏病衰弱老年人 s100a8/a9 炎症激活

s100a8/a9和s100A12在系统性红斑狼疮患者血清中的表达水平及临床意义

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免疫学杂志 2019年第7期35卷 599-606页

作者：杜明陶李王昱斌李光迪甘肃省第三人民医院检验科兰州730030 兰州大学第二医院检验中心 730030

目的探讨s100a8/a9和s100A12在系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,sLE)发病机制中的作用,以及其与sLE实验室相关指标、临床疾病活动度的关系。方法采用酶联免疫法吸附试验(ELIsA)检测74例sLE患者及44名健康者血清s100a8/a9和... 详细信息

目的探讨s100a8/a9和s100A12在系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,sLE)发病机制中的作用,以及其与sLE实验室相关指标、临床疾病活动度的关系。方法采用酶联免疫法吸附试验(ELIsA)检测74例sLE患者及44名健康者血清s100a8/a9和s100A12水平。同时收集sLE患者EsR、CRP、C3、C4、anti-dsDNA、WBC、24 h-UPRO等各项临床实验室指标血清水平,统计学分析s100a8/a9和s100A12与sLE疾病活动度及sLE相关检验指标的关系。结果1)sLE患者血清s100a8/a9、s100A12的表达水平均显著高于健康对照组,差异具有统计学意义(Ps100a8/a9、s100A12表达水平显著高于稳定组(Ps100a8/a9、s100A12表达水平与健康组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。2)spearman相关性分析显示,sLE患者血清s100a8/a9表达水平与其sLEDAI评分(r=0.465,P=0.015)、24小时尿蛋白定量(r=0.373,P=0.031)、CRP(r=0.306,P=0.023)、EsR(r=0.339,P=0.018)均呈正相关,与补体C3(r=-0.335,P=0.041)呈负相关;sLE患者血清s100A12表达水平与CRP(r=0.602,P=0.011)、EsR(r=0.565,P=0.01)呈正相关。3)sLE活动组患者治疗后血清s100a8/a9水平较治疗前明显降低,差异具有统计学意义(Ps100A12水平较治疗前降低无统计学意义(P>0.05);治疗后sLE活动组患者血清中s100a8/a9、s100A12水平仍高于健康者,差异具有统计学意义(Ps100a8/a9和s100A12在sLE的发病机制中扮演着重要角色,可以作为疾病活动的参考指标,有助于指导疾病治疗和预后评估,并可能为sLE的治疗带来更多靶点。

关键词：系统性红斑狼疮 s100a8/a9 s100A12

s100a8/a9通过Wnt/β-catenin促进口腔鳞癌的侵袭迁移

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安徽医科大学学报 2022年第12期57卷 1971-1978页

作者：蒋岑马洪胡赟周可孙俊泽鲍玲娜贵州医科大学口腔医学院贵阳550004 贵州医科大学附属口腔医院口腔颌面外科贵州医科大学附属口腔医院口腔病理科贵阳550004

目的研究外源性钙结合蛋白A8/a9(s100a8/a9)通过Wnt/β-catenin促进口腔鳞癌(OsCC)细胞CAL-27和sCC-25迁移和侵袭能力。方法分别或共同添加s100a8、s100a9蛋白培养CAL-27、sCC-25,蛋白印记法(Western blot)检测β-catenin的表达情况;免疫荧光鉴定添加s100a8/a9蛋白培养CAL-27、sCC-2548 h后β-catenin的表达;加入20μg/ml Wnt/β-catenin通路抑制剂Dickkopf相关蛋白1(DKK-1),Western blot和实时定量荧光PCR(qPCR)检测β-catenin的表达;采用Transwell实验比较正常对照组(Control组)、添加s100a8/a9蛋白组、加入DKK-1组、加入DKK-1并添加s100a8/a9蛋白回复组的细胞侵袭和迁移能力;Western blot实验检测细胞髓细胞瘤病毒癌基因(c-Myc)和细胞周期蛋白D(cyclinD1)的表达。结果s100a8、a9能激活Wnt/β-catenin通路,与s100a8和s100a9分别培养相比,共同培养时CAL-27和sCC-25细胞中的β-catenin表达随着时间上调,qPCR结果与Western blot结果一致;在免疫荧光实验中,sCC-25及CAL-27细胞的细胞质和细胞核内均观察到β-catenin表达量变化,sCC-25及CAL-27细胞内β-catenin蛋白在48 h表达量增加(Pstern blot和qPCR显示β-catenin的表达降低(Ps100a8/a9组细胞迁移和侵袭数多于Control组(Ps100a8/a9蛋白回复组细胞侵袭迁移数量减少,提示DKK-1能够抑制外源性s100a8/a9蛋白对sCC-25及CAL-27细胞的侵袭迁移能力的促进作用,差异有统计学意义(Pstern blot实验显示Wnt/β-catenin通路关键分子c-Myc和cyclinD1的表达降低(Ps100a8/a9蛋白可通过激活Wnt/β-catenin信号通路,促进sCC-25和CAL-27细胞的侵袭和迁移。

关键词： s100a8/a9 Wnt/β-catenin DKK-1 侵袭迁移

s100a8/a9蛋白通过WNT/β-catenin通路对神经母细胞瘤迁移和增殖的作用及其机制的研究

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S100A8/A9蛋白通过WNT/β-catenin通路对神经母细胞瘤迁移和增殖...

作者：宋军莹青岛大学

学位级别：硕士

目的:神经母细胞瘤(NB)是好发于儿童的颅外恶性肿瘤,其发病率和死亡率约占儿童恶性肿瘤的7%和15%左右。s100a8和s100a9是钙结合蛋白s100超家族的重要成员,细胞内通常以二聚体的形式存在,其可作为炎性因子在调节炎症反应中起重要作用。... 详细信息

目的:神经母细胞瘤(NB)是好发于儿童的颅外恶性肿瘤,其发病率和死亡率约占儿童恶性肿瘤的7%和15%左右。s100a8和s100a9是钙结合蛋白s100超家族的重要成员,细胞内通常以二聚体的形式存在,其可作为炎性因子在调节炎症反应中起重要作用。近年来的研究表明,s100a8/a9在多种肿瘤组织中表达异常,其与肿瘤的发生发展关系密切,但与神经母细胞瘤的关系如何,尚无明确深入的报道。因此,本研究旨在课题组原有研究的基础上,通过分子生物学试验和体外成瘤实验,观察s100a8/a9是否可经WNT/β-catenin通路影响神经母细胞瘤的增殖和迁移,并探讨其分子机制,以期为NB的发生发展提供相关的理论研究依据。方法:(1)通过生物信息学分析s100a8/s100a9在神经母细胞瘤中的表达情况(2)将课题组已构建的带有绿色荧光标记的重组质粒[过表达组:s100a8-sBIpiggbac(sBI-s100a8)和s100a9-sBI-piggbac(sBI-s100a9);低表达组:shRNAs100a8(shs100a8或shA8)和shRNA-s100a9(shs100a9或sha9)]转染NB细胞系sH-sY5Y细胞,经过嘌呤霉素筛选后,构建出过表达s100a8/a9和低表达s100a8/a9蛋白的稳转细胞株。(3)平板克隆实验观察NB的增殖;划痕、Transwell迁移和侵袭实验观察NB的迁移和侵袭能力,裸鼠皮下成瘤观察肿瘤组织的生长。(4)利用腺病毒AdGFP、AdRFP、Adsiβ-catenin和Adβ-catenin处理NB细胞系及其稳转株。(5)Western blotting检测s100a8、s100a9和β-catenin蛋白。结果:(1)生物信息学分析结果表明s100a8/a9蛋白在神经母细胞瘤中高表达。(2)分子实验和荧光表达证明稳转株构建成功。(3)Transwell迁移和侵袭实验、划痕、平板克隆实验结果:s100a8、s100a9和β-catenin蛋白过表达的神经母细胞瘤与对照组相比其增殖和迁移能力增强(Pswell迁移和侵袭实验、划痕实验、平板克隆实验结果:s100a8/a9高表达而β-catenin蛋白低表达时,神经母细胞瘤的增殖和迁移能力与s100a8/a9过表达组相比下降(Ps100a8、s100a9和β-catenin蛋白高表达组神经母细胞瘤的生长明显增大,与低表达组和对照组相比有差异(Ps100a8/a9高表达而β-catenin蛋白低表达时,与s100a8/a9高表达组相比神经母细胞瘤的生长受到了一定的抑制。结论:(1)上述的结果表明,高表达的s100a8、s100a9和β-catenin蛋白可诱导神经母细胞瘤细胞sH-sY5Y的生长、迁移和侵袭,低表达则会产生抑制。(2)s100a8/a9促进神经母细胞瘤的增殖和迁移是通过影响β-catenin使其高表达,s100a8/a9通过激活WNT经典途径激活β-catenin从而对神经母细胞瘤进行正反馈调控。说明s100a8/a9通过WNT/β-catenin通路影响神经母细胞瘤的进展,对神经母细胞瘤进程起到促进作用。

关键词： s100a8/a9 神经母细胞瘤 WNT/β-catenin 迁移增殖

s100a8/a9和RAGE相互作用的研究

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S100A8/A9和RAGE相互作用的研究

作者：张菁南方医科大学

学位级别：硕士

目前,脓毒症存在着患病率高、病死率高、治疗费用高的三高现象,脓毒症已经构成对人类健康的严重威胁和经济发展的巨大负担。它的发病是由于血中或病灶内细菌释放出大量内毒素（endotoxin）到血液中引起的一种病理生理表现。致炎刺激脂... 详细信息

目前,脓毒症存在着患病率高、病死率高、治疗费用高的三高现象,脓毒症已经构成对人类健康的严重威胁和经济发展的巨大负担。它的发病是由于血中或病灶内细菌释放出大量内毒素（endotoxin）到血液中引起的一种病理生理表现。致炎刺激脂多糖（lipopolysaccharide, LPs）等激活单核巨噬细胞释放s100a8/a9,释放到细胞外的s100a8/a9通过与细胞膜上的受体结合进一步激活单核巨噬细胞,引起大量炎症因子和粘附因子的表达和释放,导致并参与了包括脑组织、肺、胃肠道、关节、心脏、膀胱、前列腺等多种脏器的炎症损伤以及广泛的全身性炎症反应甚至死亡。因此,s100a8/a9作为重要的炎症介质在全身炎症反应过程中起重要作用,对于它与细胞膜上的受体的结合的研究可能为临床治疗提供理论基础和现实依据。 1965年,Moore等人从牛的大脑组织中首次分离出一种神经系统特异性蛋白混合物,因为该类蛋白能够100%溶解在饱和硫酸铵（ammonium sulfate）中性溶液中,故称之为s100蛋白。s100家族是一类低分子量（9-14kD）的酸性蛋白质,是一类具有高度结构同源性的钙结合蛋白。该家族的大部分成员都包含了两个EF手型结构域,并且和金属二价阳离子有不同的亲和力。其结构中铰链区和羧基末端序列是该家族发挥功能的关键所在。大部分s100家族的成员都定位在鼠3号染色体或人类的1q21号染色体上。在目前发现的21个家族成员中,s100a8、s100a9是比较重要的两个,它可高选择性和高亲和性地结合Ca2+Zn2+等离子,从而引起其结构改变,使其与靶蛋白结合,调节靶蛋白的活性,具备细胞外和细胞内调节活性,参与细胞迁移、花生四烯酸代谢、骨髓细胞成熟等生物学过程。在钙离子不存在的情况下,s100a9可以与s100a8结合形成异源二聚体,而在钙离了存在时,s100a9可以与s100a8结合形成异源四聚体。有研究者认为s100a8/a9是某些炎症发生时的标记物,而且它们与肿瘤的生成和迁移也有关系。目前,对于s100a8/a9的靶蛋白的研究已逐渐成为热点,其中对于膜蛋白晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end product, RAGE）的研究较多,近些年已经有研究者认为s100a8/a9可能是通过RAGE诱发其下游信号通路,但是关于s100a8/a9与RAGE如何相互作用及其与金属二价阳离子的关系的研究却很少。 RAGE是细胞膜表面免疫球蛋白超家族跨膜受体的成员之一,RAGE的编码基因位于6号染色体短臂Ⅱ型与Ⅲ型主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex gene, MHC）基因之间。最早是Neeper等人从牛肺中获得的。它在正常人的肺、肾等器官也有存在,但表达低下,在糖尿病、阿尔兹海默病、动脉粥样硬化等疾病状态下,其表达显著增高。RAGE在单核巨噬细胞、血管内皮细胞、肾系膜细胞、神经细胞及平滑肌细胞等细胞中普遍表达。人RAGE由404个氨基酸组成,理论分子量为42.8kD,分别由较大的细胞外段（321个氨基酸残基）、跨膜段（19个氨基酸残基）及短的细胞内段（41个氨基酸残基）三个部分构成。可溶性RAGE （soluble RAGE, sRAGE）即RAGE胞外段,为配体结合部位,具有V型片段紧接两个C型片段的免疫球蛋白结构,V型片段还含有两个与N偶联的糖基化位点,这些对于RAGE分子结构的稳定性和特异识别配体的功能具有重要意义。RAGE虽然是由于与AGE相互作用被发现并因此得名,但其配体并不是一段简单的多肽,而是一个配体家族,包括晚期糖基化终末产物（advanced glycation end product, AGE）、高迁移率族蛋白B1（high mobility group boxl, HMGB1）、淀粉样β多肽（amyloid-P peptide）及s100家族成员（如s100B,s100P,s100A4,s100A6,s100a8/a9,s100A11-13）等。RAGE与配体的结合能够引起细胞内生物学功能的关键性改变,其中包括细胞增殖、迁移和炎性介质的产生,介导细胞内的应急损伤和应答反应,从而参与包括糖尿病慢性并发症、肿瘤、动脉粥样硬化、关节炎和神经退行性病变等一系列疾病的病理过程。随着对RAGE研究的不断深入,研究者们更加深刻地认识到,阻断RAGE与其配体的结合效应,对于这些疾病的预防和治疗有重要意义。很多蛋白是通过与蛋白-蛋白间相互作用,或是作为多蛋白复合物中的成份发挥作用,因此,了解蛋白质间相互作用对于研究生物信号通路及细胞内功能很重要。目前用于研究蛋白质间相互作用的方法包括酵母双杂交（yeast-two h

关键词： s100a8/a9 晚期糖基化终末产物受体锌离子钙离子

s100a8/a9在急性动脉硬化性脑梗死患者血清中表达的研究

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S100A8/A9在急性动脉硬化性脑梗死患者血清中表达的研究

作者：蒲志丹广州医科大学

学位级别：硕士

1.研究的背景和目的:随着人口老龄化、经济水平的快速增长及生活方式的改变,心血管疾病、脑血管疾病和恶性肿瘤已构成了当今人类的三大主要死亡原因。近年来相关研究表明,脑血管疾病在我国已经超越了心血管疾病,跃居人口死亡的第一位,... 详细信息

1.研究的背景和目的:随着人口老龄化、经济水平的快速增长及生活方式的改变,心血管疾病、脑血管疾病和恶性肿瘤已构成了当今人类的三大主要死亡原因。近年来相关研究表明,脑血管疾病在我国已经超越了心血管疾病,跃居人口死亡的第一位,并且每年仍不断的持续增长。急性脑梗死是神经系统疾病中常见的急性脑血管疾病,是世界范围内致死率和致残率排名第三的疾病,是一类严重威胁老年人生命健康的重大疾病,并且发病率呈逐年明显上升态势。随着急性缺血性脑卒中病因学研究的发展,目前将缺血性卒中病因学分成以下五型:大动脉粥样硬化型(LAA)、心源性卒中型(Cs)、穿支动脉疾病型(PAD)、其他病因型(OE)及病因不确定型(UE)。其中最常见的类型为动脉粥样硬化性脑梗死(Atherosclerotic cerebral infarction,ACI),即LAA型。该病主要是由颈部动脉或颅内大动脉狭窄导致急性供血不足,引起脑组织缺血性坏死导致神经系统功能缺损。急慢性炎症反应是ACI血管病变的病理基础。ACI的发生是一个多因素、多层次综合作用的过程。除了脑梗死的其他危险因素外,医学界逐步认识到炎性反应或者慢性感染性疾病也是动脉粥样硬化性脑梗死发病的独立危险因素。脑部缺血产生后,炎症信号受体介导的信号通路,在引发炎症级联反应过程中起到重要作用。s100a8/a9是钙结合蛋白s100家族成员之一,具有丰富的生物学功能。与炎症高度相关,是许多急性和慢性炎症的重要调控因子。其形成稳定的异形二聚体复合物并通过其C-末端α-螺旋在空间上延伸,以非共价键形式结合形成四聚体。s100a8/a9又称为MRP8/14,主要来源于有活性的中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞及血管平滑肌细胞。从功能上看,亚基界面有两个亲和力的Zn2+结合位点,使它具有促炎症反应的重要功能。s100a8/a9具有广泛的细胞内和细胞外生物学功能,能被特异性地分泌至炎症病灶处,是中性粒细胞化学趋化性和黏附性强有力的诱导剂,与炎症高度相关,在各种急慢性炎性病变中起主要作用,如急性冠脉综合征、心功能不全、类风湿性关节炎、炎性肠病、肺部疾病都发现s100a8/a9二聚体浓度升高。但目前s100a8/a9在动脉粥样硬化性脑梗死疾病中的表达与临床研究,少见报道。本课题的目的是研究急性动脉粥样硬化性脑梗死(AACI)发生时,了解其分子机制的相关功能及调控关系,根据临床血清中s100a8/a9表达情况,探讨其相关性,以作为ACI诊断的参考指标之一,并可能发现ACI新的治疗方法的靶点。2.研究内容和方法研究对象:选择2015年9月至2017年2月广州市第十二人民医院神经内科病区首发ACI患者103例。选择在我院体检中心体检的健康人群60例作为随机对照。所有入选人群签署知情同意书。病例组入选标准:所有病例均急性起病,有明确的局灶性神经系统损害症状和体征,经头颅CT和(或)MRI确诊,已排除脑出血、心源性脑栓塞或其他原因引起的脑梗死,均符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准。两组均排除以下情况(可能会影响相关指标表达的因素):(1)其他可能影响相关指标的因素,如心肌梗死、肝、肾功能不全等。(2)近2周未用以下药物:降脂药物(他汀类)、脂蛋白相关磷脂酶A2抑制剂、抗炎药物、免疫抑制剂等。(3)近1个月内有感染病史。(4)头部有外伤且未痊愈或近期内有头部手术记录。将所有病例组按照中国脑卒中临床神经功能缺损程度量表(Chinese stroke degree of clinical neural function defect scale)进行神经功能调查,根据患者的意识水平和神经功能缺损程度分为轻型(05分),中型(160分),重型(315分),分值越高神经功能缺损越严重,满分45分;评分人员是必须进行过专业训练及丰富临床经验的医师。研究方案:对照组人群于清晨空腹采取2管5ml肘正中静脉血,AACI患者于入院急查2管5ml肘正中静脉血,分别将两组其中一管血液置于普通真空采血管中,4℃下静置30 min后,离心机4000r/min离心15min,分离血清并置于EP管中,-80℃冰箱保存,待标本收集完毕后再采用酶联免疫吸附法测s100a8/a9浓度。两组另外一管血液置于含EDTA的抗凝管中,常温放置半小时,然后立即离心,于4℃,3000r/min,离心20min,留取血清置于冻存管中,存放于-80℃冰箱中保存,待标本收集完毕后再采用免疫比浊法进行统一检测hs-CRP浓度。所有数据均采用sPss 16.0统计软件处理。3.研究结果病例组共103例,其中轻型病例组35例:s100a8/a9(2.62±1.22)ug/ml,hs-CRP(23.95±3.56)mg/l;中型病例组46例:s100a8/a9(4.90±4.65)ug/ml

关键词：动脉粥样硬化性脑梗死动脉粥样硬化 s100a8/a9 hs-CRP 正相关

s100a8/a9在新生大鼠脓毒症中的表达变化及意义

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S100A8/A9在新生大鼠脓毒症中的表达变化及意义

作者：高沙沙苏州大学

学位级别：硕士

目的：新生儿对病原微生物高度易感，脓毒症发病率及病死率高。固有免疫是机体抵御病原体感染的第一道防线，固有免疫细胞通过模式识别受体（PRRs）不仅能够识别外源性病原菌相关分子模式（PAMPs），而且能够识别内源性损伤相关分子模式... 详细信息

目的：新生儿对病原微生物高度易感，脓毒症发病率及病死率高。固有免疫是机体抵御病原体感染的第一道防线，固有免疫细胞通过模式识别受体（PRRs）不仅能够识别外源性病原菌相关分子模式（PAMPs），而且能够识别内源性损伤相关分子模式（DAMPs），从而启动机体免疫应答;s100a8／a9蛋白分子是由s100a8和s100a9构成的异二聚体，选择性表达于中性粒细胞、单核巨噬细胞等固有免疫细胞,目前发现其在感染性疾病中有着复杂的生物学功能。本课题通过建立新生大鼠脓毒症模型来分析s100a8／a9在肺、肝组织中的表达以及炎症因子TNF-ɑ、IL-6水平的变化，探讨s100a8／a9在新生大鼠脓毒症发病机制中的作用，从而为脓毒症免疫干预提供新思路。方法：采用sprague-Dawley（sD）7日龄大鼠36只腹腔注射脂多糖（LPs）300ug/Kg建立脓毒症模型实验组;同样sprague-Dawley（sD）7日龄大鼠36只腹腔注射等量生理盐水建立对照组。两组新生大鼠按照随机原则分别于注射后2、4、8、12、24、48h收集肺脏、肝脏并保存，每个时间点均为6只sD大鼠。用Real-time PCR方法检测肺脏和肝脏s100a8、s100a9、TNF-ɑ、IL-6的mRNA水平，免疫组织化学分析的方法检测肺组织、肝组织s100a8／a9蛋白分子的表达。结果：1. Real-time PCR结果显示，与对照组相比，脓毒症组新生大鼠肝组织和肺组织中s100a8、s100a9、TNF-ɑ的mRNA水平均明显升高，且变化趋势类似。s100a8于2小时开始增加（P＜0.01），至8小时左右达高峰，一直维持较高水平至48小时;s100a9于2小时开始升高（P＜0.01），12于小时左右达高峰，至48小时有所下降，但仍高于对照组;TNF-ɑ于2小时开始升高（P＜0.01），并逐步增高至12小时，48小时仍维持较高水平;2、Real-time PCR结果显示，与对照组相比，脓毒症组肺脏组织IL-6于4小时表达明显升高（P＜0.01），8小时出现高峰，48小时表达仍高于对照组;肝脏组织IL-6于4小时表达明显升高（P＜0.01），12小时出现高峰，48小时表达仍维持较高表达水平。3、免疫组化结果显示，在脓毒症组肝肺组织中s100a8／a9异二聚体2小时表达明显增多（P＜0.01），24小时左右达高峰，48小时仍维持高表达水平。结论：1、新生大鼠脓毒症发病过程中，随着病情进展，肺、肝组织炎症损伤明显加重，促炎因子TNF-ɑ、IL-6的表达增加，证明炎症损伤是新生儿脓毒症发病早期的主要特征。2、脓毒症新生大鼠肝、肺组织中表达s100a8／a9，并随疾病进展，呈时间依赖性的升高，提示s100a8／a9参与新生儿脓毒症病理生理学过程。3、脓毒症新生大鼠肝、肺组织中促炎因子TNF-ɑ、IL-6的表达与s100a8／a9表达呈正相关，提示s100a8／a9可能与炎症因子产生协同作用，共同加剧新生儿脓毒症的脏器损伤。

关键词： s100a8/a9 TNF-ɑ IL-6 脂多糖新生儿脓毒症

s100a8/a9在新生大鼠脓毒血症肠损伤中的表达变化及意义

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S100A8/A9在新生大鼠脓毒血症肠损伤中的表达变化及意义

作者：李晓苏州大学

学位级别：硕士

目的：本研究通过建立新生大鼠脓毒血症模型来观察s100a8/a9在肠道组织中的表达及炎症因子TNF-ɑ水平的变化，分析s100a8/a9在新生大鼠脓毒血症引起的肠道损伤中的作用，并观察双歧杆菌对肠道损伤是否存在保护作用，以期寻找潜在的肠损... 详细信息

目的：本研究通过建立新生大鼠脓毒血症模型来观察s100a8/a9在肠道组织中的表达及炎症因子TNF-ɑ水平的变化，分析s100a8/a9在新生大鼠脓毒血症引起的肠道损伤中的作用，并观察双歧杆菌对肠道损伤是否存在保护作用，以期寻找潜在的肠损伤的标志物及可能的干预靶点。方法：选用128只sprague-Dawley（sD）新生大鼠采用LPs腹腔注射的方法建立脓毒血症模型，雌雄不限，随机分四组：LPs组、双歧杆菌+LPs组、双歧杆菌组、空白对照组，每组n=32。LPs组：大鼠7日龄时腹腔注射LPs（100ug/kg）。双歧杆菌+LPs组：大鼠1日龄开始采用0.04g（含2亿个活菌）双歧杆菌灌胃（用PH7.4的生理盐水配制0.2ml/只），每天一次，持续一周，7日龄时腹腔注射LPs。双歧杆菌组：每只1日龄大鼠采用双歧杆菌灌胃，每天一次，持续一周;7日龄时腹腔注射LPs组等量生理盐水（Ns）。空白对照组：大鼠7日龄时腹腔注射LPs组等量生理盐水。各组于LPs/Ns注射后2、6、12、24小时取样，每个时间点随机抽取8只采集肠道组织。使用Real-time PCR方法检测肠道中s100a8、s100a9、TNF-ɑ的mRNA水平，免疫组织化学分析方法检测肠道s100a8/a9蛋白分子的表达。结果：Real-time PCR结果显示：（1）和空白对照组相比，LPs组大鼠肠道组织中s100a8、s100a9、TNF-ɑ的mRNA水平均出现明显升高。注射LPs后2小时s100a8mRNA开始出现表达升高（P＜0.01），10小时左右达到峰值，此后至24小时一直维持在较高水平。s100a9mRNA变化趋势和s100a8相似。TNF-ɑmRNA于2小时后亦出现升高（P＜0.01），至12小时表达量达到最大值，此后平台期延续至24小时左右。（2）双歧杆菌+LPs组变化趋势较LPs组缓和，注射LPs后6小时s100a8mRNA表达量出现缓慢增加（P＜0.05），并延续至12小时达平台期，但此时其表达量不及LPs组的二分之一，24小时开始出现下降趋势。s100a9变化趋势相似，24小时下降趋势较s100a8明显。24小时内TNF-ɑ的变化幅度略高于s100a8，但变化趋势基本保持同步。（3）双歧杆菌组大鼠肠道组织和空白对照组各炎症因子未见明显差异。结论：1、新生大鼠腹腔注射LPs构建脓毒血症模型能够诱发肠道损伤，且肠道组织中s100a8/a9表达水平和炎症反应程度呈正相关，提示s100a8/a9是参与脓毒血症肠道损伤的重要因子。 2、双歧杆菌在脓毒血症所致肠道损伤中具有一定的保护作用，可以缓解炎症反应、减轻肠道损伤，其机制可能通过抑制s100a8/a9表达来实现。 3、s100a8/a9可以尝试作为新生儿脓毒血症肠损伤的标志物之一。

关键词： s100a8/a9 TNF-ɑ 新生儿脓毒血症肠道损伤