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rbp-j is required for M2 macrophage polarization in response to chitin and mediates expression of a subset of M2 genes

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Protein & Cell 2016年第3期7卷 201-209页

作者： julia Foldi Yingli Shang Baohong Zhao Lionel B. Ivashkiv Xiaoyu Hu Graduate Program in Immunology and Microbial Pathogenesis Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences New York NY 10021 USA School of Medicine and Institute for Immunology Tsinghua University Beijing 100084 China Arthritis and Tissue Degeneration Program Hospital for Special Surgery New York NY 10021 USA

Development of alternatively activated （M2） macrophage phenotypes is a complex process that is coordinately regulated by a plethora of pathways and factors. Here, we report that rbp-j, a DNA-binding protein that integrates signals from multiple pathways including the Notch pathway, is critically involved in polarization of M2 macrophages. Mice deficient in rbp-j in the myeloid compartment exhibited impaired M2 phenotypes in vivo in a chitin-induced model of M2 polarization. Consistent with the in vivo findings, M2 polarization was partially compromised in vitro in rbpj-deficient macrophages as demonstrated by reduced expression of a subset of M2 effector molecules including arginase 1. Functionally, myeloid rbpj deficiency impaired M2 effector functions including recruitment of eosinophils and suppression of T cell proliferation. Collectively, we have identified rbp- jas an essential regulator of differentiation and function of alternatively activated macrophages.

关键词： macrophages rbp-j M2 arginase chitin

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rbp-j regulated mi R-17～92 family of micro RNA clusters suppresses macrophage inflammatory response by targeting PTEN

RBP-J regulated mi R-17～92 family of micro RNA clusters sup...

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第十一届全国免疫学学术大会

作者： Xiang Zhang Xiaoyu Hu Institute for Immunology and School of Medicine Tsinghua University

Macrophage plays an important role in maintaining body homeostasis,and the dysfunction of macrophage will cause lots of inflammatory diseases,such as microbial infection,tumorigenesis,and autoimmune *** the inflammatory response of macrophages needs to be tightly *** previously reported rbp-j,the main transcriptional factor in Notch signaling,promotes inflammatory macrophages polarization through *** this study,we tested whether rbpj promotes macrophage inflammatory response by regulating micro RNAs(mi RNAs).Using high-throughput sequencing of mi RNAs,we found the expression of mi R-172 family of micro RNA clusters is suppressed by rbp-j in mouse bone marrow-derived macrophages(BMDMs).The deficiency of either individual or total three clusters of the mi R-172 family of micro RNA clusters in BMDMs enhanced macrophage pro-inflammatory cytokine production,such as IL-12 and IL-6,and reduced anti-inflammatory cytokine,such as ***,we found that these mi RNAs regulate downstream cytokines production through PI3K-AKT-GSK3 signaling pathway by direct targeting *** of PTEN either through si RNA or inhibitor reversed cytokine production in these mi RNAs deficient *** together,our study identified the role of mi R-172 family of micro RNA clusters in the inflammatory functions of macrophages and provided a novel mi RNA-mediated mechanism through which rbp-j promotes macrophage inflammatory response.

关键词： rbp-j miR-17~92 family of micro RNA clusters PTEN inflammation macrophage

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Transcription factor rbp-j-mediated signaling represses the differentiation of neural stem cells into intermediate neural progenitors

Transcription factor RBP-J-mediated signaling represses the ...

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中国神经科学学会第四次会员代表大会暨第八届全国学术会议

作者： Fang GAO~(1,2),Qi ZHANG~(1,2),Min-Hua ZHENG~1,Hui-Ling LIU~2,Yi-Yang HU~1,Ping ZHANG~1,Zheng-Ping ZHANG~1,Hong-Yan QIN~1,Lei FENG~1,Li WANG~1,Hua HAN~(1,2,*),Gong jU~(2,*) 1 Department of Medical Genetics and Developmental Biology,Fourth Military Medical University,Xi''an 710032, China 2 Institute of Neurosciences,Fourth Military Medical University,Xi''an 710032,China

＜正＞Notch signaling is critical for multiple aspects of neurogenesis,but how it regulates the proliferation and differentiation of neural stem cells（NSCs） and intermediate neural progenitors（INPs） has not been well elucidated, especially in *** this study,we conditionally ablated the transcription factor rbp-j,which mediates signaling from all four mammalian Notch receptors,in the basal forebrain and ventral midbrain using the rbp-j-floxed mouse and a newly established Nestin-Cre *** found that at early stage of neurogenesis（E11.5）,the frequency of neurospheres increased significantly in the rbp-j-inactivated *** majority of the rbp-j deficient neurospheres were composed of INPs,suggesting precocious differentiation of NSCs into ***,neuronal differentiation was reduced in the same regions at E11.5,inconsistent with the precocious differentiation phenotype in most Notch-related *** late neurogenic stages（E17.5 and neonatal）,as expected from precociously exhausted NSC pool,neurosphere frequency and NSCs decreased in the rbp-j-ablated regions,accompanied by significant increases of both neurons and glial *** results indicate that the rbp-j-mediated signaling might inhibit the differentiation of NSCs into INPs and support the generation of certain early born neurons at early neurogenic stages.

关键词： neural stem cells intermediate neural progenitors notch rbp-j neuron glia

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The transcription factor rbp-j is essential for retinal cell differentiation and lamination

The transcription factor RBP-J is essential for retinal cell...

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中国神经科学学会第四次会员代表大会暨第八届全国学术会议

作者： Min-Hua ZHENG~1,Ming SHI~2,Zhe PEI~2,Fang GAO~1,Hua HAN~(1,*),Yu-Qiang DING~(2,*) 1 Department of Medical Genetics and Developmental Biology,Fourth Military Medical University,Xi''an 710032 2 Tongji University School of Medicine,Shanghai 200092

＜正＞The highly ordered vertebrate retina is composed of seven cell types derived from a pool of retinal progenitor cells（RPCs）,and is a model for the studies of cell differentiation and interaction during *** signaling plays a pivotal role in retinogenesis in mammals,but the full scope of the functions of Notch pathway,and the underlying molecular mechanisms,remain *** this study,we conditionally knocked out rbp-j,the critical transcription factor downstream to all four Notch receptors,in RPCs of mouse retina at different developmental *** of rbp-j at early retinogenesis resulted in accelerated RPC differentiation,but only photoreceptors and ganglion cells were overrepresented,with other neuronal populations ***,deletion of rbp-j at early postnatal days also led to overproduction of photoreceptors,suggesting that rbp-j governed RPC differentiation through *** all the rbp-j deletion models,the retinal laminar structures were distorted by the formation of numerous rosette-like structures, reminiscent of P-catenin deficient ***,we found that these rosettes aligned with gaps in P-catenin expression at the apical surface of the *** in vivo electroporation-mediated transfection,we demonstrated that lamination defects in rbp-j deficient retinae were rescued by overexpressing *** data indicate that rbp-j-mediated canonical Notch signaling governs retinal cell differentiation,and maintains retinal lamination through the expression of p-catenin.

关键词： Notch retina rbp-j neurogenesis gliogenesis β-catenin

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rbp-j介导Notch信号通路调控FGF-2诱导主动脉平滑肌细胞表型转化的作用

RBP-J介导Notch信号通路调控FGF-2诱导主动脉平滑肌细胞表型转化...

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作者：刘哲南华大学

学位级别：硕士

背景:血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cell,VSMC)的表型转化是血管发育和重塑的关键,在各种心血管疾病的发展中也扮演至关重要的角色。Notch信号通路是调控VSMC表型转换的重要信号途径,rbp-j作为其核心转录因子参与了调控过程,... 详细信息

背景:血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cell,VSMC)的表型转化是血管发育和重塑的关键,在各种心血管疾病的发展中也扮演至关重要的角色。Notch信号通路是调控VSMC表型转换的重要信号途径,rbp-j作为其核心转录因子参与了调控过程,但具体作用目前尚未明确。目的:本研究旨在明确Notch信号通路在FGF-2诱导VSMC表型转化中是否被转录因子rbp-j调控,进一步观察rbp-j在FGF-2诱导VSMC表型转化、增殖和迁移中的具体作用。方法:培养小鼠主动脉血管平滑肌细胞用于实验,首先确定FGF-2诱导VSMC的处理浓度以及时间,并观察FGF-2对VSMC表型转化、增殖和迁移的作用。再按照以下分组转染并处理细胞进行实验:si RNA NC组、si RNA NC+FGF-2组、si RNA rbp-j组、si RNA rbp-j+FGF-2组。采用Western Blot法检测rbp-j对FGF-2激活的平滑肌细胞Notch信号通路的作用,并分析rbp-j对VSMC表型转化相关标志物的影响。最后通过Ed U、划痕实验和Transwell实验观察rbp-j在VSMC增殖和迁移中的具体作用。结果:*** Blot结果显示:采用FGF-2处理VSMC时,HEY1、HES1的蛋白表达呈浓度以及时间依赖性,以20ng/m L浓度的FGF-2刺激细胞48h后蛋白表达上调最为显著(Prbp-j+FGF-2处理组细胞HEY1、HES1蛋白表达明显下降(Prbp-j+FGF-2处理组细胞α-SMA蛋白表达明显升高,OPN蛋白表达降低(Prbp-j+FGF-2处理组细胞增殖和迁移能力减弱。结论:***-2激活VSMC的Notch信号通路呈剂量和时间依赖性,并且诱导VSMC去分化、增殖和迁移。2.敲低rbp-j抑制FGF-2诱导的主动脉平滑肌细胞去分化、增殖和迁移,rbp-j这一调控作用可能是介导Notch信号通路起效的。

关键词：血管平滑肌细胞 rbp-j 表型转化 Notch信号通路

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活化的肝星状细胞rbp-j可诱导性基因敲除小鼠的构建及应用

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现代生物医学进展 2019年第10期19卷 1812-1817页

作者：岳振生蒋子剑杨毅聪阮柏王婷婷王琳第四军医大学西京医院肝胆外科陕西西安710032 第四军医大学航空航天临床医学中心陕西西安710032 第四军医大学生物化学与分子生物教研室陕西西安710032

目的:利用Cre-loxp可诱导系统构建活化的肝星状细胞rbp-j可诱导性基因敲除小鼠模型,以实现肝纤维化过程中活化的肝星状细胞Notch信号通路的特异性阻断。方法:将Sm22α^CreERT2和rbp-j^flox/flox转基因小鼠杂交,得到F1小鼠,将繁殖的F1小... 详细信息

目的:利用Cre-loxp可诱导系统构建活化的肝星状细胞rbp-j可诱导性基因敲除小鼠模型,以实现肝纤维化过程中活化的肝星状细胞Notch信号通路的特异性阻断。方法:将Sm22α^CreERT2和rbp-j^flox/flox转基因小鼠杂交,得到F1小鼠,将繁殖的F1小鼠继续进行交配,得到F2小鼠,通过PCR鉴定出基因型为Sm22α^Cre ERT2,rbp-j^flox/flox的小鼠。通过腹腔注射四氯化碳建立肝纤维化模型,检测四氯化碳注射不同时间段后肝脏纤维化进展情况和肝星状细胞活化过程中Sm22α的表达情况。注射他莫昔芬诱导活化肝星状细胞中rbp-j基因的特异性敲除。分选肝星状细胞,q-PCR和Western Blot检测活化肝星状细胞中Notch下游靶基因Hes1、Hey1表达情况以验证敲除效果。结果:通过连续交配我们获得了Sm22α^Cre ERT2,rbp-j^flox/flox小鼠。四氯化碳腹腔注射4周即可诱导肝脏发生较为明显的纤维化,同时肝星状细胞活化并逐渐高表达Sm22α。给予他莫昔芬诱导Cre重组酶发挥作用后,敲除了活化的肝星状细胞中的rbp-j基因,其下游基因Hes1、Hey1表达降低70%以上,阻断了Notch信号通路。结论:我们成功构建了rbp-j可诱导性条件性基因敲除小鼠模型,实现了小鼠肝纤维化过程中活化肝星状细胞Notch信号通路的阻断,为深入研究Notch信号通路在肝纤维化中的作用和机制奠定了坚实的基础。

关键词： rbp-j 诱导性条件性基因敲除肝星状细胞 Cre/loxp 纤维化

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Role of Notch signaling in regulating innate immunity and inflammation in health and disease

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Protein & Cell 2016年第3期7卷 159-174页

作者： Yingli Shang Sinead Smith Xiaoyu Hu School of Medicine and Institute for Immunology Tsinghua University Beijing 100084 China Department of Clinical Medicine Trinity College Dublin Dublin 2 Ireland

The Notch signaling pathway is conserved from Drosophila to mammals and is critically involved in developmental processes. In the immune system, it has been established that Notch signaling regulates multiple steps of T and B cell development in both central and peripheral lymphoid organs. Relative to the well documented role of Notch signaling in lymphocyte development, less is known about its role in regulating myeloid lineage development and function, especially in the context of acute and chronic inflammation. In this review article, we will describe the evidence accumulated during the recent years to support a key regulatory role of the Notch pathway in innate immune and inflammatory responses and discuss the potential implications of such regulation for pathogenesis and therapy of inflammatory disorders.

关键词： inflammation innate immunity macrophages Notch signaling rbp-j

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Three paralogous clusters of the miR-17-92 family of microRNAs restrain IL-12-mediated immune defense

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Cellular & Molecular Immunology 2021年第7期18卷 1751-1760页

作者： Xiang Zhang Sinead MSmith Xi Wang Baohong Zhao Li Wu Xiaoyu Hu Institute for Immunology and School of Medicine Tsinghua UniversityBeijing100084China Tsinghua-Peking Center for Life Sciences Beijing10084China Beijing Key Laboratory for Immunological Research on Chronic Diseases Beijing100084China Department of Clinical Medicine School of MedicineTrinity College DublinDublinIreland Department of Immunology Beijing Key Laboratory for Cancer Invasion and MetastasisAdvanced Innovation Center for Human Brain ProtectionSchool of Basic Medical SciencesCapital Medical UniversityBeijing100069China Arthritis and Tissue Degeneration Program and the David Z.Rosensweig Genomics Research Center Hospital for Special SurgeryNew YorkNY10021USA Department of Medicine Weill Cornell Medical CollegeNew YorkNY10021USA

MicroRNAs(miRNAs)have been widely implicated in immune regulation,but evidence for the coordinated function of paralogous miRNA clusters remains ***,by using genetically modified mice with individual or combined cluster deficiencies,we found that three paralogous clusters of the miR-17-92 family of miRNAs collectively suppressed IL-12 production in ***,miR-17-92 family miRNAs deficiencies resulted in heightened production of IL-12 and thus enhanced the host defense against intracellular pathogen Listeria monocytogenes in ***,different members of the miR-17-92 family of miRNAs acted on a common target,PTEN,to inhibit IL-12 expression by modulating the PI3K-Akt-GSK3 *** addition,the expression of miR-17-92 family miRNAs was collectively inhibited by the transcription factor rbp-j,and rbp-j-associated macrophage functional defects were genetically rescued by deleting three clusters of miR-17-92 family miRNAs on a rbp-j null ***,our results illustrated key roles of three clusters of miR-17-92 family miRNAs in cooperatively controlling IL-12-mediated immune responses and identified miR-17-92 family miRNAs as functional targets of rbp-j in macrophages.

关键词： miR-17-92 family miRNAs microRNA IL-12 rbp-j Macrophages

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KyoT2与PIAS1体内外相互作用的研究及体外SUMO化系统的建立

KyoT2与PIAS1体内外相互作用的研究及体外SUMO化系统的建立

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作者：祝仰廷第四军医大学

学位级别：硕士

Notch蛋白是进化上非常保守的Notch信号途径的受体,通过与相邻细胞上表达的配体相互作用控制着细胞的分化和增生。当配体结合到Notch受体的胞外区时引起信号的激活,引发一系列的蛋白裂解反应,从胞膜上释放Notch的胞内部分(NIC)。NIC迁... 详细信息

Notch蛋白是进化上非常保守的Notch信号途径的受体,通过与相邻细胞上表达的配体相互作用控制着细胞的分化和增生。当配体结合到Notch受体的胞外区时引起信号的激活,引发一系列的蛋白裂解反应,从胞膜上释放Notch的胞内部分(NIC)。NIC迁移到细胞核内激活靶基因的转录。NIC在细胞核内的主要效应物是DNA结合转录因子CSL(也称作rbp-j/CBF1,Hairless(Su)H抑制因子和Lag-1)。另外,除了NIC外,rbp-j还介导EB病毒核抗原EBNA2(Epstein-Barr nuclear antigen 2)的转录激活作用。Notch信号途径在哺乳动物的胚胎发育中起着关键的作用。在小鼠中突变Notch受体及其下游关键转录因子rbp-j(Recombination signal binding protein-jk)出现中胚层的体节发育障碍,神经管闭合延迟现象,最终导致小鼠胚胎早期死亡,说明Notch受体是在胚胎发育中调节前体细胞分化方向的关键分子。当不存在NIC或EBNA2的时候,rbp-j通过与许多共抑制物相互作用抑制转录,这些共抑制物包括:SMRT/N-CoR,CIR和KyoT2等。在哺乳动物细胞中,多种rbp-j相互作用蛋白,如组蛋白脱乙酰化酶(Histone

关键词： Notch信号途径 rbp-j KyoT2 PIAS1 泛素化 SUMO化

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血管平滑肌细胞中Notch信号阻断对肿瘤生长的作用和机制的研究

血管平滑肌细胞中Notch信号阻断对肿瘤生长的作用和机制的研究

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作者：曹晶第四军医大学

学位级别：硕士

研究背景在我国,胃癌、食管癌和肝癌是发病率和死亡率较高的常见肿瘤,而肺癌是发病率和死亡率最高的肿瘤,癌症已经成为非常重要的公共健康问题。当实体瘤的体积超过2-3mm3,需要血管生成维持自身生长和氧供,同时也为肿瘤细胞转移提供了... 详细信息

研究背景在我国,胃癌、食管癌和肝癌是发病率和死亡率较高的常见肿瘤,而肺癌是发病率和死亡率最高的肿瘤,癌症已经成为非常重要的公共健康问题。当实体瘤的体积超过2-3mm3,需要血管生成维持自身生长和氧供,同时也为肿瘤细胞转移提供了途径。血管是分布最为广泛的器官,其结构相对简单,正常血管主要由血管内皮细胞、壁细胞(周细胞和平滑肌细胞)以及基底膜组成。肿瘤的新生血管存在结构和功能的异常。异常的肿瘤血管造成了肿瘤组织的低灌注,低灌注对肿瘤组织的影响包括:首先,组织低灌注加重组织缺氧且能够形成酸性的肿瘤微环境,加重肿瘤的恶性表型、筛选恶性细胞,增加肿瘤干细胞的增殖,诱导肿瘤细胞形成侵袭和转移能力更强的遗传表型;其次,低灌注不但阻碍了免疫细胞通过血管系统进入肿瘤组织,并且,低灌注造成的缺氧和酸性的肿瘤微环境也降低免疫细胞的杀伤活性;最后,低灌注降低治疗性药物的进入和活性氧的产生,造成化疗和放疗抵抗。麻省总医院的jain RK教授于2001年提出使肿瘤血管结构和功能正常化联合化疗的治疗理念。这一理念被广泛应用于肿瘤的临床前研究和临床研究,并获得了不同程度的疗效。这可能与使用血管正常化的药物后,肿瘤血管结构和功能正常化,血管通透性降低、平滑肌细胞(或周细胞)的覆盖增多,灌注改善,提高肿瘤治疗中药物的输送有关。血管中平滑肌细胞的功能主要是促进血管成熟。其功能的发挥包括两个方面:一是募集而来的平滑肌细胞(或周细胞)能够进行增殖,覆盖在内皮细胞上促进内皮细胞的稳定;二是其自身通过分泌VEGF等保障内皮细胞的存活。调控周细胞或平滑肌细胞招募和成熟的信号有PDGF-β,ANG-1和Notch信号途径等。其中,Notch信号途径对血管发育和稳态维持具有重要作用,调控内皮细胞和平滑肌细胞的命运与功能。因此,我们提出的科学问题是在血管平滑肌细胞中特异性阻断Notch信号后对肿瘤生长的影响和机制的研究。研究目的明确Notch信号对肿瘤血管平滑肌细胞(VSMC)的调控作用,在血管平滑肌细胞中阻断Notch信号后,观察肿瘤本身的变化和肿瘤血管结构和功能的变化。研究方法1)使用在血管平滑肌细胞中敲除Notch核心转录因子rbp-j的Sm22Cre ER×rbp-j flox/flox(实验组)与Sm22Cre ER×rbp-j flox/+(对照组)小鼠,侧背部皮下接种LLC细胞,建立荷瘤小鼠模型。2)动态观察实验组与对照组肿瘤体积的变化;终点取材,称小鼠瘤重,得出肿瘤重量的变化。3)对取出的肿瘤标本进行组织学染色,观察实验组与对照组肿瘤组织血管结构和功能的变化。研究结果1)与对照组相比在小鼠血管平滑肌细胞中阻断Notch信号后,促进了路易斯肺癌的生长。2)与对照组相比在小鼠血管平滑肌细胞中阻断Notch信号后,路易斯肺癌组织中坏死面积和缺氧面积增大;但与对照组相比在血管平滑肌细胞中阻断Notch信号后肿瘤细胞的增殖和凋亡的差异无统计学意义。3)与对照组相比在小鼠血管平滑肌细胞中阻断Notch信号后,路易斯肺癌组织中的出血增加。4)与对照组相比在小鼠血管平滑肌细胞中阻断Notch信号后,路易斯肺癌组织中血管的平滑肌细胞覆盖减少。5)与对照组相比在小鼠血管平滑肌细胞中阻断Notch信号后,路易斯肺癌组织中血管的灌注不良。6)与对照组相比在小鼠血管平滑肌细胞中阻断Notch信号后,路易斯肺癌组织中血管内皮屏障的完整性变差。结论在血管平滑肌细胞中敲除Notch信号的关键转录因子rbp-j可以促进路易斯肺癌的生长,加重肿瘤组织内的缺氧和坏死。这可能是由于在肿瘤微环境中阻断Notch信号后,引起路易斯肺癌组织中血管的平滑肌细胞覆盖减少,造成新生的肿瘤血管的结构和功能的不正常,形成了缺氧和低PH的肿瘤微环境从而促进了肺癌的生长。

关键词： LLC细胞血管平滑肌细胞 Notch信号 rbp-j

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