检索结果-南通市图书馆

作者：吴猛鲁东大学

学位级别：硕士

当今世界,肺癌是一种非常多发的恶性肿瘤,也是我国城镇人口死亡的主要肿瘤之一。化疗作为近现代治疗癌症的主要方式,虽然应用广泛但这种治疗方式可能会对患者的身体造成诸多的毒副作用。近年来靶向治疗进展迅速,但寻找合适的靶点,仍是... 详细信息

当今世界,肺癌是一种非常多发的恶性肿瘤,也是我国城镇人口死亡的主要肿瘤之一。化疗作为近现代治疗癌症的主要方式,虽然应用广泛但这种治疗方式可能会对患者的身体造成诸多的毒副作用。近年来靶向治疗进展迅速,但寻找合适的靶点,仍是目前靶向治疗格外关注的问题。有很多研究表明肿瘤细胞通过持续高表达pd-l1即程序性死亡分子1配体(programmed death 1 ligand)能够发生免疫逃逸现象。因此,pd-l1是肿瘤诊疗中的热点,并有着重要的临床意义。利用聚合物纳米技术输送药物已经表明对改善癌症治疗有很大的帮助。脂质体有高度生物相容性,能够与各种各样的分子相互作用,并且脂质体表面容易地官能化易于连接各种靶向分子。将两者结合并进一步将靶向分子连接至颗粒表面能使其能够在肿瘤部位更好地积累。应用小动物成像的方法可以在纳米颗粒中包裹荧光染料并从活体水平上观察靶向及治疗效果。本实验利用脂质体和聚合物纳米颗粒两者的优点,合成载盐酸阿霉素脂质体-聚合物纳米颗粒(简称纳米颗粒),并将其与pd-l1抗体偶联(简称pd-l1抗体纳米颗粒)。纳米颗粒中包入盐酸阿霉素及近红外染料DIR,并在动物实验运用小动物成像方法,对靶向及治疗作用进行了评估。重要实验结果如下:1、pd-l1抗体纳米颗粒的制备:采用双乳化法合成包裹抗肿瘤水溶性药物盐酸阿霉素及近红外脂溶性染料DIR的PEG-PlGA纳米颗粒,合成保留上清液。盐酸阿霉素包裹在纳米颗粒中心核的亲水层中,DIR染料在PlGA层中。再用薄膜分散法在聚合物纳米颗粒表面包裹一层脂质体,再在脂质体表面连接pd-l1抗体靶向分子。合成外观呈粉红色胶体状粒径在100-200nm纳米颗粒。2、表征测定和包封率,载药量计算:采用粒度电位仪来测定pd-l1抗体纳米颗粒的粒径,结果显示合成的粒径在100-200nm,表明所合成纳米颗粒具有良好的稳定性;透射电子显微镜观察其形态,结果显示所合成的颗粒呈球状,能够明显的看出脂质体膜和纳米材料的分层,直径在100-200nm;用透析法进行纳米颗粒的体外释放实验,结果发现纳米颗粒有一定的缓释能力;稀释不同浓度的盐酸阿霉素溶液建立阿霉素紫外吸收标准曲线,测定保留上清液的吸光度来确定包裹的盐酸阿霉素含量再根据标准曲线确定质量来测定包封率和载药量。计算结果纳米颗粒的包封率为60.24%左右,载药量约为5.62%。3、体外细胞实验:MTS实验检测细胞毒性,不同浓度的非载药纳米颗粒与A549肺癌细胞共培养24h,不同盐酸阿霉素浓度的游离药物与pd-l1抗体纳米颗粒分别和细胞孵育24h。结果显示,非载药纳米颗粒细胞存活率和正常组(阿霉素0mg/ml)没有显著差异,随浓度增加也没有显著差异,pd-l1抗体纳米颗粒组与游离药物组比较,在盐酸阿霉素浓度为20μg/ml和10μg/ml时,pd-l1抗体纳米颗粒组细胞存活率显著低于游离药物组(Ppd-l1抗体纳米颗粒能够更好的携带药物进入肿瘤细胞进行杀伤;细胞流式实验探究细胞摄取,不同盐酸阿霉素浓度的纳米颗粒与pd-l1抗体纳米颗粒和细胞共孵育4h。结果表明,在浓度20μg/ml和10μg/ml时pd-l1抗体纳米颗粒组细胞荧光强度显著强于纳米颗粒组(Ppd-l1抗体纳米颗粒4h组细胞内红色荧光比2h组强,pd-l1抗体纳米颗粒4h组胞内红色荧光比游离阿霉素4h组强。流式和共聚焦实验表明了A549细胞对pd-l1抗体纳米颗粒摄取比较多。4、体内靶向实验:A549肺癌细胞建立裸鼠皮下瘤模型,尾静脉分别注射纳米颗粒和pd-l1抗体纳米颗粒,小动物活体成像系统分别在注射前、注射后1h、4h、12h、24h等时间点观察拍照。结果显示,pd-l1抗体纳米颗粒组在肿瘤处的荧光强度明显强于纳米颗粒组,且肿瘤轮廓清楚,随着时间推移荧光强度也越来越强,说明靶向pd-l1抗体纳米颗粒具有一定的靶向能力。体内治疗实验:用能够表达荧光素酶的A549-luc肺癌细胞建立裸鼠皮下瘤模型,分成三组每组5只,分别尾静脉注射PBS、阿霉素、pd-l1抗体纳米颗粒,第0、2、4d,3次给药,给予4mg/kg的剂量(以盐酸阿霉素的量计)。每隔两天记录老鼠体重及测量肿瘤大小,每隔2天拍摄自发荧光图像,连续四周。实验结果显示,第4周最后观察时,pd-l1抗体纳米颗粒组的肿瘤体积显著小于游离阿霉素组与PBS对照组(Ppd-l1抗体纳米颗粒有更好的治疗效果。5、结论:本研究合成的pd-l1抗体纳米颗粒,是一种良好的靶向肺癌肿瘤细胞的药物载体,能够被A5

关键词： pd-l1抗体纳米颗粒肺癌靶向治疗

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pd-1/pd-l1抗体临床药理学研究的考虑

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中国新药杂志 2018年第4期27卷 390-397页

作者：李娜王玉珠杨进波国家食品药品监督管理总局药品审评中心北京100022

pd-1/pd-l1抗体是一类免疫检查点抑制剂,可通过抑制肿瘤免疫逃逸,重新激活免疫系统攻击肿瘤细胞,从而达到治疗肿瘤的目的。随着pd-1/pd-l1抗体的临床研究和应用的深入,我们对该类药物的认识正日趋完善。本文介绍全球上市的5种pd-1/pd-l... 详细信息

pd-1/pd-l1抗体是一类免疫检查点抑制剂,可通过抑制肿瘤免疫逃逸,重新激活免疫系统攻击肿瘤细胞,从而达到治疗肿瘤的目的。随着pd-1/pd-l1抗体的临床研究和应用的深入,我们对该类药物的认识正日趋完善。本文介绍全球上市的5种pd-1/pd-l1抗体在首次获得FDA,EMA和PMDA批准时用于支持注册申请的主要临床药理学研究内容,以及上述国外监管机构批准的主要依据,旨在为我国的pd-1/pd-l1抗体的研发及新药审评工作提供参考。

关键词： pd-1抗体 pd-l1抗体免疫检查点抑制剂临床药理学药动学

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抗pd-l1抗体抑制小鼠非小细胞肺癌移植瘤的生长及其机制

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肿瘤 2020年第8期40卷 531-540页

作者：李青丽唐瑶李富丽成小姣黄廷磊涂水平上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科上海200127

目的:研究抗程序性死亡蛋白配体1(programmed death-ligand 1,pd-l1)抗体对小鼠非小细胞肺癌的治疗效果,并探讨其可能的作用机制。方法:采用FCM法检测小鼠肺癌llC和CMT167细胞表面pd-l1的表达情况,以及小鼠脾脏中骨髓来源免疫抑制细胞(m... 详细信息

目的:研究抗程序性死亡蛋白配体1(programmed death-ligand 1,pd-l1)抗体对小鼠非小细胞肺癌的治疗效果,并探讨其可能的作用机制。方法:采用FCM法检测小鼠肺癌llC和CMT167细胞表面pd-l1的表达情况,以及小鼠脾脏中骨髓来源免疫抑制细胞(myeloid-derived immunosuppressive cells,MDSCs)所占百分比。分别将小鼠肺癌llC和CMT167细胞接种于C57Bl/6小鼠皮下,构建小鼠肺癌皮下移植瘤模型,然后分别用抗pd-l1抗体和同型对照抗体治疗,观察小鼠肿瘤生长情况;采用免疫组织化学法分析小鼠肿瘤组织中CD8^+T细胞数量的变化趋势;通过对小鼠体质量进行监测,并采用HE染色法观察小鼠重要器官如肺、肝及肾的组织结构变化,评估抗pd-l1抗体治疗的安全性。结果:小鼠肺癌CMT167和llC细胞中pd-l1高表达(P值均pd-l1抗体能够明显抑制小鼠肺癌CMT167和llC细胞皮下移植瘤的生长(P值均pd-l1抗体治疗能明显减少肺癌细胞CMT167移植瘤小鼠脾脏中MDSCs所占百分比(Ppd-l1抗体治疗对移植瘤小鼠的体质量,以及肺、肝和肾等主要器官的组织结构无明显影响。结论:抗pd-l1抗体治疗能够抑制小鼠非小细胞肺癌CMT167移植瘤的生长,这可能与降低小鼠脾脏中MDSCs比例并增加肿瘤组织中CD8^+T细胞数量有关,并且无严重的毒副作用。

关键词：癌,非小细胞肺免疫疗法小鼠,近交C57Bl pd-l1抗体骨髓来源免疫抑制细胞

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pd-1/pd-l1抗体与多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌安全性Meta分析

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中华肿瘤防治杂志 2016年第21期23卷 1450-1454页

作者：苏强闫涵侯艳丽肖婧甄洪超张晨光曹邦伟首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤科北京100050 首都医科大学基础学院生化教研室北京100069

目的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSClC）是肺癌最常见的病理类型,目前免疫疗法是其研究热点。本研究对程序细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1,pd-1）及其配体（programmed cell death ligand 1,pd-l1）抗体与多西他赛在晚期NSClC二线以上治疗中的安全性进行比较。方法计算机检索PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data数据库截止到2016-05,公开发表的pd-1/pd-l1抗体与多西他赛在晚期非小细胞肺癌治疗中的Ⅱ/Ⅲ期病例对照临床试验文献,通过文献筛选,提取数据,采用RevMan 5.3软件对纳入文献进行Meta分析。应用STATA 12.0对发表偏倚进行分析。结果 pd-1/pd-l1抗体组与多西他赛组相比,1-4级的总不良反应、粒细胞减少、贫血、恶心、疲乏反应较低,其中总不良反应的合并相对危险度（risk ratio,RR）和95%置信区间（confidence interval,95%CI）为0.78（0.74-0.81）,粒细胞减少为0.02（0.01-0.05）,贫血为0.21（0.12-0.35）,恶心为0.54（0.44-0.65）,疲乏为0.56（0.47-0.65）。但免疫相关不良反应如皮疹、肺炎、甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退的风险较高,皮疹RR（95%CI）为2.01（1.14-3.51）,肺炎为3.19（1.9-5.34）,甲状腺功能亢进为5.1（2.23-11.68）,甲状腺功能减退为23.36（8.04-67.90）。结论在晚期非小细胞肺二线以上治疗中,pd-1/pd-l抗体组的不良反应包括粒细胞减少等发生风险明显低于多西他赛组;而免疫相关不良反应发生风险高。

关键词： pd-1抗体 pd-l1抗体多西他赛非小细胞肺癌 NSClC Meta分析

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pd-l1抗体纳米颗粒的制备及其肺癌靶向治疗作用

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鲁东大学学报（自然科学版） 2018年第2期34卷 144-149,191,192页

作者：吴猛王晓洁王磊吕晓文鲁东大学生命科学学院山东烟台264039

制备程序性死亡配体^(-1)(programmed death ligang^(-1),pd-l1)抗体纳米颗粒并对它的表征、载药能力和靶向作用进行了评价,本文利用双乳法和薄膜分散法合成载盐酸阿霉素脂质—聚合物纳米颗粒(简称纳米颗粒),并将其与pd-l1抗体偶联(简称... 详细信息

制备程序性死亡配体^(-1)(programmed death ligang^(-1),pd-l1)抗体纳米颗粒并对它的表征、载药能力和靶向作用进行了评价,本文利用双乳法和薄膜分散法合成载盐酸阿霉素脂质—聚合物纳米颗粒(简称纳米颗粒),并将其与pd-l1抗体偶联(简称pd-l1抗体纳米颗粒).体外检测纳米颗粒对A549细胞的细胞毒性,流式细胞仪和共聚焦实验检测细胞对纳米颗粒的摄取能力;建立裸鼠A549肺癌肿瘤模型,通过活体成像对pd-l1抗体纳米颗粒的靶向作用和治疗效果进行了评价.结果显示:合成的纳米颗粒粒径集中在100~200 nm,对盐酸阿霉素包封率为60.24%,载药量为5.62%;MTS实验显示非载药纳米颗粒组细胞存活率与正常组无差异,10μg·m l^(-1)和20μg·m l^(-1)浓度的阿霉素纳米颗粒组细胞存活率显著低于同浓度的游离阿霉素组(Pl^(-1)和20μg·m l^(-1)阿霉素浓度的pd-l1抗体纳米颗粒组在瘤细胞中荧光亮度明显高于同浓度的纳米颗粒组;动物实验显示pd-l1抗体纳米颗粒组瘤体积显著小于PBS(磷酸盐缓冲液)对照组和游离阿霉素组(Ppd-l1抗体纳米颗粒,粒度均匀集中、载药能力强,对肺癌具有一定的靶向治疗作用.

关键词： pd-l1抗体纳米颗粒肺癌靶向治疗

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pd-l1抗体Atezolizumab致多脏器免疫相关不良反应1例

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中国药物应用与监测 2019年第4期16卷 256-258页

作者：黄榕彬徐萍刘文辉湘潭市第一人民医院药剂科湖南湘潭411101 中南大学湘雅二医院药剂科湖南长沙410011

1例49岁女性患者,诊断右侧乳腺浸润癌切除术后化放疗后全身多处转移(脑、骨骼、淋巴结),给予细胞程式死亡-配体1(programmed cell death-ligand 1,pd-l1)抗体Atezolizumab 1200 mg,q 3 w联合鞘内甲氨蝶呤、阿糖胞苷和地塞米松每周化疗。... 详细信息

1例49岁女性患者,诊断右侧乳腺浸润癌切除术后化放疗后全身多处转移(脑、骨骼、淋巴结),给予细胞程式死亡-配体1(programmed cell death-ligand 1,pd-l1)抗体Atezolizumab 1200 mg,q 3 w联合鞘内甲氨蝶呤、阿糖胞苷和地塞米松每周化疗。Atezolizumab治疗2周期后开始先后出现肝功能转氨酶异常升高,呼吸困难、咳嗽费力,呈进行性加重,腹部疼痛,尿、血胰淀粉酶上升,腹部CT提示急性胰腺炎,考虑Atezolizumab所致的肝、肺和胰腺免疫相关性不良反应,停用Atezolizumab及化疗,给予还原型谷胱甘肽和多烯磷脂酰胆碱护肝,甲泼尼龙(500 mg,qd)激素冲击,人免疫球蛋白(20 g,qd)调节免疫,随后患者肝功能指标、呼吸较前好转。最后患者因疾病进展,并发脓毒血症、多器官功能衰竭死亡。

关键词： pd-l1抗体 Atezolizumab 免疫相关性不良反应

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pd-l1抗体和IDO抑制剂对树突状细胞功能的影响及其抗肿瘤作用的研究

PD-L1抗体和IDO抑制剂对树突状细胞功能的影响及其抗肿瘤作用的研...

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第十四次中国口腔颌面外科学术会议

作者：郝峰瑶王志勇南京大学医学院附属口腔医院/南京市口腔医院口腔颌面外科

研究目的:研究pd-l1抗体和IDO抑制剂对口腔癌微环境中树突状细胞功能的影响,体内观察pd-l1抗体和IDO抑制剂对小鼠口腔鳞癌移植瘤生长的影响,并探讨其免疫学机制。研究方法:制备皮下SCC7荷瘤口腔鳞癌小鼠模型,约7天成瘤后将小鼠随机后分... 详细信息

研究目的:研究pd-l1抗体和IDO抑制剂对口腔癌微环境中树突状细胞功能的影响,体内观察pd-l1抗体和IDO抑制剂对小鼠口腔鳞癌移植瘤生长的影响,并探讨其免疫学机制。研究方法:制备皮下SCC7荷瘤口腔鳞癌小鼠模型,约7天成瘤后将小鼠随机后分为以下四组:生理盐水对照组、pd-l1抗体组、IDO抑制剂组和联合用药组。每天测量各组小鼠的重量和移植瘤体积,于用药处理4周后收集各组小鼠外周血,处死小鼠,比较各组小鼠的生长情况、脾指数,流式细胞术检测外周血中DC、Treg比例情况。第二阶段,利用Transwell共培养系统将SCC7细胞系与C3H小鼠骨髓前体细胞共培养,实验分为以下四组:对照组、pd-l1抗体组、IDO抑制剂组、联合用药组。加人重组小鼠集落刺激因子(rmGF-CSF)和白细胞介素4(Il-4)联合诱导,同时在培养液中加入pd-l1抗体、IDO抑制剂、联合用药组(抗pd-l1抗体+IDO抑制剂),并设生理盐水对照组。培养至第8d收集各组DC。通过应用流式细胞术检测其表型;混合淋巴细胞反应检测各组DC对同种异体T淋巴细胞增殖的影响以及T细胞对SCC7的杀伤活性。研究结果:pd-l1抗体联合IDO抑制剂可以明显抑制小鼠移植瘤的生长,提高小鼠的脾指数,下调外周血中Treg的比例,上调外周血中DC的比例;pd-l1抗体联合IDO抑制剂可明显提高小鼠骨髓前提细胞向树突状细胞分化、成熟的比例以及DC刺激的T细胞增殖指数和CTl对SCC7的杀伤效应研究结论:pd-l1抗体和IDO抑制剂对SCC7荷瘤小鼠免疫功能具有正性调节作用,可协同抑制机体肿瘤的生长。pd-l1抗体和IDO抑制剂可协同促进口腔癌环境中小鼠骨髓细胞向DC分化并提高其抗原提呈能力。

关键词：树突状细胞 pd-l1抗体 IDO抑制剂口腔鳞状细胞癌

来源： cnki会议评论

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BRD4抑制剂诱导DNA错配修复缺陷及联合pd-l1抗体治疗肿瘤的研究

BRD4抑制剂诱导DNA错配修复缺陷及联合PD-L1抗体治疗肿瘤的研究

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作者：崔耀元华中科技大学

学位级别：硕士

目的:错配修复缺陷(Mismatch Repair Deficiency,d MMR)是肿瘤免疫检查点阻断(Immune Checkpoint Blockade,ICB)治疗反应的生物标志物之一,且与肿瘤组织起源无关。然而,所有肿瘤类型中只有不到15%的患者具有d MMR特征。因此,如何将MMR... 详细信息

目的:错配修复缺陷(Mismatch Repair Deficiency,d MMR)是肿瘤免疫检查点阻断(Immune Checkpoint Blockade,ICB)治疗反应的生物标志物之一,且与肿瘤组织起源无关。然而,所有肿瘤类型中只有不到15%的患者具有d MMR特征。因此,如何将MMR功能正常型(MMR-Proficient,p MMR)转化为d MMR表型以使肿瘤对ICB治疗敏感的策略值得探究。溴结构域蛋白4(Bromodomain-containing 4,BRD4)抑制剂与ICB联合用药表现出较好的抗肿瘤效果,然而其潜在机制未明。本研究发现BRD4抑制剂可诱导d MMR表型持续存在。方法:在本研究中,根据数据库和临床样本免疫组织化学分析,确认溴结构域蛋白4(Bromodomain-Containing 4,BRD4)与MMR蛋白的相关性;其次,使用AZD5153处理多种肿瘤细胞系,通过RT-q PCR、蛋白质印迹、CRISPR/Cas9、DNA错配修复实验、HPRT基因突变实验,明确BRD4抑制剂对MMR表达及功能的影响;通过Ch IP-q PCR探讨BRD4影响MMR蛋白的可能机制;通过构建患者来源的肿瘤异种移植(Patient-derived Xenograft,pdX)模型和CT26细胞移植瘤模型,探索BRD4抑制剂在体内的抑瘤效应以及对MMR蛋白表达的影响;鉴于靶向药物的常见耐药问题,通过构建对AZD5153耐药的卵巢癌和结直肠癌细胞系、对AZD5153耐药的CT26细胞移植瘤模型以及对AZD5153耐药的CT26小鼠体内传代模型,探索AZD5153增敏pd-l1抗体治疗的效应。结果:本研究证明了BRD4抑制剂在体外多种肿瘤细胞系以及pdX模型和CT26移植瘤模型中通过影响BRD4的表观调控功能进而抑制至少一种MMR蛋白表达,造成d MMR特征和肿瘤突变负荷(Tumor Mutation Burden,TMB)升高。本研究还发现AZD5153长期诱导的耐药肿瘤细胞系依然保持d MMR特征,在耐药细胞系移植瘤模型和小鼠体内传代诱导的耐药模型中,AZD5153抑瘤作用减弱,但pd-l1抗体单药治疗敏感性明显增强,联合BRD4抑制剂和pd-l1抗体的治疗策略显示了更有效的抗肿瘤效果。结论:本研究证明了BRD4抑制剂下调MMR蛋白表达,使p MMR肿瘤对ICB治疗敏感。更重要的是,BRD4抑制剂耐药肿瘤模型依然具有d MMR特征,从而使得肿瘤对ICB治疗敏感。这些数据共同确定了利用BRD4抑制剂将p MMR肿瘤诱导为d MMR表型的策略,以及对BRD4抑制剂敏感或耐药肿瘤均可以从免疫检查点阻断治疗中获益。

关键词： BRD4 AZD5153 dMMR pd-l1抗体

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ATRA上调胃癌细胞pd-l1的分子机制及与pd-l1抗体药物合用的抗肺瘤作用研究

ATRA上调胃癌细胞PD-L1的分子机制及与PD-L1抗体药物合用的抗肺瘤...

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作者：马志露郑州大学

学位级别：硕士

肿瘤细胞表面程序性死亡配体(pd-l1)通过与其受体pd-1结合从而抑制T细胞的功能来逃避免疫监视,阻断pd-1/pd-l1免疫监测点使T细胞再活化从而发挥抗肿瘤免疫已成为一种癌症治疗新策略。然而,pd-l1抗体药物在临床中响应率较低,因此急需探... 详细信息

肿瘤细胞表面程序性死亡配体(pd-l1)通过与其受体pd-1结合从而抑制T细胞的功能来逃避免疫监视,阻断pd-1/pd-l1免疫监测点使T细胞再活化从而发挥抗肿瘤免疫已成为一种癌症治疗新策略。然而,pd-l1抗体药物在临床中响应率较低,因此急需探索新的给药方案以提高pd-l1抗体药物疗效。全反式维甲酸(ATRA)可用于治疗多种类型的癌症,但相关抗肿瘤作用机制尚未完全阐明。我们课题组前期的研究发现ATRA可上调胃癌细胞pd-l1的表达,但分子机制尚不清楚。ATRA上调pd-l1表达是否会影响pd-l1抗体药物抗肿瘤作用也未可知。基于此,本课题在胃癌中深入探究ATRA上调pd-l1表达的分子机制,并分析ATRA和pd-l1抗体药物合用的抗肿瘤作用。主要研究结果如下:(1)ATRA上调胃癌细胞pd-l1表达在胃癌细胞HGC-27、MGC-803和BGC-823中,Western Blot结合流式细胞术发现ATRA可时间依赖性和浓度依赖性地上调pd-l1总蛋白和膜蛋白表达水平,同时ATRA也可浓度依赖性上调E-cadherin蛋白水平。进一步检测12株胃癌细胞中pd-l1和E-cadherin表达水平时,发现pd-l1与E-cadherin表达水平正相关,p值为0.051。(2)ATRA上调pd-l1表达的分子机制在细胞水平,通过使用蛋白酶体抑制剂MG132及蛋白合成抑制剂CHX发现ATRA对pd-l1的调控受蛋白合成途径的影响,QPCR实验也表明ATRA促进了pd-l1转录。Western Blot进一步表明ATRA能够上调IFNGR表达,并激活了JAK-STAT3信号通路。JAK泛抑制剂(Ruxolitinib)不仅能够抑制ATRA引起的STAT3磷酸化,也能逆转ATRA对pd-l1表达调控,包括转录水平,总蛋白水平和膜蛋白水平。同时,我们也发现IFN-γ与ATRA共用时,可进一步提高p-STAT3和pd-l1表达水平。因此,ATRA是通过激活JAK-STAT3信号通路上调pd-l1表达。(3)ATRA上调pd-l1表达对T细胞功能和pd-l1抗体药物抗肿瘤作用的影响体外T细胞杀伤实验表明T细胞与肿瘤细胞共培养时可发挥良好的杀伤作用,但当ATRA预处理肿瘤细胞后再与T细胞共培养时,T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用被部分抑制。在探究ATRA对pd-l1抗体药物的作用时,我们使用免疫功能正常的615小鼠和来源于615小鼠的胃癌细胞株MFC。在MFC细胞中,ATRA也可通过JAK-STAT3通路上调pd-l1表达。在615小鼠MFC移植瘤模型中,我们使用了ATRA缓释片,发现ATRA和pd-l1抗体均可抑制肿瘤生长,两药合用时ATRA不能进一步提高pd-l1抗体药物抗肿瘤作用,反而有一定的抑制作用。Western Blot检测肿瘤组织表明ATRA上调P-STAT3及pd-l1表达。QPCR检测肿瘤及脾脏中IFN-γ和GZMB(颗粒酶B)转录水平,表明pd-l1抗体显著提高了CD8T细胞功能,而合用组CD8T细胞功能也被部分抑制。给药前后小鼠体重无显著性差异且小鼠生长状态良好,表明药物无明显毒副作用。因此,我们认为ATRA通过激活p-STAT3通路上调pd-l1表达,抑制T细胞激活和抗肿瘤免疫应答,从而拮抗了pd-l1抗体的抗肿瘤作用。综上所述,在胃癌细胞中ATRA可通过激活JAK-STAT3通路调控pd-l1表达,ATRA上调pd-l1表达会抑制T细胞的激活和抗肿瘤免疫应答,从而拮抗了pd-l1抗体的抗肿瘤作用。

关键词：程序性细胞死亡配体(pd-l1) 全反式维甲酸(ATRA) pd-l1抗体胃癌联合用药

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pd-1/pd-l1抗体在肿瘤免疫治疗中的相关进展

PD-1/PD-L1抗体在肿瘤免疫治疗中的相关进展

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作者：靳策河北医科大学

学位级别：硕士

T细胞表面的程序性死亡分子1(programmed death molecule 1,pd-1)和肿瘤细胞表面的程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,pd-l1)结合,抑制机体的免疫杀伤效应,而pd-1/pd-l1抗体通过抗原抗体的特异性结合阻断抑制性信号的转导,恢... 详细信息

T细胞表面的程序性死亡分子1(programmed death molecule 1,pd-1)和肿瘤细胞表面的程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,pd-l1)结合,抑制机体的免疫杀伤效应,而pd-1/pd-l1抗体通过抗原抗体的特异性结合阻断抑制性信号的转导,恢复或增强机体正常的免疫杀伤效应。pd-1/pd-l1抗体等免疫抑制剂的发现将有助于肿瘤的个体化、精准化治疗,为实体肿瘤的治疗提供了新思路。本文综述了pd-1/pd-l1的作用机制,抗体应用时的指标监测、联合治疗、不良反应、免疫耐药等方面的最新进展。

关键词： pd-1抗体 pd-l1抗体免疫治疗

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