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The role of mdm2 and mdm4 in breast cancer development and prevention

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Journal of Molecular Cell Biology 2017年第1期9卷 53-61页

作者： Sue Haupt Reshma Vijayakumaran Panimaya Jeffreena Miranda Andrew Burgess Elgene Lim Ygal Haup Tumour Suppression Laboratory Peter MacCallum Cancer Centre Melbourne 3000 Australia Sir Peter MacCallum Department of Oncology The University of Melbourne Melbourne 3000 Australia The Kinghorn Cancer Centre Garvan Institute of Medical Research Sydney New South Wales 2010 Australia St. Vincent's Clinical School Faculty of Medicine University of New South Wales Sydney New South Wales 2010 Australia Department of Pathology The University of Melbourne Parkville Victoria 3010 Australia Department of Biochemistry and Molecular Biology Monash University Clayton Australia

The major cause of death from breast cancer is not the primary turnout, but relapsing, drug-resistant, metastatic disease. Identifying factors that contribute to aggressive cancer offers important leads for therapy. Inherent defence against carcinogens depends on the individual molecular make-up of each person. Important molecular determinants of these responses are under the control of the mouse double minute （mdm） family： comprised of the proteins mdm2 and mdm4. In normal, healthy adult cells, the mdm family functions to critically regulate measured, cellular responses to stress and subsequent recovery. Proper function of the mdm family is vital for normal breast development, but also for preserving genomic fidelity. The mdm family members are best characterized for their negative regulation of the major tumour suppressor p53 to modulate stress responses. Their impact on other cellular regulators is emerging. Inappropriately elevated protein levels of the mdm family are highly associated with an increased risk of cancer incidence. Exploration of the mdm family members as cancer therapeutic targets is relerant for designing tailored anti-cancer treatments, but successful approaches must strategically consider the impact on both the target cancer and adjacent healthy ceils and tissues. This review focuses on recent findings pertaining to the role of the mdm family in normal and malignant breast cells.

关键词： mdm2 mdm4 TP53 p53 breast cancer

microRNAs and Alu elements in the p53-mdm2-mdm4 regulatory network

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Journal of Molecular Cell Biology 2014年第3期8卷 192-197页

作者： Yonit Hoffman Yitzhak Pilpel Moshe Oren Department of Molecular Genetics Weizmann Institute of Science Rehovot 76100 Israel Department of Molecular Cell Biology Weizmann Institute of Science Rehovot 76100 Israel

p53 is a transcription factor that governs numerous stress response pathways within the ceil. Maintaining the right levels of p53 is crucial for ceil survival and proper cellular homeostasis, The tight regulation of p53 involves many cellular components, most notably its major negative regulators mdm2 and mdm4, which maintain p53 protein amount and activity in tight check, microRNAs （miRNAs） are small non-coding RNAs that target specific mRNAs to translational arrest and degradation, miRNAs are also key compo- nents of the normal p53 pathway, joining forces with mdm2 and mdm4 to maintain proper p53 activity. Here we review the current knowledge of miRNAs targeting mdm2 and mdm4, and their importance in different tissues and in pathological states such as cancer. In addition, we address the role of Alu sequences-highly abundant retroelements spread throughout the human genome, and their impact on gene regulation via the miRNA machinery. Aius occupy a significant portion of genes＇ 31UTR, and as such they have the potential to impact mRNA regulation. Since Alus are primate-specific, they introduce a new regulatory layer into primate genomes. Atus can influence and alter gene regulation, creating primate-specific cancer-preventive regulatory mechanisms to sustain the transition to longer life span in primates. We review the possible influence of Alu sequences on miRNA functionality in general and specifically within the p53 network.

关键词： microRNA p53 mdm2 mdm4 Alu

Proximity-induced amino-yne reaction for selective mdm4 conjugation via propargylated sulfonium

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Chinese Chemical Letters 2021年第11期32卷 3623-3626页

作者： Chenshan Lian Yang Li Zhanfeng Hou Wanjin Zhong Ye Tian Feng Yin Zigang Li Dongxian Zhou Rui Wang Pingshan Translational Medicine Center Shenzhen Bay LaboratoryShenzhen 518118China State Key Laboratory of Chemical Oncogenomics School of Chemical Biology and BiotechnologyPeking University Shenzhen Graduate SchoolShenzhen 518055 China Department of Breast and Thyroid Surgery Shenzhen People's HospitalShenzhen 518020China Department of Student Affairs Beihang UniversityBeijing 100191China

Whilst most bioorthogonal reactions focus on targeting binding-site cysteine residues,proximity-induced reactivity effect ensures that reaction also occurs at nucleophilic lysine *** report one example here that the propargylated-sulfonium center undergoes a nucleophilic reaction with lysine residue via proximity-induced *** propargylated-sulfonium tethered peptide resulting from a facile propargylation of thiolethers,enables amino-yne reaction at the selected lysine on mdm4 *** strategy represents a viable approach of lysine-targeted covalent inhibition in proximity.

关键词： Amino-yne reaction Progargylated sulfonium Proximity-induced mdm4

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mdm2与mdm4抑制剂的研究进展

中国药科大学学报 2015年第1期46卷 1-15页

作者：李春红杜宏金温小安孙宏斌中国药科大学新药研究中心江苏省代谢性疾病药物重点实验室天然药物活性组分与药效国家重点实验室南京210009

p53在DNA修复、细胞周期阻滞、细胞凋亡、衰老、自噬及代谢等的调控中发挥着重要作用。mdm2和mdm4是p53的关键负调控因子,其抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。目前,7个mdm2抑制剂(RG7112,MI-77301,RG7388,AMG232,CGM097,MK-8242及DS-3... 详细信息

p53在DNA修复、细胞周期阻滞、细胞凋亡、衰老、自噬及代谢等的调控中发挥着重要作用。mdm2和mdm4是p53的关键负调控因子,其抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。目前,7个mdm2抑制剂(RG7112,MI-77301,RG7388,AMG232,CGM097,MK-8242及DS-3032b)和1个mdm2/mdm4双重抑制剂(ALRN-6924)已进入临床研究阶段。本文重点从分子发现过程、药理活性、临床研究进展等方面对已进入临床研究的mdm2抑制剂进行综述,此外,还重点介绍mdm2/mdm4双重抑制剂的研究进展。

关键词： mdm2 mdm4 抑制剂 p53 抗肿瘤药物进展

microRNA-449a通过调控mdm4抑制神经母细胞瘤生长

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南京医科大学学报（自然科学版） 2021年第1期41卷 22-28页

作者：程涛张生姚远张向宁张爱辉侯崇智西安市儿童医院普外一科陕西西安710002

目的:研究microRNA-449a(miR-449a)对神经母细胞瘤细胞增殖和凋亡的影响及其作用机制。方法:在BE(2)-C细胞中过表达miR-449a后通过实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,qPCR)分析基因表达水平的变化,MTT分析细胞活力,克隆形成... 详细信息

目的:研究microRNA-449a(miR-449a)对神经母细胞瘤细胞增殖和凋亡的影响及其作用机制。方法:在BE(2)-C细胞中过表达miR-449a后通过实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,qPCR)分析基因表达水平的变化,MTT分析细胞活力,克隆形成试验观察肿瘤细胞增殖能力,同时,采用microRNA靶标预测和功能注释数据库miRDB预测miR-449a潜在靶向基因,对靶基因mdm4进行过表达和干扰表达后,Western blot分析相关蛋白表达水平,流式细胞术分析细胞凋亡。结果:miR-449a过表达抑制细胞增殖及克隆形成。经过软件预测和实验验证,证实mdm4为miR-449a的1个靶基因。另外干扰mdm4表达后亦可以抑制细胞增殖和克隆形成。过表达mdm4可以抵消由转染miR-449a模拟物所引起的细胞凋亡和p53蛋白量的增加。miR-449a可以促进BE(2)-C细胞凋亡,但是在稳定干扰p53表达的细胞株没有观察到这种效应。结论:miR-449a通过靶向调控mdm4基因进而稳定p53蛋白从而促进肿瘤细胞凋亡,提示miR-449a可能作为神经母细胞瘤潜在治疗靶标之一。

关键词： miR-449a 神经母细胞瘤 mdm4 细胞凋亡

USP2a stabilizes mdm4 and facilitates the p53-mediated intrinsic-apoptotic pathway in glioblastoma

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USP2a stabilizes MDM4 and facilitates the p53-mediated intri...

mdm4基因rs1380576多态性与癌症风险的Meta分析及其分子机制初步研究

2011中华医学会神经外科学学术会议

作者： Chunlin Wang1 Yicheng Lu1 1.Department of Neurosurgery, Changzheng Hospital, Second Military Medical University

Mouse double minute 4 (mdm4) is a key regulator of p53, whose biological activities depend on either transcriptional function or untranscriptional function in mitochondria. Ubiquitin-specific protease 2a ( USP2a )is a... 详细信息

关键词： mdm4 USP2a p53 p53Ser46P intrinsic-apoptotic pathway glioblastoma

来源： cnki会议评论

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MDM4基因rs1380576多态性与癌症风险的Meta分析及其分子机制初步...

作者：蒲有伟昆明理工大学

学位级别：硕士

癌症是人类健康的主要威胁因素之一,因难治愈和高死亡率成为当今社会和家庭的沉重负担。癌症形成机制复杂,多项研究表明遗传因素是癌症形成和发展的重要驱动因素。当前癌症形成的遗传因素中研究最为广泛的是p53信号通路,mdm4蛋白作为p5... 详细信息

癌症是人类健康的主要威胁因素之一,因难治愈和高死亡率成为当今社会和家庭的沉重负担。癌症形成机制复杂,多项研究表明遗传因素是癌症形成和发展的重要驱动因素。当前癌症形成的遗传因素中研究最为广泛的是p53信号通路,mdm4蛋白作为p53蛋白主要负调控因子,该蛋白的表达水平失衡将直接导致p53功能异常,从而促进癌细胞的形成和生长。mdm4蛋白编码基因第一内含子的rs1380576与不同癌症风险的研究结论不完全一致,并且截止目前未见该SNP促进癌症风险的分子机制研究。因此在前人研究的基础之上,本项研究提出两个科学问题:1)rs1380576与癌症风险是否具有相关性?2)如果rs1380576与癌症的发展存在相关性,它的作用机制是什么?为了回答第一个问题,本项研究通过Meta分析来系统总结现有文献,以获取综合客观的分析结果。基于此目的,本研究首先在不同数据库中找到12篇rs1380576与癌症的报道,随后详细阅读文献进一步筛选出7项rs1380576与癌症的相关性研究,并提取这些文献的原始数据和评价文献原始数据质量。最后将通过评价的4篇文献纳入Meta分析,Meta分析结果显示rs1380576的CG+CC等位基因与癌症风险降低相关(RR=1.25,I=0.0%)。由于Meta分析显示rs1380576与癌症风险升高相关,由此引出第二个问题:rs1380576的作用机制是什么?由于rs1380576位于mdm4基因第一内含子,目前已鉴定出的内含子常见作用机制是具有启动子或增强子活性。为了探讨rs1380576是否具有增强子或启动子活性,本研究构建了包含rs1380576不同等位基因的重组p GL3-Promoter和p GL3-Enhancer载体,将重组载体转染到HEK293,A375和A549细胞系后,结果显示G和C等位基因荧光素酶活性并没有显著差异。本研究进一步使用凝胶迁移阻滞实验探讨rs1380576-G和C等位基因转录因子结合能力差异,结果表明1380576的G和C等位基因都不能结合转录因子。综上所述,本研究首先对rs1380576与癌症风险的原始数据进行Meta分析,Meta分析显示CG+CC等位基因与癌症风险升高显著相关。随后通过体外功能实验初步探讨rs1380576的作用机制,双荧光素酶报告基因检测实验结果表明rs1380576可能不具备启动子和增强子功能,后续EMSA实验结果也表明rs1380576无法结合转录因子。上述实验证据初步证明rs1380576不是一个功能性SNP,因此rs1380576与癌症风险相关可能是由于基因连锁所致,需进一步开展与之连锁的功能性SNP分析才能深入揭示mdm4基因调控癌症发生的分子机制。

关键词： mdm4 rs1380576 内含子 Meta分析 SNP功能验证

mdm4在甲基苯丙胺激活小胶质细胞中的作用及木犀草素缓解甲基苯丙胺肝毒性机制初探

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MDM4在甲基苯丙胺激活小胶质细胞中的作用及木犀草素缓解甲基苯丙...

作者：曲东南方医科大学

学位级别：硕士

第一部分mdm4在参与甲基苯丙胺激活小胶质细胞中的作用机制研究研究背景:甲基苯丙胺(Methamphetamine,METH)是一种神经兴奋性人工合成毒品,属于苯丙胺类兴奋剂之一,其分子结构类似于神经递质儿茶酚胺,易溶于水、酒精等溶剂,因外观类似冰... 详细信息

第一部分mdm4在参与甲基苯丙胺激活小胶质细胞中的作用机制研究研究背景:甲基苯丙胺(Methamphetamine,METH)是一种神经兴奋性人工合成毒品,属于苯丙胺类兴奋剂之一,其分子结构类似于神经递质儿茶酚胺,易溶于水、酒精等溶剂,因外观类似冰晶,故又称“冰毒”,在世界各国广泛滥用,其危害公共卫生及社会安全的趋势愈发严重,是目前全球范围内对公共卫生及社会安全危害最严重的毒品之一。METH最开始是作为一种控制食欲的药物在使用,后衍变为精神类毒品,其可以给吸食者带来短暂的身心愉悦的状态,与此同时也带来危害严重的副作用。吸食甲基苯丙胺后主要对中枢神经系统、心血管系统及肝、肾等脏器造成损伤。目前已有文献表明:甲基苯丙胺毒性作用的靶器官是人体的中枢神经系统,可以导致中枢神经系统中神经元的凋亡自噬、星形胶质细胞的炎症反应和自噬及可引起小胶质细胞的激活等反应,上述中枢神经系统中的细胞的功能紊乱也可以导致如亨廷顿、帕金森等神经性退行性变症状的出现,最终影响神经系统的正常功能。本课题组一直致力于甲基苯丙胺神经毒性研究,本课题组已经发现甲基苯丙胺能够引起神经元凋亡及星胶的炎症反应。除此之外,亦有大量临床及死后病理解剖数据显示,长期吸食冰毒者的脑部除存在神经元凋亡、星形胶质细胞激活,还伴随着神经炎症反应的存在。神经炎症反应在中枢神经系统中扮演着十分重要的角色。神经系统炎症反应同中枢神经系统中间质细胞(如星形胶质细胞、小胶质细胞)有着密切的关系,尤其是小胶质细胞,其约占脑中细胞数量的10-20%之间,数量同神经元数量相当,位于大脑应对外来有害刺激的最前线。小胶质细胞作为中枢神经系统内一种特化的免疫细胞,它的存在在维持脑正常功能发挥着重要的作用,可以不断清除中枢神经系统中其他细胞凋亡产生的凋亡小体、外来物质、局部感染等,在维持中枢神经系统稳态方面发挥着十分重要的作用,尤其是在帕金森、多发性硬化及阿尔茨海默症等中枢神经系统疾病的发展过程中。前期本课题组主要研究内容是METH所致神经元凋亡、自噬及METH诱导的星形胶质细胞自噬、炎症通路机制的研究等,在此基础上,开展了微小RNA(micro RNA,miRNA)对METH所诱导的星形胶质细胞自噬、炎症调控作用的研究。在METH导致的星形胶质细胞自噬、炎症细胞模型中,通过miRNA芯片检测筛选到差异性表达的miRNA,其中miR-10lb-3p上调明显。根据miR-10lb-3p的RNA序列,利用生物信息学技术筛选到mdm4是miR-10lb-3p调控的可能靶点。但在随后的实验中发现,miR-l0lb-3p对mdm4的调控作用甚微,mdm4对自噬及炎症的调控存在一定作用但效果并不稳定且不显著,故研究重心从miR-10lb-3p对星形胶质细胞自噬、炎症的调控机制研究转移到mdm4对星形胶质细胞自噬、炎症的调控机制研究。但mdm4在星形胶质细胞中对自噬及炎症的调控存在一定作用但效果并不稳定且不显著,推测可能是由于星形胶质细胞并非中枢神经系统的专职炎症细胞而导致的。意外的是,虽然mdm4在METH导致的星形胶质细胞中的调控作用不明显,但在研究中发现在小胶质细胞内,METH可诱导mdm4表达上调并促进小胶质细胞的自噬及炎症的发生,且mdm4对自噬及炎症的调控效果显著。这一结果,促使了我们对mdm4的上调与自噬的发生及炎症的激活三者之间的关系产生强烈的探讨兴趣,拟通过本研究对METH处理的小胶质细胞中mdm4、自噬及炎症的相互调控关系的研究,探讨甲基苯丙胺在激活小胶质细胞中的可能作用机制。目的:本研究拟通过建立METH神经毒性体外模型,利用免疫学及分子生物学等技术,探讨在METH诱导的小胶质细胞激活中mdm4的作用机制,并通过分子生物学手段调控mdm4的表达,检测mdm4对小胶质细胞激活的调控作用及可能涉及到的分子通路,从而研究METH诱导小胶质细胞活化的可能分子机制,为进一步明确mdm4在METH激活小胶质细胞活性中的调控机制奠定基础方法:***诱导小胶质细胞自噬及mdm4升高模型建立(l)接种BV2细胞细胞至6孔板中,5%C02和37℃条件下培养细胞,待长至60-80%汇合程度时,分别用溶于2%FBS的DMEM高糖培养基的METH浓度为0mmol/L、0.4mmol/L、0.8mmol/L、lmmol/L、2mmol/L、3mmol/L处理24小时。提取总蛋白,Western Blot检测mdm4的表达水平及自噬相关分子的表达水平,根据METH浓度梯度处理后mdm4的变化趋势确定合适的METH给药浓度。(2)根据上述实验的结果中mdm4及自噬的变化趋势,选择最适合的METH处理浓度,并以该浓度处理0h、6h、12h、24h、36h及48h,以此建立时间梯度处理实验,处理相应时间后,提取总蛋白,Wester

关键词：甲基苯丙胺(METH) 小胶质细胞 mdm4 肝毒性木犀草素(Luteolin) 转录组测序

mdm4表达在肾细胞癌中的临床相关性与作用研究

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临床泌尿外科杂志 2019年第7期34卷 538-541页

作者：张惟张建国河南科技大学临床医学院河南科技大学第一附属医院泌尿外科

目的:通过研究肾细胞癌(RCC)组织mdm4的mRNA和蛋白表达水平,分析其与RCC临床病理特征的相关性,并利用细胞系研究mdm4对RCC细胞迁移和侵袭能力的作用,探讨其潜在的作用。方法:选取2014年1月~2017年2月在我院行手术切除治疗的RCC组织标本8... 详细信息

目的:通过研究肾细胞癌(RCC)组织mdm4的mRNA和蛋白表达水平,分析其与RCC临床病理特征的相关性,并利用细胞系研究mdm4对RCC细胞迁移和侵袭能力的作用,探讨其潜在的作用。方法:选取2014年1月~2017年2月在我院行手术切除治疗的RCC组织标本82例和癌旁组织标本20例为研究对象,应用实时荧光定量PCR和Western blot分别检测mdm4的表达水平。收集患者性别、年龄、病理分级等临床病理资料,并分析其与mdm4mRNA表达的相关性。体外应用RCC细胞系研究mdm4对RCC细胞迁移和侵袭能力的影响。结果:与癌旁组织相比,mdm4 mRNA和蛋白在RCC组织中表达显著上调。统计学分析发现,mdm4mRNA的表达与RCC病理TNM分期和远隔转移呈正相关(Pmdm4表达显著高于其他肿瘤细胞系及人正常肾小管上皮细胞HK-2(Pmdm4显著抑制ACHN的细胞增殖、迁移和侵袭。结论:mdm4表达与RCC的恶性特征及癌细胞增殖、迁移和侵袭能力密切相关,有望成为RCC的潜在治疗靶点。

关键词：肾细胞癌 mdm4 肿瘤转移细胞侵袭