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MDM2 SNP309 contributes to tumor susceptibility:A meta-analysis

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Journal of Genetics and Genomics 2011年第8期38卷 341-350页

作者： Xiaoman Wo Dong Han Haiming Sun Yang Liu Xiangning Meng Jing Bai Feng Chen Yang Yu Yan Jin Songbin Fu Laboratory of Medical Genetics Harbin Medical University Harbin 150081 China Key Laboratory of Medical Genetics (Harbin Medical University) Heilongjiang Higher Education Institutions Harbin 150081 China These authors contributed equally to this work.

The potentially functional polymorphism, SNP309, in the promoter region of MDM2 gene has been implicated in cancer risk, but individual published studies showed inconclusive results. To obtain a more precise estimate of the association between MDM2 SNP309 and risk of cancer, we performed a meta-analysis of 70 individual studies in 59 publications that included 26,160 cases with different types of tumors and 33,046 controls. Summary odds ratios （OR） and corresponding 95% confidence intervals （CIs） were estimated using fixed- and random-effects models when appropriate. Overall, the variant genotypes were associated with a significantly increased cancer risk for all cancer types in different genetic models （GG vs. TT： OR, 1.123; 95% CI, 1.056--1.193; GG/GT vs. TT： OR, 1.028; 95% CI, 1.006--1.050）. In the stratified analyses, the increased risk remained for the studies of most types of cancers, Asian populations, and hospital-/population-based studies in different genetic models, whereas significantly decreased risk was found in prostate cancer （GG vs. TT： OR, 0.606; 95% CI, 0.407-0.903; GG/GT vs. TT： OR, 0.748; 95% CI, 0.579--0.968）. In conclusion, the data of meta-analysis suggests that MDM2 SNP309 is a potential biomarker for cancer risk.

关键词： MDM2 Polymorphism Cancer risk Meta-analysis

METTL3在视网膜母细胞瘤中对顺铂耐药的作用及机制研究

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METTL3在视网膜母细胞瘤中对顺铂耐药的作用及机制研究

作者：郭惠峰南昌大学

学位级别：硕士

目的:研究METTL3基因在视网膜母细胞瘤细胞Y79及其耐顺铂细胞株Y79/DDP中表达情况,探讨METTL3在耐顺铂细胞株Y79/DDP中的作用及潜在的分子作用机制,为预防人视网膜母细胞瘤临床治疗中的顺铂抗性提供见解。方法:我们对ARPE-19（人正常视... 详细信息

目的:研究METTL3基因在视网膜母细胞瘤细胞Y79及其耐顺铂细胞株Y79/DDP中表达情况,探讨METTL3在耐顺铂细胞株Y79/DDP中的作用及潜在的分子作用机制,为预防人视网膜母细胞瘤临床治疗中的顺铂抗性提供见解。方法:我们对ARPE-19（人正常视网膜色素上皮细胞）、Y79及Y79/DDP三个细胞系进行Real-Time PCR、Western Blot实验,验证METTL3为差异表达基因。将过表达或敲低METTL3基因的慢病毒载体转染到Y79中,构建过表达或敲低METTL3的稳转株,并通过Real-Time PCR、Western Blot实验检测其m RNA、蛋白表达水平。使用MTT实验检测不同浓度顺铂在Y79过表达及敲低METTL3时增殖的影响。通过Me RIP-seq及Me RIP-q PCR明确METTL3在Y79中的靶基因,进一步在体外通过Real-Time PCR、Western Blot、流式细胞学等实验检测METTL3对相关靶基因的调控作用。结果:在本研究中,我们发现METTL3在Y79、Y79/DDP中表达水平均上调;在Y79细胞中过表达METTL3促进其增殖,同时可增强其对顺铂的耐药,敲低METTL3则抑制细胞生长及其对顺铂的耐药;机制研究表明,METTL3在Y79中通过靶向MDM2促进其对顺铂的耐药,还可通过靶向铂类耐药相关基因BCL2,抑制Y79细胞凋亡,促进Y79对顺铂的耐药。结论:我们的研究结果显示METTL3在视网膜母细胞瘤化疗耐药中起重要作用,其可通过靶向铂类耐药相关基因MDM2、BCL2,调控Y79细胞对顺铂的耐药作用,METTL3可能作为视网膜母细胞瘤潜在的诊断生物标志物及治疗靶点。

关键词： METTL3 视网膜母细胞瘤细胞Y79 顺铂耐药 MDM2 BCL2

一种新的MDM2-p53信号通路抑制剂的研究

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四川大学学报（自然科学版） 2019年第2期56卷 369-376页

作者：涂潇李雷张海波刘扬肖智雄张渝君曹洋四川大学生命科学学院生长代谢衰老中心成都610065

本研究以研发新型小分子MDM2抑制剂为目的,建立了以分子对接为基础的虚拟筛选流程.利用虚拟筛选流程对SPECS化合物库的分子进行类药性筛选、分子对接粗筛、二次筛选以及排序挑选,并通过细胞实验验证这些分子激活p53并抑制肿瘤细胞生长... 详细信息

本研究以研发新型小分子MDM2抑制剂为目的,建立了以分子对接为基础的虚拟筛选流程.利用虚拟筛选流程对SPECS化合物库的分子进行类药性筛选、分子对接粗筛、二次筛选以及排序挑选,并通过细胞实验验证这些分子激活p53并抑制肿瘤细胞生长的活性.结果表明M12能够激活p53及其下游信号通路,抑制肿瘤细胞周期并促进肿瘤细胞凋亡.M12与已知MDM2-p53抑制剂结构完全不同,是一种潜在的癌症治疗候选药物.

关键词：靶向治疗 p53 MDM2 虚拟筛选

MDM2基因抑制LPS诱导的人脐静脉内皮细胞增殖率下降和凋亡率升高

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中国免疫学杂志 2019年第13期35卷 1553-1558页

作者：张洪涛张淑玲禹萌任雅芳郑世茹郑州人民医院神经内科

目的:研究MDM2基因对LPS诱导人脐静脉内皮细胞(HUVECs)增殖率下降和凋亡率升高的影响。方法:分别用不同浓度的LPS作用于体外培养至对数期的HUVEC细胞,24 h后用MTT法检测LPS对HUVEC细胞增殖的抑制作用。用3 μg/ml LPS处理HUVEC细胞后检... 详细信息

目的:研究MDM2基因对LPS诱导人脐静脉内皮细胞(HUVECs)增殖率下降和凋亡率升高的影响。方法:分别用不同浓度的LPS作用于体外培养至对数期的HUVEC细胞,24 h后用MTT法检测LPS对HUVEC细胞增殖的抑制作用。用3 μg/ml LPS处理HUVEC细胞后检测细胞增殖率和凋亡率;利用RT-PCR和Western blot分析HUVEC细胞中MDM2 mRNA和蛋白表达水平。利用Lipofectamine TM 2000转染重组质粒pcDNA3.1-MDM2和pMDM2-shRNA以实现基因的过表达和敲除,RT-PCR和Western blot用于检测转染效果;转染后检测不同处理组HUVEC细胞的增殖率和凋亡率。结果:不同浓度LPS作用24 h后,HUVEC细胞的增殖受到抑制,且具有浓度依赖性。与0 μg/ml处理相比,经3 μg/ml LPS处理后,HUVEC细胞增殖率降低,凋亡率升高( P MDM2 mRNA和蛋白表达水平均明显下调( P MDM2基因过表达后,HUVEC细胞增殖率明显升高,凋亡率显著降低( P MDM2基因敲除后,HUVEC细胞增殖率明显降低,凋亡率显著升高( P MDM2基因过表达抑制LPS诱导的HUVEC细胞增殖率下降、凋亡率升高( P MDM2基因过表达抑制LPS诱导的HUVEC细胞增殖率下降和凋亡率升高。

关键词：人脐静脉内皮细胞脂多糖 MDM2 细胞增殖细胞凋亡

幽门螺杆菌感染通过MDM2/P53通路调控食管癌细胞凋亡的作用及机制

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医学分子生物学杂志 2023年第1期20卷 56-62页

作者：沈晓雯黄琳玲蒋林燕沈红梅王健南通市第二人民医院检验科江苏省南通市226001

目的研究幽门螺杆菌(helicobacter pylori,Hp)感染通过MDM2/P53通路调控食管癌细胞凋亡的作用及机制.方法收集手术切除的食管癌组织,检测Hp感染情况及MDM2、P53的表达水平.培养食管癌TE-1细胞株,给予Hp感染、生理盐水(NS)或泛素-蛋白酶... 详细信息

目的研究幽门螺杆菌(helicobacter pylori,Hp)感染通过MDM2/P53通路调控食管癌细胞凋亡的作用及机制.方法收集手术切除的食管癌组织,检测Hp感染情况及MDM2、P53的表达水平.培养食管癌TE-1细胞株,给予Hp感染、生理盐水(NS)或泛素-蛋白酶体抑制剂PS341干预、转染阴性对照(NC)siRNA或MDM2 siRNA,检测细胞活力、凋亡率、MDM2及P53的表达水平、P53的泛素化水平.结果Hp阳性的食管癌组织中MDM2的表达水平高于Hp阴性的食管癌组织、P53的表达水平低于Hp阴性的食管癌组织(PMDM2表达水平、P53泛素化水平高于对照组,凋亡率、P53表达水平低于对照组;PS341+Hp组TE-1细胞的P53的表达水平高于NS+Hp组(PMDM2+Hp组TE-1细胞的细胞活力、MDM2的表达水平、P53的泛素化水平均低于si-NC+Hp组,凋亡率、P53的表达水平高于si-NC+Hp组(PMDM2表达、促进P53的泛素化降解有关.

关键词：食管癌幽门螺杆菌 MDM2 P53 凋亡泛素化

柚皮素通过p53-MDM2信号通路对人骨肉瘤SJSA-1细胞增殖及周期的影响

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辽宁中医杂志 2022年第6期49卷 23-27,223页

作者：胡文姝李伟南京中医药大学江苏南京210023

目的采用网络药理学、分子对接及生物分子实验共同探讨柚皮素抑制人骨肉瘤(OS)细胞SJSA-1细胞增殖及周期的机制作用。方法通过CCK-8法确定柚皮素对SJSA-1细胞增殖的抑制作用,检索TCMSP和SwissTargetPredictation数据库获得柚皮素潜在靶... 详细信息

目的采用网络药理学、分子对接及生物分子实验共同探讨柚皮素抑制人骨肉瘤(OS)细胞SJSA-1细胞增殖及周期的机制作用。方法通过CCK-8法确定柚皮素对SJSA-1细胞增殖的抑制作用,检索TCMSP和SwissTargetPredictation数据库获得柚皮素潜在靶点;通过GeneCards、OMIM和TTD数据库筛选骨肉瘤靶点,将柚皮素与OS作用的交集潜在靶点导入STRING绘制PPI网络。对交集靶蛋白进行GO功能富集分析和KEGG通路分析;对鼠双微体基因2(murine double minute 2,MDM2)靶点使用Schr9dinger软件进行分子对接。用Western blot法测定p53、MDM2及p21蛋白表达,并用流式细胞法分析细胞周期变化。结果共筛选出102个柚皮素潜在靶点与260个骨肉瘤靶点,GO富集分析和KEGG对12个交集潜在靶点进行更深入分析。对接结果显示柚皮素能够较好地和MDM2结合并与MDM2蛋白分子氨基酸残基产生多种作用力。生物实验结果显示柚皮素在SJSA-1细胞中IC为18.3μmol/L并诱使细胞周期G2期发生阻滞。结论基于网络药理学、分子对接及细胞生物实验,表明柚皮素通过p53-MDM2信号通路抑制人骨肉瘤细胞SJSA-1增殖和诱导细胞G2期阻滞。

关键词：柚皮素人骨肉瘤细胞 p53 MDM2

LncRNA H19调控结肠癌细胞辐射敏感性的机制研究

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LncRNA H19调控结肠癌细胞辐射敏感性的机制研究

作者：李林莹中国科学院大学(中国科学院近代物理研究所)

学位级别：硕士

根据全球癌症数据预测,2020年结直肠癌死亡病例为93.5万例,约占全球癌症死亡病例的9.4%,结直肠癌已经成为全球死亡率第二大的恶性肿瘤。放疗是结直肠癌治疗方法之一,具有缩小肿瘤体积、减少远处转移等优势,然而肿瘤的辐射抗性是引起结... 详细信息

根据全球癌症数据预测,2020年结直肠癌死亡病例为93.5万例,约占全球癌症死亡病例的9.4%,结直肠癌已经成为全球死亡率第二大的恶性肿瘤。放疗是结直肠癌治疗方法之一,具有缩小肿瘤体积、减少远处转移等优势,然而肿瘤的辐射抗性是引起结直肠癌放疗失败的重要原因。研究发现长链非编码RNA（lncRNA）H19（以下简称H19）作为癌基因与结直肠癌的预后不良相关,并通过各种机制如miRNA海绵、RNA结合蛋白等参与结直肠癌细胞的增殖、上皮间充质转化、自噬、化疗耐药、侵袭和迁移等生物过程。然而H19是否参与结直肠癌辐射敏感性的调控直到目前尚不清楚。本论文研究了X射线辐射后,H19对结肠癌细胞辐射敏感性的调控作用及其机制,旨在为结直肠癌的预后评估及提高放疗疗效提供潜在靶点。本论文首先运用生物信息学方法,使用TCGA、ln CAR等数据库获取了H19在结肠癌中的表达及临床预后的数据,分析其相关性。接下来采用RT-q PCR检测X射线辐射后三株结肠癌细胞系中H19表达的变化,利用克隆形成实验比较H19表达不同细胞株其辐射敏感性的差异。采用CCK-8、Ed U及克隆形成等方法研究了沉默及过表达H19对结肠癌细胞增殖、DNA复制及辐射敏感性的影响。生物信息学预测H19下游的miRNA,采用RT-q PCR筛选及双荧光素酶实验验证H19与miR-193b-3p是否结合,运用CCK8、Ed U及克隆形成实验探究miR-193b-3p对结肠癌辐射敏感性的调控作用。然后采用一系列分子生物学手段,预测、筛选并最终验证了MDM2是否为miR-193b-3p的下游m RNA,并探讨MDM2对结肠癌细胞辐射增敏作用。采用流式细胞分析和免疫印迹实验探讨X射线辐射后H19、miR-193b-3p及MDM2对细胞周期分布的影响。最后通过援救实验,验证了H19/miR-193b-3p/MDM2信号轴的正确性。研究结果表明:（1）H19在结肠癌组织中的表达均高于正常的结肠上皮组织,并且H19的表达与临床病理和肿瘤TNM分期显著相关。另外,数据显示H19的高表达与结肠癌患者的不良预后呈正相关,因此H19有可能作为结肠癌预后评估的指标之一。（2）X射线辐射后H19在三株结肠癌细胞系中的表达均有所升高,且H19的高表达与结肠癌细胞的辐射抗性呈正相关。（3）在HCT116和HT29细胞中沉默H19抑制了辐照后细胞的增殖、DNA合成以及克隆形成。而过表达H19则促进HT29和SW620细胞辐照后的这些效应。同时对细胞周期进行分析发现辐射和沉默H19联合处理促进了细胞G2/M期阻滞。（4）结肠癌细胞中miR-193b-3p表达与H19呈负相关,两者存在直接结合作用。上调miR-193b-3p对结肠癌细胞的增殖、DNA合成及克隆形成具有抑制作用,并且上调miR-193b-3p能够将辐射引起的G2/M阻滞移行至G0/G1期。（5）结肠癌细胞中,沉默H19或上调miR-193b-3p可以抑制MDM2表达,并且miR-193b-3p和MDM2存在相互结合作用。下调MDM2抑制了细胞增殖、DNA合成和克隆形成的能力。沉默MDM2可以将辐射引起的G2/M阻滞移行至G0/G1期。（6）上调miR-193b-3p的表达可以逆转过表达H19对细胞增殖的促进作用。同样,沉默MDM2也可以抑制细胞增殖,解除过表达H19的促进增殖作用。上述结果表明H19通过miR-193b-3p/MDM2信号轴影响细胞周期分布,从而增强结肠癌细胞对X射线的辐射抗性,H19有望成为结直肠癌辐射增敏的潜在靶点和结直肠癌预后评估的生物标志物。

关键词： H19 miR-193b-3p MDM2 结直肠癌辐射敏感性

泛素E3连接酶接头蛋白SPOP和MDM2在DNA损伤修复中的作用

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中国细胞生物学学报 2021年第1期43卷 110-117页

作者：林子涵曹心怡金晓锋宁波大学医学院生物化学与分子生物系浙江省病理生理学技术研究重点实验室宁波315211

DNA损伤修复是维持细胞基因组稳定性和完整性的基础,越来越多的研究发现,E3泛素连接酶在DNA损伤修复中起着重要的作用。该文将介绍DNA损伤修复的机制、DNA损伤修复与疾病的关系、及E3泛素连接酶接头蛋白MDM2和SPOP在DNA损伤修复中的作... 详细信息

DNA损伤修复是维持细胞基因组稳定性和完整性的基础,越来越多的研究发现,E3泛素连接酶在DNA损伤修复中起着重要的作用。该文将介绍DNA损伤修复的机制、DNA损伤修复与疾病的关系、及E3泛素连接酶接头蛋白MDM2和SPOP在DNA损伤修复中的作用。重点围绕DNA损伤修复的两条通路:E3泛素连接酶接头蛋白SPOP与ATM/ATR信号通路以及MDM2/p53信号通路对DNA修复的分子机制进行总结,以期为DNA损伤修复提供新思路。

关键词： DNA损伤修复 ATM/ATR SPOP MDM2 p53

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MDM2与mdm4抑制剂的研究进展

中国药科大学学报 2015年第1期46卷 1-15页

作者：李春红杜宏金温小安孙宏斌中国药科大学新药研究中心江苏省代谢性疾病药物重点实验室天然药物活性组分与药效国家重点实验室南京210009

p53在DNA修复、细胞周期阻滞、细胞凋亡、衰老、自噬及代谢等的调控中发挥着重要作用。MDM2和mdm4是p53的关键负调控因子,其抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。目前,7个MDM2抑制剂(RG7112,MI-77301,RG7388,AMG232,CGM097,MK-8242及DS-3... 详细信息

p53在DNA修复、细胞周期阻滞、细胞凋亡、衰老、自噬及代谢等的调控中发挥着重要作用。MDM2和mdm4是p53的关键负调控因子,其抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。目前,7个MDM2抑制剂(RG7112,MI-77301,RG7388,AMG232,CGM097,MK-8242及DS-3032b)和1个MDM2/mdm4双重抑制剂(ALRN-6924)已进入临床研究阶段。本文重点从分子发现过程、药理活性、临床研究进展等方面对已进入临床研究的MDM2抑制剂进行综述,此外,还重点介绍MDM2/mdm4双重抑制剂的研究进展。

关键词： MDM2 mdm4 抑制剂 p53 抗肿瘤药物进展