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l-4f Inhibits Oxidized low-density lipoprotein-induced Inflammatory Adipokine Secretion via Cyclic AMP/Protein Kinase A-CCAAT/Enhancer Binding Protein β Signaling Pathway in 3T3-l1 Adipocytes

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Chinese Medical Journal 2016年第9期129卷 1108-1112页

作者： Xiang-Zhu Xie Xin Huang Shui-Ping Zhao Bi-lian Yu Qiao-Qing Zhong Jian Cao Department of Geriatric Cardiology Chinese PLA General Hospital Beijing 100853 China Postgraduate Department Chinese PLA Medical School Beijing 100853 China Department of Cardiology The Second XiangYa Hospital of Central South Univeisit-y Changsha Hunan 410011 China

Background： Adipocytes behave like a rich source of pro-inflammatory cytokines including monocyte chemoattractant protein- 1 （MCP- 1）. Oxidized low-density lipoprotein （oxlDl） participates in the local chronic inflammatory response, and high-density lipoprotein could counterbalance the proinftammatory function of αlDl, but the underlying mechanism is not completely understood. This study aimed to evaluate the effect of apolipoprotein A-I mimetic peptide l-4f on the secretion and expression of MCP-1 in fully differentiated 3T3-l 1 adipocytes induced by oxlDl and to elucidate the possible mechanisms. Methods： fully differentiated 3T3-l 1 adipocytes were incubated in the medium containing various concentration of l-4f （0-50 gg/ml） with oxlDl （50 lag/ml） stimulated, with/without protein kinase A （PKA） inhibitor H-89 （10 gmol/l） preincubated. The concentrations of MCP- 1 in the supematant, the mRNA expression of MCP- 1, the levels of CCAAT/enhancer binding protein α （C/EBPα）, and CCAAT/ enhancer binding protein 13 （C/EBPβ） were evaluated. The monocyte chemotaxis assay was performed by micropore filter method using a modified Boyden chamber. Results： OxlDl stimulation induced a significant increase ofMCP-1 expression and secretion in 3T3-l 1 adipocytes, which were inhibited by l-4f preincubation in a dose-dependent manner. PKA inhibitor H-89 markedly reduced the oxlDl-induced MCP-1 expression, but no further decrease was observed when H-89 was used in combination with l-4f （50 μg/ml）（P 〉 0.05）. OxlDl stimulation showed no significant effect on C/EBPa protein level but increased C/EBPβ protein level in a time-dependent manner. H-89 and l-4f both attenuated C/EBPI3 protein level in oxlDl-induced 3T3-l1 adipocytes. Conclusions： OxlDl induces C/EBPI3 protein synthesis in a time-dependent manner and enhances MCP-1 secretion and expression in 3T3-l 1 adipocytes. l-4f dose-dependently counterbalances the pro-inflammatory effect of oxlDl, and cyclic AMP/PKA-C/EBP-β signaling pat

关键词： Adipocytes CCAAT/Enhancer-Binding Proteins l-4f Monocyte Chemoattractant Protein-1 Oxidized low-densitylipoprotein Protein Kinase A

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l-4f suppresses pancreatic cancer progression associate with inhibiting inflammation in mouse pancreatic cancer model

L-4F suppresses pancreatic cancer progression associate with...

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第十届全国免疫学学术大会

作者： Meiyu Peng Qi Zhang Shuyu fu Zhi Yao Rongxin Zhang Weifang Medical University Tianjin Medical University

Objective: Pancreatic cancer is an aggressive malignancy and unresponsive to conventional radiation and chemotherapies. Therefore, the development of novel immune therapeutic strategies is urgently needed. In this study, the antitumor effects and anti-inflammatory properties of l-4f, an Apo A-I mimetic peptide, engineered to mimic anti-inflammatory and anti-oxidant functionalities of Apo A-I, on pancreatic cancer were ***: In the in vitro study, the effects of l-4f on invasion, proliferation and apoptosis of mouse pancreatic cancer H7 cells were assessed after l-4f treatment. In the in vivo study, H7 cells were orthotopic implanted in C57Bl/6 mice and treated with l-4f, the effects of l-4f on tumor development and anti-inflammation were investigated. In addition, we utilized lipopolysaccharide-stimulated murine macrophage cell line RAW 264.7 as inflammatory model to test the anti-inflammatory mechanism of l-4f. Results: Results show that l-4f substantially reduced the tumorigenicity of H7 cells. It was associated with inhibiting tumor angiogenesis and inflammation via reducing the accumulation of inflammatory cells, such as Il-17, GM-CSf, Il-1β, Il-6-producing cells and Th1, Th17. However, l-4f could not attenuate H7 cell invasion, proliferation and induced apoptosis. In addition, l-4f decreases the production of inflammatory cytokines, TNf-α and Il-6, by up-regulating STAT3 and down-regulating MAPK signaling pathways. Conclusions: These results suggest that l-4f elicits an effective therapeutic effect on pancreatic cancer progression by inhibiting tumor angiogenesis and inflammation.

关键词： Pancreatic cancer l-4f Inflammation STAT3 MAPK

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l-4f对oxlDl刺激下脂肪细胞表达单核细胞趋化蛋白-1的影响

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第三军医大学学报 2012年第10期34卷 917-920页

作者：谢湘竹赵水平于碧莲钟巧青解放军总医院南楼心血管一科北京100853 中南大学湘雅二医院心内科长沙410011

目的观察载脂蛋白A-I模拟肽l-4f对氧化型低密度脂蛋白(oxlDl)刺激下3T3-l1脂肪细胞分泌表达单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的影响,并探讨其可能的作用机制。方法 3T3-l1脂肪细胞促分化成熟后,oxlDl(50μg/ml)刺激脂肪细胞,给予l-4f(1-50μg/... 详细信息

目的观察载脂蛋白A-I模拟肽l-4f对氧化型低密度脂蛋白(oxlDl)刺激下3T3-l1脂肪细胞分泌表达单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的影响,并探讨其可能的作用机制。方法 3T3-l1脂肪细胞促分化成熟后,oxlDl(50μg/ml)刺激脂肪细胞,给予l-4f(1-50μg/ml),H-89(10μmol/l)及H-89+l-4f(50μg/ml)干预,收集细胞,测定脂肪细胞MCP-1上清液中的浓度和mRNA表达水平,以及脂肪细胞核因子C/EBPα、β的蛋白质水平;改良Boyden小室法检测不同干预组上清液对人外周血单核细胞趋化活性的影响。结果 OxlDl(50μg/ml)刺激使分化成熟的3T3-l1脂肪细胞表达及分泌MCP-1明显增加,并使得诱导的单核细胞移动距离明显增加。l-4f以浓度依赖的方式减少脂肪细胞MCP-1的表达和分泌,降低单核细胞趋化活性;50μg/ml l-4f使MCP-1 mRNA的表达降低(91±6)%(Pl/l)干预oxlDl刺激的脂肪细胞后MCP-1 m RNA的表达也显著减少(Pl l-4f作用的基础上,H-89(10μmol/l)的孵育并未使得MCP-1 mRNA的表达进一步降低(P>0.05)。50μg/ml oxlDl刺激对脂肪细胞C/EBPα的含量无明显影响,但增加C/EBPβ蛋白量,且该作用呈时间依赖性;l-4f和H-89干预均降低C/EBPβ的蛋白质含量。结论 OxlDl时间依赖性地诱导脂肪细胞C/EBPβ的蛋白合成,并增强脂肪细胞MCP-1的表达分泌,l-4f以浓度依赖的方式对抗oxlDl的致炎作用,cAMP/PKA-C/EBPβ信号通道可能是l-4f的作用途径之一。

关键词：氧化型低密度脂蛋白(oxlDl) l-4f 脂肪细胞单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1) 蛋白激酶A CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBPs)

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阿托伐他汀联合l-4f对apoE缺失小鼠HDl功能及水平的影响

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重庆医学 2015年第17期44卷 2338-2340页

作者：李鹏程诚毕明辉王月刚吴平生南方医科大学南方医院心内科广州510515 中山大学附属第五医院内科广东珠海519000

目的通过采用高脂饮食喂养apoE缺失(apoE-/-)小鼠建立动脉粥样硬化(AS)模型,比较阿托伐他汀联合载脂蛋白A-I(apoA-I)模拟肽(l-4f)对AS小鼠血清氧磷酯酶(PON1)、髓过氧化物酶(MPO)活性及血清低密度脂蛋白胆固醇(lDl-C)、高密度脂蛋白胆固... 详细信息

目的通过采用高脂饮食喂养apoE缺失(apoE-/-)小鼠建立动脉粥样硬化(AS)模型,比较阿托伐他汀联合载脂蛋白A-I(apoA-I)模拟肽(l-4f)对AS小鼠血清氧磷酯酶(PON1)、髓过氧化物酶(MPO)活性及血清低密度脂蛋白胆固醇(lDl-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDl-C)水平的影响。方法雄性apoE-/-小鼠50只,高脂饲料喂养作为模型组,另外取适龄C57Bl/6J小鼠20只给予普通饲料喂养作为正常对照组,实验4周后,处死2组小鼠各10只,检测相应血清指标,作为基线参考。其余apoE-/-小鼠分为模型对照组(单纯高脂饮食)、阿托伐他汀组(高脂饮食基础上给予阿托伐他汀治疗)、l-4f组(高脂饮食基础上给予l-4f治疗)、阿托伐他汀联合l-4f组(高脂饮食基础上给予阿托伐他汀+l-4f治疗),每组10只。实验第8周末处死5组小鼠,并取小鼠血清检测各血清指标。结果实验第8周末,与模型对照组比较,各药物组血清PON1活性显著升高(均Pl-4f组lDl-C水平显著减低(Pl-C水平显著升高(Pl-4f组lDl-C、HDl-C水平差异无统计学意义(均P>0.05)。实验第8周末,阿托伐他汀联合l-4f组较阿托伐他汀组及l-4f组PON1活性、HDl-C水平显著升高(均PlDl-C水平显著降低(均Pl-4f均可通过升高血清PON1活性,降低MPO活性,从而改善HDl抗氧化、抗炎功能,延缓AS进展。l-4f对lDl-C、HDl-C水平无影响。阿托伐他汀联合l-4f不仅降低lDl-C,升高HDl-C,而且更有效的改善HDl抗氧化、抗炎功能,从而延缓AS进展,优于单药使用。

关键词：阿托伐他汀动脉粥样硬化 l-4f 脂蛋白类,脂蛋白,HDl

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载脂蛋白apoA-I模拟肽l-4f治疗胰腺癌的作用机制研究

载脂蛋白apoA-I模拟肽L-4F治疗胰腺癌的作用机制研究

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作者：黄文敬天津医科大学

学位级别：硕士

背景:胰腺癌是一种侵袭性的恶性肿瘤,传统的放疗和化疗常常难以奏效,因此开发新的治疗策略(比如免疫治疗)就显得十分重要。载脂蛋白apo A-I(apolipoprotein A-I)是高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDl)的主要蛋白成分,约占该蛋... 详细信息

背景:胰腺癌是一种侵袭性的恶性肿瘤,传统的放疗和化疗常常难以奏效,因此开发新的治疗策略(比如免疫治疗)就显得十分重要。载脂蛋白apo A-I(apolipoprotein A-I)是高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDl)的主要蛋白成分,约占该蛋白质含量的75%左右。许多研究证明载脂蛋白apo A-I具有抗氧化、抗炎等功能。载脂蛋白apo A-I模拟肽l-4f是根据Apo A-I的生物功能保守区域,开发设计的具有双亲性的模拟肽,它由18个氨基酸组成,但保留了Apo A-I的基本功能活性。之前的研究已经证实载脂蛋白apo A-I模拟肽l-4f是一个有效的抗炎剂。研究目标:将载脂蛋白apo A-I模拟肽l-4f应用于胰腺癌研究中,通过体内外实验全面探讨其可能的抗肿瘤作用及其机制。研究方法与内容:在体内试验中,胰腺原位接种小鼠胰腺癌细胞系H7细胞至C57Bl/6小鼠,以构建小鼠原位胰腺癌模型。荷瘤小鼠被随机分为两组,然后分别每天接受腹腔注射载脂蛋白apo A-I模拟肽l-4f及其无功能对照Sc-4f治疗。在体外试验中:我们利用小鼠巨噬细胞RAW 264.7,经脂多糖(lPS)刺激,构建体外炎症反应模型;同时,小鼠胰腺癌细胞系H7细胞用不同浓度的载脂蛋白apo A-I模拟肽l-4f处理后,检测细胞的侵袭能力,细胞增殖能力和细胞凋亡率。脂蛋白apo A-I模拟肽l-4f的抗瘤作用通过检测肿瘤的生长曲线,肿瘤体积和肿瘤重量来评估;脂蛋白apo A-I模拟肽l-4f的免疫调节作用应用流式细胞仪法检测小鼠脾脏、肿瘤浸润细胞的各免疫细胞亚群的比例的变化来评估,包括分泌IfN-γ、Il-17A、Il-6、Il-4、GM-CSf、Il-1β的细胞及Th细胞亚群;采用提取总RNA,从m RNA水平分析肿瘤组织中炎症因子IfN-γ、Il-17A、Il-6、Il-4、GM-CSf、Il-1β表达。体外研究中,采用小鼠巨噬细胞RAW 264.7构建的体外炎症模型,通过酶联免疫法及免疫印记杂交分析细胞上清液中炎症因子IfN-γ、Il-6,及STAT3与MAPK信号途径,探讨载脂蛋白apo A-I模拟肽l-4f对炎症因子的表达分泌影响及相关的分子机制;采用胰腺癌H7细胞,通过划痕实验、增殖与凋亡检测等实验方法,探讨载脂蛋白apo A-I模拟肽l-4f对小鼠胰腺癌细胞直接的细胞毒性。结果:1)、体内实验中,载脂蛋白apo A-I模拟肽l-4f对于胰腺癌具有一定的抗肿瘤作用。与对照Sc-4f治疗组相比,载脂蛋白apo A-I模拟肽l-4f治疗后,小鼠胰腺原位癌模型中的肿瘤体积和肿瘤重量均明显降低;组织石蜡切片的HE染色显示,载脂蛋白apo A-I模拟肽l-4f处理抑制了肿瘤组织中的血管生成与炎症细胞浸润。2)、载脂蛋白apo A-I模拟肽l-4f可通过调节胰腺癌的免疫微环境,发挥抗肿瘤作用。与对照Sc-4f治疗组相比,l-4f治疗组的H7细胞肿瘤组织中的Il-17A、Il-4、IfN-γ、Il-6、GM-CSf与Il-1β分泌细胞明显减少;肿瘤组织中炎症因子Il-17A、IfN-γ、Il-6与Il-1β的m RNA水平显著下调;CD4/Il-17A细胞亚群(即Th17细胞)、CD4/IfN-γ细胞亚群(即Th1细胞)的数量明显减少,达到了统计上的显著差异水平以上。3)、载脂蛋白apo A-I模拟肽l-4f抗肿瘤作用与影响免疫细胞的炎症因子表达与分泌有关。我们应用小鼠巨噬细胞RAW 264.7细胞,通过lPS刺激构建体外炎症反应实验,研究载脂蛋白apo A-I模拟肽l-4f的抗炎作用。我们发现:小鼠巨噬细胞RAW 264.7细胞,经lPS刺激后,与空白对照处理组相比,载脂蛋白apo A-I模拟肽l-4f处理降低了lPS诱导的RAW 264.7细胞炎症因子TNf-α与Il-6的表达分泌,且其行为具有一定浓度依赖性。4)、载脂蛋白apo A-I模拟肽l-4f通过促进STAT3信号途径、抑制MAPK信号而发挥抗炎作用。小鼠巨噬细胞RAW 264.7细胞,经lPS刺激后,与空白对照处理组相比,载脂蛋白apo A-I模拟肽l-4f处理促进小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞中STAT3的磷酸化水平;与此同时,小鼠巨噬细胞RAW 264.7细胞中MAPK信号途径组分JNK与p38的磷酸化水平,受到载脂蛋白apo A-I模拟肽l-4f抑制。5)、载脂蛋白apo A-I模拟肽l-4f不能直接作用于小鼠胰腺癌H7细胞,发挥抗肿瘤作用。与空白对照处理组相比,载脂蛋白apo A-I模拟肽l-4f处理不能影响该肿瘤细胞的迁徙能力、增殖,也不能诱导该细胞的凋亡事件发生。结论:1)、载脂蛋白apo A-I模拟肽l-4f对于胰腺癌具有一定的抗肿瘤作用。载脂蛋白apo

关键词： l-4f 胰腺癌炎症 STAT3 MAPK

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辛伐他汀联合载脂蛋白A-I模拟肽l-4f对apoE基因缺失小鼠高密度脂蛋白抗炎抗氧化功能和动脉粥样硬化的影响

辛伐他汀联合载脂蛋白A-I模拟肽L-4F对apoE基因缺失小鼠高密度脂...

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作者：田迪南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是一个以血管内皮细胞损伤、血脂代谢异常为基础、以血管慢性炎症为特征的病理过程,可引发心肌梗死、脑梗死等严重危害人类健康和生命的疾病。从内皮功能损伤到动脉粥样斑块形成以及斑块不稳... 详细信息

研究背景动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是一个以血管内皮细胞损伤、血脂代谢异常为基础、以血管慢性炎症为特征的病理过程,可引发心肌梗死、脑梗死等严重危害人类健康和生命的疾病。从内皮功能损伤到动脉粥样斑块形成以及斑块不稳定破裂,血脂异常、氧化应激和炎症在整个动脉粥样硬化发生发展过程中均具有重要作用。氧化应激促使低密度脂蛋白(lDl)被氧化修饰,而且造成血管内皮细胞损伤,进一步激活炎性因子表达释放,炎性反应增加,促进AS斑块形成和进展。因此,抗炎抗氧化和降低胆固醇水平一样,在抗动脉粥样硬化过程中具有重要意义。研究已证实高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDl)除具有促胆固醇逆转运的作用外,还有抗炎抗氧化的功能,改善HDl抗炎抗氧化功能对于延缓动脉粥样硬化进展具有重要意义。屏氧化酶(paraoxonase1, PON1)是HDl上的重要抗氧化酶,抑制lDl被氧化修饰、脂质过氧化物堆积,从而发挥抗AS作用。髓过氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)是一种强致氧化性酶,可损害HDl的促胆固醇逆转运功能和抗炎、抗氧化功能,使HDl由抗炎转为致炎状态。载脂蛋白AI(apolipoprotein A-I, apoA-I)是HDl的主要蛋白成分,约占蛋白质含量的70%,在促胆固醇逆转运过程(reverse cholesterol transport, RCT)中发挥关键的作用,还有抗炎、抗氧化、抗血栓形成、内皮保护功能。HDl炎症指数(high-density lipoprotein inflammatory index, HII)是反映HDl抗炎/促炎功能状态的一个重要指标。与单纯升高HDl-C浓度相比,改善HDl抗炎功能对于抑制动脉粥样硬化发生和进展更具有意义。目前临床上对于动脉粥样硬化的治疗,最常用的药物是他汀类调脂药,主要作用靶点在于降低低密度脂蛋白胆固醇(lDl-C)水平,其可通过降低lDl-C含量而降低心血管事件,也有轻度升高HDl-C水平的作用,但临床上长期应用他汀类药物治疗的病人仍有相当高的冠心病发病或复发的风险。而HDl被认为是脂质代谢过程中具有抗AS作用的脂蛋白,其作为目前新型调脂药物的干预靶点,已日渐受到重视。HDl功能较其含量更为重要这一观点也得到了大家的认同。ApoA-I模拟肽(apoA-I mimetic peptide) l-4f是一种人工合成的由18个l-氨基酸组成的肽类,具有与apoA-I类似的脂质结合能力。l-4f虽不升高HDl-C水平,但其可促进促胆固醇逆转运、减轻AS程度、抑制炎症因子分泌及改善高脂血症患者的血管舒张功能等。因此我们选用以降低lDl-C水平为主要作用靶点的他汀类药物辛伐他汀,联合以改善HDl功能为主要作用目标的apoA-I模拟肽l-4f,观察两种药物联用对apoE缺失小鼠血脂、血清PON1活性、MPO活性和HDl炎症指数等HDl抗炎抗氧化功能相关指标以及动脉粥样硬化的影响,探讨两药联用延缓动脉粥样硬化的可能机制。研究目的本研究采用高脂饮食喂养apoE基因缺失小鼠构建动脉粥样硬化模型,观察比较辛伐他汀、apoA-I模拟肽l-4f及两药联用对HDl抗炎抗氧化功能及延缓动脉粥样硬化进展的影响,探索通过联合降低lDl-C水平和改善HDl功能而延缓动脉粥样硬化进展的依据,以期为临床上治疗动脉粥样硬化和冠心病提供新的更有效的治疗策略和途径。研究方法1.动物分组及干预18只8周龄C57Bl/6J小鼠给予普通饲料喂养作为对照组,54只8周龄apoE-/-小鼠给予高脂饲料喂养,喂养4周后随机乙醚麻醉处死两种小鼠各6只,检测相应指标作为研究基线(第4周)。其余48只apoE-/-小鼠随机分为动脉粥样硬化组(AS组)、辛伐他汀组、l-4f组和辛伐他汀+l-4f组(每组12只),剩下的12只C57Bl/6J小鼠仍作为对照组。对照组和AS组小鼠继续原饲料喂养,辛伐他汀组在高脂饲料喂养基础上给予灌服辛伐他汀5mg/(kg-d),l-4f组在高脂饲料喂养基础上腹腔注射l-4f1mg/(kg-d),辛伐他汀+l-4f组予灌服辛伐他汀5mg/(kg-d)和腹腔注射l-4f lmg/(kg-d),对照组、AS组、辛伐他汀组和l-4f组小鼠给予灌服和(或)腹腔注射等体积生理盐水,第8、16周后处死5组小鼠(每组每个时间点6只)。2.血脂检测实验的第4、8和16周末在空腹12h状态下乙醚麻醉后心脏采血,3000r/min离心10min取血清。采用酶法在日本AU-5421型生化自动分析仪上测定血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白胆固醇(lDl-C

关键词：高密度脂蛋白动脉粥样硬化抗炎抗氧化辛伐他汀载脂蛋白AI模拟肽 l-4f

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载脂蛋白A-I模拟肽l-4f调节骨髓源性抑制细胞和胰腺癌进展的作用研究

载脂蛋白A-I模拟肽L-4F调节骨髓源性抑制细胞和胰腺癌进展的作用...

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作者：郭向东天津医科大学

学位级别：硕士

背景与目的l-4f是一种具有双亲性的载脂蛋白A-I(ApoA-I)模拟肽,由18个氨基酸组成,经过改造以模拟ApoA-I的抗炎和抗氧化功能。研究表明l-4f具有抑制肿瘤生长的作用,且通过下调肿瘤组织或免疫细胞中Il-17A,IfN-γ,Il-1β,Il-6的分泌,以及... 详细信息

背景与目的l-4f是一种具有双亲性的载脂蛋白A-I(ApoA-I)模拟肽,由18个氨基酸组成,经过改造以模拟ApoA-I的抗炎和抗氧化功能。研究表明l-4f具有抑制肿瘤生长的作用,且通过下调肿瘤组织或免疫细胞中Il-17A,IfN-γ,Il-1β,Il-6的分泌,以及降低内毒素的作用途径来抑制炎症因子的分泌等发挥抗炎作用。胰腺癌作为癌症之王,在全球具有很高的致死率,同时具有很高的转移能力。在肿瘤发生发展的过程中,由于肿瘤细胞可以分泌大量的细胞因子到肿瘤微环境中,促进了髓系来源的抑制性细胞(MDSCs)等免疫细胞的免疫抑制功能,导致肿瘤对宿主的免疫应答产生耐受性,最终有助于肿瘤的进一步生长。在本研究中,从l-4f是否可以影响胰腺癌肿瘤中MDSCs的比例、增加小鼠脾脏和胰腺癌组织中CD4T和CD8T细胞的浸润,以及在体外环境中是否可以抑制MDSCs对T细胞的免疫抑制功能,增加T细胞增殖和分泌IfN-γ,降低MDSCs中ROS和HO的产生,并通过l-4f有效的下调PMN-MDSC中的p-STAT3信号通路等做了相关研究。方法本研究分为体内部分和体外部分。在体内研究中,我们首先培养小鼠胰腺癌细胞Panc02,并通过胰腺原位荷瘤的方法将细胞植入到C57Bl/6小鼠胰腺中用来建立胰腺癌模型。从建模后的第三天开始,将荷瘤鼠随机分为两组,用腹腔注射的方法每天给小鼠注射Sc-4f(对照)或l-4f。治疗结束后处死小鼠并取其脾脏和肿瘤,通过直接测量肿瘤大小来评估l-4f对胰腺癌肿瘤的抑制程度。同时,分离小鼠脾脏和肿瘤中浸润的免疫细胞,用流式细胞技术检测并分析脾脏和肿瘤中MDSCs,CD4T以及CD8T细胞的比例,用来初步衡量l-4f对肿瘤发生发展过程中免疫微环境的影响。在体外研究中,我们首先从野生型C57Bl/6小鼠的后肢腿骨中分离其骨髓细胞,并通过GM-CSf和Il-6进行体外定向诱导分化成MDSCs。通过MDSCs的极化、细胞凋亡和增殖实验检测l-4f对MDSCs是否有直接作用,利用Sc-4f(对照)或l-4f刺激MDSCs,以及利用经过Sc-4f(对照)或l-4f处理的MDSCs与小鼠正常脾脏细胞以共培养的方式,检测共培养后T细胞的增殖能力,评估l-4f处理后的MDSCs对T细胞增殖过程中免疫抑制作用的变化,同时通过流式细胞技术检测并分析了l-4f作用于MDSCs后对T细胞群体中CD4T和CD8T分化比例的影响。然后进一步检测了l-4f作用于MDSCs后对其活性氧(ROS)释放量的影响。最后我们用流式细胞技术检测了MDSCs经过l-4f体外处理后MDSCs细胞中STAT3磷酸化水平的变化。结果体内研究结果表明:1、荷瘤组小鼠经过l-4f治疗后,小鼠的肿瘤体积明显小于Sc-4f对照处理组;2、通过分离和检测小鼠脾脏和肿瘤中免疫细胞的浸润,发现与Sc-4f对照处理组相比,脾脏和肿瘤中单核细胞源性抑制性细胞(MO-MDSC)的比例没有明显的变化,而PMN-MDSC的比例均有明显的下降;3、通过分离和检测小鼠脾脏和肿瘤中免疫细胞的浸润,发现与Sc-4f对照处理组相比,l-4f处理组中脾脏中CD8T细胞的比例明显升高,而CD4T细胞的比例没有变化;与Sc-4f对照处理组相比,l-4f处理组中肿瘤组织中CD4T细胞和CD8T细胞的比例均明显升高;体外研究结果表明:1、我们发现与Sc-4f对照处理组相比,用l-4f处理的组中PMN-MDSC的数量显著降低。然而,MO-MDSC的比例没有明显的变化;2、与Sc-4f对照处理组相比,l-4f处理的MDSCs中,凋亡细胞的数量并没有发生明显的变化;同时,与未处理或低剂量处理的细胞相比,l-4f处理组MDSCs细胞的增殖能力也没有发生明显的变化;3、与Sc-4f对照处理组的细胞增殖能力相比,l-4f有效阻断了MDSCs对T细胞增殖的免疫抑制作用;T细胞与经过Sc-4f对照处理的MDSCs共培养后,显著降低了CD4T细胞和CD8T细胞的比例;当T细胞与经过l-4f处理的MDSCs共培养后,减轻了MDSCs对CD4T细胞和CD8T细胞增殖的抑制;4、与无MDSCs组相比,MDSCs可抑制Sc-4f对照处理组中T细胞分泌的IfN-γ,l-4f可以削弱这种免疫抑制功能;5、与Sc-4f对照治疗组相比,在l-4f处理组中,MDSCs释放的ROS和HO的量均显著降低;6、l-4f以剂量依赖的方式明显抑制了PMN-MDSC中STAT3的磷酸化水平。结论根据以上结果可以得出,l-4f短肽对小鼠胰腺癌具有抑制作用。同时可以降低小鼠脾脏和肿瘤中PMN-MDSC细胞的比例,并可以促进脾脏和肿瘤中CD8T细胞的浸润,另外促进肿瘤中CD4T细胞的浸润。因此,l-4f可能通过抑制免疫抑制和激活免疫免疫应答的双重作用来实现抑制肿瘤的目的。此外

关键词： l-4f 胰腺癌髓系来源的抑制性细胞 STAT3

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l-4f对小鼠胰腺癌的抑制作用

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检验医学与临床 2021年第19期18卷 2827-2829,2833页

作者：黄文敬刘海辰周建宇天津市红桥区邵公庄街社区卫生服务中心检验科天津300121 天津市公安医院检验科天津300120 协和干细胞基因工程有限公司天津300384

目的探讨载脂蛋白A-I模拟肽l-4f对小鼠胰腺癌的抑制作用。方法用胰腺癌细胞系H7构建小鼠胰腺癌模型,将胰腺癌原位荷瘤小鼠随机分为l-4f组与Sc-4f组,每组8只,l-4f组接受l-4f(10 mg/kg)腹腔注射治疗,Sc-4f组接受无功能对照Sc-4f(10 mg/kg... 详细信息

目的探讨载脂蛋白A-I模拟肽l-4f对小鼠胰腺癌的抑制作用。方法用胰腺癌细胞系H7构建小鼠胰腺癌模型,将胰腺癌原位荷瘤小鼠随机分为l-4f组与Sc-4f组,每组8只,l-4f组接受l-4f(10 mg/kg)腹腔注射治疗,Sc-4f组接受无功能对照Sc-4f(10 mg/kg)腹腔注射治疗。观察两组小鼠的肿瘤体积,比较两组小鼠的肿瘤重量及肿瘤组织中血管生成及炎性反应情况。结果与Sc-4f组小鼠的肿瘤重量比较,l-4f组小鼠的肿瘤重量明显下降,差异有统计学意义(P4f组小鼠肿瘤组织中有大量血管生成、炎症细胞大量浸润,与其相比,l-4f组小鼠肿瘤组织中的血管数量及炎症细胞数量大量减少。结论l-4f对小鼠胰腺癌的生长具有一定的抑制作用。

关键词：载脂蛋白A-I模拟肽 l-4f 胰腺癌炎症血管生成

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Apolipoprotein A-I mimetic peptide 4f suppresses myeloidderived suppressor cells and pancreatic cancer progression

Apolipoprotein A-I mimetic peptide 4F suppresses myeloidderi...

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第十二届全国免疫学学术大会

作者： Peng Meiyu Zhang Qi Mu Dongzhen Zhang Rongxin Weifang Medical University Nankai Hospital Tianjin Medical University

Objective:Pancreatic cancer is an aggressive malignancy that is unresponsive to conventional radiation and ***,development of novel immune therapeutic strategies is urgently *** this study,the anti-tumor effect of l-4f,an Apolipoprotein A-I(ApoA-I) mimetic peptide,is engineered to mimic the anti-inflammatory of ApoA-I,on pancreatic cancer was ***:H7 cells were orthotopically implanted in C57 Bl/6 mice and treated with ***,pancreatic cancer progression and the infiltration of myeloid-derived suppressor cells(MDSC) were investigated in *** cytotoxicity of l-4f toward MDSC and the effect of l-4f in MDSC inhibitting immunologic cell were assessed in ***:The results show that l-4f substantially reduced the tumorigenicity of H7 cells.l-4f also decreased the percentage of MDSC in tumor tissues,especially ***,l-4f prevents PMN-MDSC *** the inhibiting effect toward immunologic cell of MDSC was attenuated by ***,l-4f could not directly attenuate MDSC proliferation and did not induce ***:These results suggest that l-4f exhibits an effective therapeutic effect on pancreatic cancer progression by inhibiting myeloid-derived suppressor cells.

关键词： pancreatic cancer l-4f MDSC

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