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孕期及产后女性唾液中唾液酸化糖链表达变化及其对禽流感病毒结合能力的影响

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孕期及产后女性唾液中唾液酸化糖链表达变化及其对禽流感病毒结合...

作者：陈香芹西北大学

学位级别：硕士

研究背景:历史上多次流感大流行均与禽流感相关,孕期女性感染高致病禽流感将会对其自身生命及胎儿安全造成严重威胁。统计数据表明在过去发生的流感大流行期间,妊娠期女性与同龄未孕女性或普通人相比具有更高的发病率和死亡率,尤其在孕... 详细信息

研究背景:历史上多次流感大流行均与禽流感相关,孕期女性感染高致病禽流感将会对其自身生命及胎儿安全造成严重威胁。统计数据表明在过去发生的流感大流行期间,妊娠期女性与同龄未孕女性或普通人相比具有更高的发病率和死亡率,尤其在孕中期和孕晚期,但其潜在分子机制尚未明确。流感病毒可以通过其上的血凝素（Hemagglutinin,HA）特异性识别并结合宿主细胞表面的末端唾液酸（Sialic acid,Sia,SA）糖链受体,从而开启对宿主的入侵。而唾液作为人体体液免疫的第一道防线,具有较强的抗流感病毒活性,唾液中含有大量的可溶性糖蛋白,这些糖蛋白上的唾液酸糖链可以通过与流感病毒血凝素结合,封闭流感病毒血凝素上的抗原表位,从而抵抗病毒的入侵。大量研究表明唾液中的糖蛋白糖链可随性别、年龄以及疾病状态等发生改变,在本研究中我们系统地研究了孕期和产后各阶段女性唾液中唾液酸糖链表达变化及其对禽流感病毒中和能力的影响,以期为揭示该群体禽流感病毒的易感分子机制,以及为该群体的禽流感预防提供一定的实验基础。实验方法:本研究共采集正常未孕女性、处于妊娠期各阶段的女性以及产后各阶段女性唾液共计1200例,将其分为未孕期（HN）、孕早期（FT）、孕中期（ST）、孕晚期（TT）、产后早期（FP）、产后中期（SP）、产后晚期（TP）等七组。首先,利用凝集素芯片技术对各组混合唾液样本中SNA所识别的Siaα2-6Gal糖链以及MAL-II所识别的Siaα2-3Gal糖链表达水平进行了比较分析,并应用高碘酸-间苯二酚法对每组样本的唾液酸含量进行了定量测定。此外,利用唾液芯片技术对每组个例样本中的唾液酸表达水平进行了验证。之后,利用SDS-PAGE和凝集素印迹实验对唾液中含有唾液酸糖链的糖蛋白及其表达变化进行了确定,并利用病毒印迹实验分析随着唾液酸糖链表达水平的变化,各组唾液样本与三株禽流感病毒（H5N1-CK、H5N1-DK、H9N2）以及H1N1人流感疫苗的结合强度及其变化。最后,应用Western blotting和ELISA方法对唾液中含量丰富的糖蛋白MUC5B和IgA分别进行了针对性研究,对其蛋白表达水平以及Siaα2-3/6Gal唾液酸化表达水平进行了分析验证。实验结果:凝集素芯片数据结果显示,与HN相比,特异性识别Siaα2-6Gal结构的凝集素SNA荧光信号归一化值（Normalized Fluorescent Intensities,NFIs）在FT、ST、TT、FP、SP、TP组中没有显著性差异;而对于凝集素MAL-II,NFIs显示其特异性识别的Siaα2-3Gal结构在FT、ST、TT、FP、SP、TP各组中发生了显著的表达变化,尤其在孕中期和孕晚期显著性下调（fold change=0.53 and 0.37,p＜0.001）,唾液芯片验证个例结果与凝集素芯片结果一致。各组样本的唾液酸含量定量测定结果表明唾液中糖蛋白上结合的Siaα2-3Gal含量从健康未孕组的2.08%下降至孕晚期的0.78%,而具有α2-6-或其它连键结构的唾液酸变化不大。凝集素印迹结果进一步显示,在孕期及产后女性唾液蛋白中共有三个蛋白条带具有明显的Siaα2-3Gal糖链结构修饰,且其表达水平在孕期女性唾液组中均发生明显下调,并在产后逐渐恢复,这与凝集素芯片结果高度吻合。病毒印迹结果显示孕中期和孕晚期女性唾液糖蛋白与禽流感病毒H5N1-CK、H5N1-DK、H9N2和H1N1疫苗的结合能力显著降低,但H1N1流感病毒疫苗与唾液蛋白的结合能力与三株禽流感病毒相比差异较小,这些变化与各种样本中Siaα2-3Gal唾液酸化水平变化显著相关。Western blotting和ELISA分析结果显示妊娠期女性唾液中IgA和MUC5B的蛋白水平变化不大,而其Siaα2-3Gal唾液酸化糖链表达变化主要来自于糖基化水平。实验结论:妊娠中晚期女性唾液中Siaα2-3Gal表达水平明显降低,并显著影响其对禽流感病毒的结合能力,产后女性唾液中Siaα2-3Gal表达水平以及其抵抗禽流感病毒的能力逐渐恢复。本实验结果表明孕期女性唾液中Siaα2-3Gal表达水平下降是造成该时期女性禽流感易感的关键因素之一,这些结果可能为妊娠期女性禽流感的预防和控制提供新的思路。

关键词：禽流感孕期女性唾液酸糖链 IgA MUC5B

抗糖基化异常免疫球蛋白A1抗体免疫球蛋白G在儿童IgA肾病临床的应用价值

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中华儿科杂志 2017年第9期55卷 663-667页

作者：周楠张红刘小荣孙嫱孟群陈植沈颖国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院肾病科儿童慢性肾脏病与血液净化北京市重点实验室儿科重大疾病研究教育部重点实验室 100045 北京儿童医院顺义妇儿医院

目的探讨儿童IgA肾病中血糖基化异常免疫球蛋白A1（GdIgA1）、抗GdIgA1抗体IgG（GdIgA1-IgG）水平及其在IgA肾病临床应用中的价值.方法选取首都医科大学附属北京儿童医院肾病科2013年8月至2015年12月确诊原发IgA肾病儿童33例作为研究... 详细信息

目的探讨儿童IgA肾病中血糖基化异常免疫球蛋白A1（GdIgA1）、抗GdIgA1抗体IgG（GdIgA1-IgG）水平及其在IgA肾病临床应用中的价值.方法选取首都医科大学附属北京儿童医院肾病科2013年8月至2015年12月确诊原发IgA肾病儿童33例作为研究组,男∶女=2∶1,年龄（9.7±2.9）岁,选取本院同期病理诊断非IgA肾病儿童38例（包括局灶性节段性肾小球肾炎、微小病变性肾病、Alport综合征、薄基底膜肾病）为疾病对照组,选取正常儿童35例作为正常对照组.采用酶联免疫吸附法测定三组血GdIgA1、GdIgA1-IgG水平,应用方差分析分析各组间GdIgA1、GdIgA1-IgG水平的差异,并进一步做ROC曲线分析两项指标在疾病诊断中的特异度和敏感度;收集IgA肾病患者临床蛋白尿水平及病理Lee氏分级,通过相关性分析,分析GdIgA1、GdIgA1-IgG水平与蛋白尿及肾脏病理分级间的相关性.统计软件采用SPSS 18.0,以P＜0.05为差异有统计学意义.结果（1）GdIgA1 （mg/L）在IgA肾病组、疾病对照组和正常对照组中分别为1.728±0.456、1.123±0.461、1.410 ±0.905（F=15.04,P＜ 0.001）;GdIgA1-IgC （g/L）在三组中分别为1.299±0.499、1.111±0.549、0.628±0.142（F=76.96,P＜0.001）;（2）IgA肾病组与正常对照组间,CdIgA1的ROC曲线下面积为0.765,其特异度为0.943,敏感度为0.697;GdIgA1-IgG的ROC曲线下面积为0.969,其特异度为0.971,敏感度为0.939.但在IgA肾病组与疾病对照组间两指标的诊断特异度和敏感度下降.血GdIgA1-IgG水平与尿蛋白定量（r=0.364）及病理Lee氏分级（r=0.392）呈低度相关.结论 IgA肾病儿童血GdIgA1、GdIgA1-IgG水平较正常对照组升高,IgA肾病与正常对照组间,GdIgA1、GdIgA1-IgG均有较高诊断特异度,而敏感度GdIgA1-IgG更高.血GdIgA1-IgG水平与尿蛋白定量及肾脏病理Lee氏分级呈低度相关.

关键词：肾小球肾炎 IgA 糖基化免疫球蛋白A 免疫球蛋白G 儿童

Effects of rhein on intestinal epithelial tight junction in IgA nephropathy

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World Journal of Gastroenterology 2013年第26期19卷 4137-4145页

作者： Sheng-Nan Peng Hui-Hong Zeng Ai-Xiang Fu Xiao-Wen Chen Qing-Xian Zhu Graduate School Medical College of Nanchang University Department of Clinical Medicine Science and Technology School of Jiangxi Traditional Chinese Medicine College Department of Histology and Embryology Medical College of Nanchang University

AIM: To investIgAte the effects of rhein on intestinal epithelial tight junction proteins in rats with IgA nephropathy (IgAN). METHODS: Twenty-eight female Sprague-Dawley rats were randomly divided into four groups (7 per group): Control, IgAN, Rhein-treated, and Rheinprevented. Bovine serum albumin, lipopolysaccharide and CCl4 were used to establish the rat model of IgA nephropathy. The Rhein-treated group was given rhein from week 7 until the rats were sacrificed. The Rheinprevented group was given rhein from week 1. Animals were sacrificed at the end of week 10. We observed the changes in the intestinal epithelial tight junctions using transmission electron microscopy, and expression of intestinal epithelial tight junction proteins zona occludens protein (ZO)-1 and occludin by immunofluorescence using laser confocal microscopy. Changes in mRNA and protein expression of ZO-1 and occludin were measured by reverse transcriptase polymerase chain reaction and Western blotting. The ratio of urinary lactulose/mannitol was measured by high performance liquid chromatography (HPLC) for assessing the intestinal permeability. RESULTS: In the control group, the tight junctions lied between epithelial cells on the top of the outer side of the cell membrane, and appeared in dense dotted crystal structures, the neighboring cells were binded tightly with no significant gap, and the tight junction protein ZO-1 and occludin were evenly distributed in the intestinal epithelial cells at the top of the junction. Compared with the control group, in the IgAN group, the structure of the tight junction became obscured and the dotted crystal structures had disappeared; the fluorescence of ZO-1 and occludin was uneven and weaker (5.37 ± 1.27 vs 10.03 ± 1.96, P < 0.01; 4.23 ± 0.85 vs 12.35 ± 4.17, P < 0.01); the mRNA expression of ZO-1 and occludin decreased (0.42 ± 0.19 vs 0.92 ± 0.24, P < 0.01; 0.40 ± 0.15 vs 0.97 ± 0.25, P < 0.01); protein expression of ZO-1 and occludin was decreased (0.85 ± 0.12 vs 1.98 ± 0.43, P < 0.01; 0.72 ± 0.15

关键词： Intestine Tight junction Rhein IgA nephropathy Rat

没食子提取物对IgA肾病模型大鼠的治疗作用

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中国药理学与毒理学杂志 2017年第6期31卷 547-552页

作者：李静刘衍杰桑晓红王婷刘健新疆医科大学第一附属医院肾病科新疆乌鲁木齐830054 山东省淄博市中心医院泌尿内科山东淄博255036 新疆医科大学附属中医医院肾病科新疆乌鲁木齐830000

目的研究没食子提取物(TGE)对Ig A肾病(Ig AN)模型大鼠血清、尿液及肾组织Ig A表达的影响。方法 50只健康雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为正常对照组、Ig AN模型组、TGE 75,150和300 mg·kg^(-1)治疗组,每组10只。除正常对照组外,其余... 详细信息

目的研究没食子提取物(TGE)对Ig A肾病(Ig AN)模型大鼠血清、尿液及肾组织Ig A表达的影响。方法 50只健康雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为正常对照组、Ig AN模型组、TGE 75,150和300 mg·kg^(-1)治疗组,每组10只。除正常对照组外,其余各组采用牛血清白蛋白(BSA)+脂多糖(LPS)+四氯化碳(CCl_4)联合造模,持续12周。从第13周开始,ig给予TGE,正常对照组及Ig AN模型组给予等量生理盐水,持续4周。第12周末及第16周末用BCA法测定24 h尿蛋白;第16周末,酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清及尿液Ig A水平,全自动生化分析仪检测血清肌酐(SCr)和尿素氮(BUN)水平,按牛津分型对肾组织病理进行评分,免疫荧光法测定肾组织Ig A免疫复合物沉积。结果与正常对照组相比,Ig AN造模大鼠在12周末24 h尿蛋白升高(P<0.05);在16周末,Ig AN模型组大鼠24 h尿蛋白、血清和尿液Ig A水平、血清SCr和BUN水平、肾组织牛津病理评分和Ig A沉积均较正常对照组升高(P<0.05);与Ig AN模型组相比,TGE各给药组大鼠24 h尿蛋白、血清和尿液Ig A水平以及血清SCr水平降低(P<0.05),TGE 150和300 mg·kg^(-1)组血清BUN水平和肾组织Ig A含量下降(P<0.05),仅TGE 300 mg·kg^(-1)组牛津病理评分中有明显减少。结论 TGE可减少Ig AN模型大鼠血清、尿液及肾组织Ig A水平,对Ig AN具有一定程度的治疗作用。

关键词：没食子提取物 IgA肾病 IgA

人免疫球蛋白类制品中IgA残留量ELISA检测方法的验证及应用

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中国生物制品学杂志 2020年第6期33卷 695-698页

作者：邹浩勇喻剑虹龚钦彭焱国药集团武汉血液制品有限责任公司湖北武汉430207

目的验证人免疫球蛋白类制品中IgA残留量的ELISA检测方法,并进行应用。方法用IgA国际标准品建立与ELISA检测试剂盒相匹配的标准曲线,并验证方法的准确性、专属性、精密度及线性范围。分别采用ELISA法、紫外法和免疫比浊法检测4批静注人... 详细信息

目的验证人免疫球蛋白类制品中IgA残留量的ELISA检测方法,并进行应用。方法用IgA国际标准品建立与ELISA检测试剂盒相匹配的标准曲线,并验证方法的准确性、专属性、精密度及线性范围。分别采用ELISA法、紫外法和免疫比浊法检测4批静注人免疫球蛋白(pH 4)成品。同时用经验证的ELISA法检测35批静注人免疫球蛋白(pH 4)成品中的IgA含量。结果加入0.5、1、2 IU/L标准品的样品平均回收率分别为90.33%、94.43%、93.37%,CV分别为4.5%、1.8%、3.1%;标准品加入100、50、25 mg/L麦芽糖的回收率分别为99.44%、99.38%、99.67%,CV分别为0.16%、0.13%、0.11%;两个时间点6次重复测定结果的CV均0.05);IgA浓度在0.5~8 IU/L范围内与A450呈良好的线性关系,回归方程为y=0.0887 x^2-0.1115 x+0.188,R^2=0.9999。与紫外法和免疫比浊法比较,ELISA法检测结果偏低,紫外法最高,3种方法间差异有统计学意义(PIgA含量均值为(22.4±2.24)IU/mL,CVIgA含量的质量监测。

关键词：酶联免疫法 IgA 残留量人免疫球蛋白

慢性束缚应激导致小鼠肠道免疫失衡的机制研究

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慢性束缚应激导致小鼠肠道免疫失衡的机制研究

作者：王婷婷延安大学

学位级别：硕士

目的:探究慢性束缚应激(chronic restraint stress,CRS)导致小鼠抑郁状态与肠道黏膜免疫失衡的机制,阐明抑郁状态下肠道局部黏膜免疫格局,为基于脑–肠轴理论的抑郁症预防和治疗策略提供新思路。方法:(1)利用CRS模型诱导小鼠抑郁样行为... 详细信息

目的:探究慢性束缚应激(chronic restraint stress,CRS)导致小鼠抑郁状态与肠道黏膜免疫失衡的机制,阐明抑郁状态下肠道局部黏膜免疫格局,为基于脑–肠轴理论的抑郁症预防和治疗策略提供新思路。方法:(1)利用CRS模型诱导小鼠抑郁样行为。(2)利用免疫荧光染色和q PCR技术,检测肠道溶菌酶和抗菌肽水平。(3)通过流式细胞术检测肠道3型固有淋巴样细胞(group 3 innate lymphoid cells,ILC3)和肠道上皮内淋巴细胞(intraepithelial lymphocytes,IEL)的各亚群比例。(4)给予小鼠口服免疫霍乱毒素B(cholera toxin B,CTB)诱导体液免疫反应,利用ELISA技术检测血清和肠道中CTB特异性免疫球蛋白(immunoglobulins,Igs)水平。(5)采用16S r RNA测序技术分析肠道微生物群组成及功能改变。结果:(1)与正常小鼠相比,CRS小鼠十二指肠和空肠绒毛长度显著缩短,隐窝深度显著增加。(2)回肠潘氏细胞表达溶菌酶和分泌抗菌肽Defa3、Defa4水平显著降低。(3)小肠IEL各个亚群比例未见显著改变,但是NKp46ILC3的比例和绝对数量显著下降。(4)肠道产生CTB特异性Ig A的水平显著下降,肠道菌群中与Ig A功能相关的脂多糖生物合成相关微生物群的相对丰度显著下降。结论:CRS影响肠道固有层免疫稳态,破坏肠道体液免疫和肠道菌群的动态平衡。

关键词：慢性束缚应激抑郁肠道免疫 IgA 肠道菌群

来氟米特联合中小剂量激素治疗进展性IgA肾病的疗效预测

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中华肾脏病杂志 2018年第7期34卷 488-493页

作者：闵璐琳王琴庞慧华张敏芳车霞静曹励欧牟姗顾乐怡方炜陆任华朱铭力王玲俞赞喆周文彦李振元钱家麒倪兆慧上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏科 200127

目的探讨影响来氟米特联合中小剂量激素治疗进展性IgA肾病（IgAN）疗效的因素。方法回顾性分析2005年1月至2010年12月期间于本院住院确诊为原发性IgAN，24h尿蛋白量〉1．0g且为CKD1-3期，并以来氟米特联合中小剂量激素治疗的患者的临床... 详细信息

目的探讨影响来氟米特联合中小剂量激素治疗进展性IgA肾病（IgAN）疗效的因素。方法回顾性分析2005年1月至2010年12月期间于本院住院确诊为原发性IgAN，24h尿蛋白量〉1．0g且为CKD1-3期，并以来氟米特联合中小剂量激素治疗的患者的临床资料。按照治疗1年后IgAN是否达到完全缓解分为显效组和非显效组，比较两组在生化、病理指标之间的差异。结果共纳入42例IgAN患者，治疗后第3、6、9、12个月的缓解率分别为62％、64％、67％和74％，其中17例（40．5％）患者在治疗1年后达到完全缓解，14例（33．3％）部分缓解，停药1年内缓解率保持稳定。该方案在治疗第1个月时的24h尿蛋白量[1．50（0．67，2．66）g]较基线水平[2．44（1．36，3．74）g]已有显著下降，下降率为31.3％（P〈0．01），停药1年内24h尿蛋白量仍有轻度下降。估算的肾小球滤过率（eGFR）在治疗期间及随访1年内保持稳定。随访期间未观察到严重不良反应发生。治疗有效的31例患者中6例（19．4％）复发。Logistic多元回归分析提示肾间质炎性浸润程度是治疗1年后进展性IgAN达到完全缓解的独立预测因子（HR=0．067，95％C10．008-0．535，P=0．011）。结论来氟米特联合中小剂量激素治疗进展性IgAN可达早期缓解，停药后缓解率保持稳定，安全性较好。肾脏间质炎性浸润程度是来氟米特联合中小剂量激素治疗后疾病达到完全缓解的独立预测因子。

关键词：肾小球肾炎 IgA 免疫抑制剂糖皮质激素类复发来氟米特

流感减毒活疫苗诱导的粘膜反应IgA抗体检测方法的可行性分析

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药物分析杂志 2019年第11期39卷 2041-2046页

作者：赵慧周慧明赵雪袁若森李娟姜春来李长贵中国食品药品检定研究院呼吸道病毒疫苗室卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室北京102629 长春百克生物科技股份公司研发部长春130012

目的:对建立的检测流感病毒特异性IgA抗体检测方法进行验证,并且用于评价流感减毒活疫苗(LAIV)粘膜免疫反应。方法:使用来自英国生物制品所(NIBSC)的流感抗原国际参考品作为包被抗原,检测鼻咽拭子阳性样品,确定流感病毒型别特异性的IgA... 详细信息

目的:对建立的检测流感病毒特异性IgA抗体检测方法进行验证,并且用于评价流感减毒活疫苗(LAIV)粘膜免疫反应。方法:使用来自英国生物制品所(NIBSC)的流感抗原国际参考品作为包被抗原,检测鼻咽拭子阳性样品,确定流感病毒型别特异性的IgA抗体滴度,考察该方法的特异性;通过对高低不同抗体滴度的阳性样本多次平行检测来评价该方法的重复性;在此基础上,对526份鼻咽拭子样本进行IgA抗体滴度检测。结果:只针对包被抗原阳性的样品检测到高滴度的IgA抗体,其他型别的抗体未检测到,方法特异性显著。鼻咽拭子IgA抗体检测方法的组间重复性、组内重复性、方法重复性良好。检测接种LAIV疫苗免疫前后的鼻咽拭子样本,疫苗组H1N1、H3N2以及B型IgA抗体几何平均滴度(GMT)接种前后的比值分别为1.15、1.45和1.18,均高于安慰剂组;疫苗接种组IgA抗体滴度高于免疫前2倍的比率,也高于安慰剂对照组(PIgA抗体检测结果与血清样本HI抗体结果缺乏相关性(PIgA抗体的检测方法能够满足LAIV粘膜免疫评价的需要。

关键词：流感减毒活疫苗(LAIV) IgA 黏膜免疫间接酶联免疫吸附试验

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肾小管胆固醇结晶对IgA肾病预后的影响

肾脏病与透析肾移植杂志 2020年第4期29卷 317-322页

作者：吴丹梁少姗徐峰梁丹丹李溪玥朱莹汤雯杨帆曾彩虹东南大学医学院南京210009 东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心全军肾脏病研究所浙江大学附属邵逸夫医院病理科

目的:明确合并肾小管胆固醇结晶(cholesterol crystals,CCs)的IgA肾病(IgA nephropathy,IgAN)患者的临床病理及预后特征。方法:2019年3月~2019年12月自体肾活检常规阅片5025例,计算CCs在各肾脏疾病中发生率。调阅2006~2010年及2018~2019年经肾活检明确为IgAN的3784例患者切片,147例患者肾小管内见CCs,对照组由同期446例不伴肾小管CCs的IgAN患者组成。收集临床、病理及随访资料。结果:自体肾活检肾小管CCs发生率为0.68%(34/5025),IgAN肾小管CCs的发生率为1.45%(25/1718)。伴肾小管CCs的IgAN患者男性多见,病程短,血白蛋白低,血清肌酐、总胆固醇、三酰甘油、尿酸、尿蛋白更高;系膜增殖、节段硬化和小管间质损伤更重。肾脏存活率低于对照组(PIgAN肾脏预后的独立危险因素。结论:IgAN中肾小管CCs的发生率高于其他疾病,伴肾小管CCs的IgAN临床病理表现重,进入终末期肾病风险增高。

关键词： IgA 肾病结晶型肾病胆固醇结晶