检索结果-南通市图书馆

作者：胡琦第三军医大学

学位级别：硕士

研究背景:哮喘是一种严重的、累及全球所有年龄组患者的疾病。全球哮喘患病率逐年增加,特别是儿童人群[1]。调查研究显示:中国儿童哮喘患病率近20年来以每10年50%以上增幅上升[2]。过去20年中,全球针对哮喘恶化及控制每日症状的费用增加... 详细信息

研究背景:哮喘是一种严重的、累及全球所有年龄组患者的疾病。全球哮喘患病率逐年增加,特别是儿童人群[1]。调查研究显示:中国儿童哮喘患病率近20年来以每10年50%以上增幅上升[2]。过去20年中,全球针对哮喘恶化及控制每日症状的费用增加了30%,哮喘患病给人们工作、学习和生活带来巨大的影响[3]。因此进行哮喘防治研究有着重要现实意义。哮喘的治疗目前主要采取吸入激素治疗,但吸入激素不能治愈哮喘,只能控制哮喘。世界卫生组织(World Health Organization,WHO)及欧洲变态反应与临床免疫学会(the European Academy of Allergy and Clinical Immunology,EAACI)推荐的变应原特异性免疫治疗(SIT,allergen-specific immunotherapy)是目前唯一针对病因有效的预防治疗[4]。近年来证实:Th1/Th2细胞失衡,尤其是Th2细胞的活化是哮喘发病的免疫机制中的关键环节;Th17细胞类细胞因子在哮喘尤其是中性粒细胞哮喘的免疫机制中发挥着重要作用[5];调节性T细胞(Regulatory T cell,Treg)具有抑制Th2细胞活性的功能,在哮喘的防治中占有重要地位[6]。免疫耐受是SIT中的重要环节,其中Treg起着关键作用,但其机制尚未完全阐明[7]。近年来研究发现色氨酸分解代谢的限速酶吲哚胺2,3双加氧酶(Indoleamine 2,3 dioxygenase,ido)在外周免疫耐受中发挥着重要作用[8],可以介导T细胞抑制及Treg活化,在一定条件下是Th17细胞向Treg转换的分子“开关”[9],并且在变应原特异性免疫治疗中有助于气道免疫耐受的形成[10]。因此我们推测ido介导的色氨酸代谢可能通过调控Treg/Th17细胞分化参与了哮喘免疫耐受形成。目的:1.建立小鼠哮喘免疫耐受模型并评价。2.探讨ido调控Th17/Treg分化失衡在变应原特异性免疫治疗诱导哮喘免疫耐受的作用。方法:1.小鼠哮喘免疫耐受模型的建立及评价1)18只雌性BALB/c小鼠随机分为哮喘免疫耐受模型组、哮喘对照组、正常对照组,每组6只小鼠。哮喘免疫耐受模型组小鼠予10μg OVA于0、7天腹腔注射致敏,215天持续5天予1mg OVA腹部皮下注射诱导免疫耐受,35、36、37天予1%OVA雾化激发,42天处死小鼠取材;哮喘对照组除了省去215天OVA腹部皮下注射诱导免疫耐受外,其余同哮喘免疫耐受模型组;正常对照组则使用等量生理盐水替代致敏及激发。2)哮喘免疫耐受模型评价末次激发24小时后用无创体积描记法检测各组小鼠气道反应性,42天处死小鼠取材,HE染色观察各组小鼠肺组织病理改变,细胞计数各组小鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中细胞总数及嗜酸性粒细胞比率,ELISA法检测各组小鼠外周血中OVA特异性Ig E、BALF中IL-4、IL-10的浓度。***调控Th17/Treg分化在变应原特异性免疫治疗哮喘诱导免疫耐受的作用。(1)实验分组:24只雌性BALB/c小鼠随机分为哮喘免疫耐受组、哮喘组、正常对照组、哮喘免疫耐受+1-甲基色氨酸(1-methyl-DL-tryptophan,1-MT)组,1-MT为ido抑制剂,每组6只。哮喘免疫耐受+1-MT组:予10μg OVA于0、7天腹腔注射致敏,215天持续5天予1mg OVA联合1-MT 2mg腹部皮下注射,35、36、37天予1%OVA雾化激发,42天处死小鼠取材;余建模及模型评价方法同前。(2)ELISA检测各组小鼠外周血中IL-4、IL-10、IL-17的浓度;流式细胞术检测各组小鼠外周血中Th17、Treg细胞占CD4+T淋巴细胞百分率情况。(3)高效液相色谱法检测哮喘免疫耐受组、哮喘组、正常对照组小鼠ido活性。结果:1.成功建立哮喘小鼠免疫耐受模型动物行为学:哮喘免疫耐受模型组小鼠哮喘样症状较哮喘组对照组明显减低,较正常对照组小鼠加重。气道反应性:哮喘免疫耐受模型组小鼠气道反应性较哮喘对照组小鼠明显减低(p<0.05),但高于正常对照组。肺组织HE染色:哮喘免疫耐受模型组小鼠嗜酸性粒细胞增多等炎症反应较哮喘对照组小鼠明显减轻,但高于正常对照组。BALF中细胞总数及嗜酸性粒细胞比例:哮喘免疫耐受模型组小鼠明显低于与哮喘对照组小鼠(p<0.05),但高于正常对照组。外周血中OVA特异性Ig E、BALF中IL-4的浓度:哮喘免疫耐受模型组小鼠明显低于与哮喘对照组小鼠(p<0.05),但高于正常对照组。BALF中IL-10的浓度哮喘免疫耐受模型组小鼠明显高于与哮喘对照组小鼠(p<0.05),高于正常对照组。***调控Th17/Treg分化失衡参与了变应原特异性免疫治疗诱导哮喘免疫耐受。气道反

关键词：支气管哮喘免疫耐受 Th17 Treg ido

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小檗碱对人卵巢癌细胞ido、AhR mRNA表达及ido活性影响的研究

小檗碱对人卵巢癌细胞IDO、AhR mRNA表达及IDO活性影响的研究

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作者：赵云平成都中医药大学

学位级别：硕士

研究背景与目的:卵巢癌是死亡率最高的女性生殖道恶性肿瘤,在过去的30年,卵巢癌5年生存率未得到明显提高。肿瘤诱导的免疫抑制是导致该类患者预后不良的主要因素之一,吲哚胺-2,3双加氧酶(indoleamine-2,3-dioxygenase,ido)是介导机体免... 详细信息

研究背景与目的:卵巢癌是死亡率最高的女性生殖道恶性肿瘤,在过去的30年,卵巢癌5年生存率未得到明显提高。肿瘤诱导的免疫抑制是导致该类患者预后不良的主要因素之一,吲哚胺-2,3双加氧酶(indoleamine-2,3-dioxygenase,ido)是介导机体免疫抑制的关键因子,卵巢癌存在ido高表达,抑制ido表达和活性可期改善卵巢癌患者的免疫抑制,克服免疫抑制,进而改善预后。研究表明:小檗碱具有潜在的ido活性抑制作用,但小檗碱能否下调卵巢癌ido及其下游因子芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR)mRNA的表达等问题尚缺乏研究。本实验将对小檗碱对人卵巢癌细胞ido、AhR m RNA表达及ido活性的影响进行研究。研究方法:1.利用结晶紫法检测小檗碱对人上皮性卵巢癌SKOV-3和A2780细胞的生长抑制作用;2.利用实时荧光定量PCR(real-time PCR,RT-PCR)检测不同浓度的小檗碱作用不同时间后SKOV-3和A2780细胞ido、AhR mRNA的表达情况;3.利用比色法检测加药前后SKOV-3和A2780细胞上清色氨酸与犬尿氨酸浓度变化。实验结果:***-3细胞存在ido高表达,A2780细胞不存在ido高表达;2.小檗碱对SKOV-3和A2780细胞均有体外生长抑制作用(IC分别为2.48±0.269μmol/L和2.41±0.157μmol/L);3.小檗碱能显著抑制SKOV-3细胞ido、AhR mRNA的表达,且抑制活性随着药物浓度增大、作用时间延长而增强,同时小檗碱浓度依赖性的降低SKOV-3细胞上清色氨酸的消耗以及犬尿氨酸的产量;4.小檗碱能显著抑制不存在ido高表达的A2780细胞AhR mRNA的表达,同时小檗碱浓度依赖性的降低A2780细胞上清色氨酸的消耗以及犬尿氨酸的产量。结论:1.本研究发现A2780不存在ido高表达,现有检索文献尚无相关报道;2.小檗碱下调AhR mRNA表达、减少卵巢癌细胞上清色氨酸消耗的作用,与ido高表达与否无必然联系。3.小檗碱可改善卵巢癌免疫抑制状态,且对I型和II型卵巢癌可能都有效。

关键词：上皮性卵巢癌 ido AhR 小檗碱

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吲哚胺2，3-双加氧酶（ido）在子宫内膜异位症的表达以及功能研究

吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）在子宫内膜异位症的表达以及功能研究

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作者：苏妍复旦大学

学位级别：硕士

目的：通过体外实验,观察子宫内膜异位症患者的在位内膜和异位内膜中ido mRNA表达水平及其与COX-2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2 mRNA表达水平的相关性,初步探讨ido在子宫内膜异位症形成机制中的调节功能。材料与方法：收集子宫内膜... 详细信息

目的：通过体外实验,观察子宫内膜异位症患者的在位内膜和异位内膜中ido mRNA表达水平及其与COX-2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2 mRNA表达水平的相关性,初步探讨ido在子宫内膜异位症形成机制中的调节功能。材料与方法：收集子宫内膜异位症患者(主要是卵巢内膜样囊肿患者)的异位病灶42例及在位分泌期内膜28例;收集确诊未患有EMT而因其他原因手术或刮宫的患者子宫分泌期内膜22例作为对照组;用RT-PCR方法测定ido、COX-2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2在正常内膜、在位内膜和异位病灶中的mRNA表达,运用ImageJ凝胶电泳分析软件检测上述因子mRNA表达水平。结果：*** mRNA在人正常子宫内膜、EMT在位内膜和异位病灶中均有表达;对照组ido mRNA表达水平显著低于EMT在位内膜及异位内膜(Pido mRNA表达水平显著低于异位内膜(PidomRNA在重型EMT内膜(n=37)中的表达显著高于轻型EMT内膜(n=43)(Pido mRNA表达水平显著低于未治疗EMT患者组异位内膜(Pido mRNA表达水平与在位内膜COX-2及MMP-2 mRNA表达水平呈正线性相关;异位内膜ido表达水平与异位内膜COX-2及MMP-2 mRNA表达水平亦呈正线性相关。在位内膜及异位内膜中ido mRNA表达水平与MMP-9 mRNA均无明显线性相关。5.对照组内膜MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2 mRNA表达水平均显著低于EMT患者在位内膜及异位内膜(Pido mRNA在EMT异位内膜上表达水平显著高于在位内膜,且ido mRNA在重型EMT内膜中的表达显著高于轻型EMT内膜,提示异位内膜组织中的TDO转录增强可能通过诱导COX-2活性促进PGE2合成分泌,由此诱导MMP-2活性增强,从而参与EMT病灶形成中内膜粘附及侵蚀等生物学过程,亦有可能参与EMT病情进展。3.曾使用孕三烯酮治疗的EMT患者异位内膜TDO基因mRNA表达显著低于未治疗EMT患者异位内膜,提示孕三烯酮用于治疗EMT的机制可能与下调ido表达,从而降低异位内膜侵蚀性有关。这为解析孕三烯酮的药理机制以及以ido作为分子靶点的新药开发与研究奠定了初步的理论基础与实验依据。

关键词：子宫内膜异位症 ido COX-2 MMP RT-PCR

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UC-MSCs诱导表达ido促烧伤大鼠修复的机制研究

UC-MSCs诱导表达IDO促烧伤大鼠修复的机制研究

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作者：张进进新疆医科大学

学位级别：硕士

目的:比较体外诱导表达吲哚2,3-双加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase,ido)的脐带间充质干细胞)对T细胞增殖能力的影响,了解ido高表达的UC-MSCs移植治疗大鼠烧伤的免疫调节机制、促烧伤修复效果,探讨UC-MSCs在烧伤治疗的临床应用前景。... 详细信息

目的:比较体外诱导表达吲哚2,3-双加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase,ido)的脐带间充质干细胞)对T细胞增殖能力的影响,了解ido高表达的UC-MSCs移植治疗大鼠烧伤的免疫调节机制、促烧伤修复效果,探讨UC-MSCs在烧伤治疗的临床应用前景。方法:(1)体外实验:建立稳定的UC-MSCs系,用干扰素γ(Interferon-γ,IFN-γ)诱导UC-MSCs产生ido,并分别用逆转录聚合链式反应(Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction RT-PCR)和Western Blot检测诱导后UC-MSCs的ido信使核糖核酸(Messenger ribonucleic acid,mRNA)表达水平和蛋白表达水平;将T细胞分别与不同比例及不同组别的UC-MSCs共培养,检测比较培养体系中T细胞的增殖能力。(2)动物实验:取体重200±5g SD(sprague-dawley)雄性大鼠294只随机分为预实验组、盐水对照组、空白对照组、MSCs组、Induced MSCs组、Induced MSCs+1-MT组。根据预实验组烧伤后炎症介质变化曲线,确定UC-MSCs移植时间点。将盐水对照组、空白对照组、MSCs组、Induced MSCs组、Induced MSCs+1-MT组共计240只大鼠制备烧伤模型,在烧伤24h后对盐水对照组进行皮下盐水注射,MSCs组进行UC-MSCs移植,Induced MSCs组移植经IFN-γ诱导表达ido的UC-MSCs、Induced MSCs+1-MT组移植IFN-γ诱导表达ido的UC-MSCs并添加ido的拮抗剂1-MT,以上UC-MSCs的移植量均为2×106。并在烧伤后0d、1d、2d、3d、5d、7d、9d采集血样,检测其WBC、CRP及炎症因子IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-10表达变化,通过图像分析软件比较14d、21d、28d时各组创面愈合率。结果:(1)通过RT-PCR和Western Blot检测,结果显示未诱导前UC-MSCs的ido表达较弱,经过IFN-γ诱导后,其ido的表达增强,且随着IFN-γ浓度的增加,UC-MSCs的ido表达呈现出逐渐增强的趋势。(2)共培养体系中,诱导产生ido的UC-MSCs对T淋巴细胞的增殖与其他各组相比具有明显的抑制作用(Pido特异性的抑制剂1-MT的共培养体系中,UC-MSCs对T淋巴细胞的增殖抑制作用轻微。(3)在烧伤模型的炎症因子检测中,炎症因子IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-10在烧伤后七天内出现不同程度的升高。Induced MSCs组和MSCs组较两个对照组及诱导后MSCs+1-MT组的WBC、CRP和炎症因子TNF-α、IL-6、IL-10各项指标均有不同程度的降低,但Induced MSCs组的炎症指标较MSCs组下降幅度更为显著,IFN-γ水平未见显著差别。(4)创面愈合率。烧伤后14d,MSCs组、Induced MSCs组、Induced MSCs+1-MT组与两组对照组相比,创面愈合率较高,但三组之间无统计学差异;烧伤后21d和28d,Induced MSCs组、MSCs组、Induced MSCs+1-MT组的创面愈合率显著高于两个对照组,且三组之间存在差异,即Induced MSCs组优于MSCs组和Induced MSCs+1-MT组,而MSCs组优于Induced MSCs+1-MT组。结论:经IFN-γ诱导表达ido的UC-MSCs对T淋巴细胞的增殖有明显抑制作用。通过烧伤后移植UC-MSCs可降低烧伤后炎症相关指标,而经IFN-γ诱导后的UC-MSCs对炎症免疫应答水平的调节作用更为显著,ido是UC-MSCs发挥抑制炎症作用的关键分子之一。在烧伤大鼠的组织修复过程中,UC-MSCs移植可促进损伤部位血管形成、成纤维细胞的增殖以及后续的皮肤修复重建,促进烧伤创面愈合,ido参与了这一免疫调节作用且发挥重要作用。

关键词： UC-MSCs ido 免疫调节烧伤炎症

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比较携带ido腺病毒转染肝细胞的三种方法

比较携带IDO腺病毒转染肝细胞的三种方法

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作者：吕鲁闽福建医科大学

学位级别：硕士

目的：研究三种转染途径对携带吲哚胺2，3－二氧化酶（indoleaminc2,3-dioxygcnasc,ido）腺病毒转染小鼠肝细胞的效率，肝细胞活性及ido基因的表达。方法：用相同量携带ido基因的重组腺病毒通过三种方式转染BABL/c小鼠的肝脏，采用... 详细信息

目的：研究三种转染途径对携带吲哚胺2，3－二氧化酶（indoleaminc2,3-dioxygcnasc,ido）腺病毒转染小鼠肝细胞的效率，肝细胞活性及ido基因的表达。方法：用相同量携带ido基因的重组腺病毒通过三种方式转染BABL/c小鼠的肝脏，采用胶原酶在体灌注和离体消化的方法分离小鼠的肝细胞，用台盼蓝拒染法来检测肝细胞活性，使用RT-PCR和Western Blot法分别检测转染后的肝细胞内ido基因及其蛋白的表达。结果：门静脉灌注加离心法成功分离并纯化肝细胞，肝细胞数量1.62×108／只。腺病毒成功转染肝细胞，三组平均转染率分别为：体外培养组27.298%，肝细胞活性为79.076%;门静脉组24.676%，肝细胞活性为94.768%;外周静脉组21.01%，肝细胞活性为90.812%。RT-PCR、WestBlot可以检测到ido基因在肝细胞内成功表达。结论：经门静脉注射组可获得高转染率，高活性的肝细胞。

关键词： ido 腺病毒肝细胞转染效率肝细胞活性

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前房相关免疫偏离形成中ido的表达及意义

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眼科研究 2005年第2期23卷 117-120页

作者：陈璇杨培增邢琳吴长有黄祥坤周红颜李兵中山大学中山眼科中心广州510060 中山大学基础医学院

目的探讨吲哚胺2,3-二氧化酶(ido)在前房相关免疫偏离(ACAID)形成中的作用。方法分别将卯白蛋白(OVA)及其与完全弗氏佐剂的混合液注入BALB/C小鼠前房及后足垫内,皮内注射OVA观察迟发型超敏反应,评价ACAID的形成。分别于小鼠前房注射OVA... 详细信息

目的探讨吲哚胺2,3-二氧化酶(ido)在前房相关免疫偏离(ACAID)形成中的作用。方法分别将卯白蛋白(OVA)及其与完全弗氏佐剂的混合液注入BALB/C小鼠前房及后足垫内,皮内注射OVA观察迟发型超敏反应,评价ACAID的形成。分别于小鼠前房注射OVA后第3、7、10和14d处死动物,取其脾脏,采用免疫组织化学和Westernblot法检测小鼠脾脏组织中ido的表达及其动态变化。结果正常小鼠脾脏组织中有少量ido表达;前房注射OVA后第7、10和14dido表达量明显增加(Pido表达显著性增加,提示它可能参与了ACAID的形成。

关键词： ido 免疫偏离迟发型超敏反应

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ido基因修饰的小鼠骨髓间充质干细胞诱导免疫耐受的体外实验研究

IDO基因修饰的小鼠骨髓间充质干细胞诱导免疫耐受的体外实验研究

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作者：丁英龙苏州大学

学位级别：硕士

目的：研究吲哚胺2，3-双加氧酶（ido）基因修饰的小鼠骨髓间充质干细胞（ido-BMSC）体外诱导免疫耐受作用，并探讨其相关的免疫学机制。方法：C57BL/6小鼠的BMSC与BALB/C小鼠骨髓来源的树突状细胞（DC）和脾脏单个核细胞（Splenic ... 详细信息

目的：研究吲哚胺2，3-双加氧酶（ido）基因修饰的小鼠骨髓间充质干细胞（ido-BMSC）体外诱导免疫耐受作用，并探讨其相关的免疫学机制。方法：C57BL/6小鼠的BMSC与BALB/C小鼠骨髓来源的树突状细胞（DC）和脾脏单个核细胞（Splenic mononuclear cells，SMC）在体外按不同细胞比例共同培养4天。根据BMSC中ido基因修饰与否，将实验分为对照组和基因修饰组，对照组和基因修饰组均设：A组：BMSC与DC共同培养（1：1），B组：BMSC与SMC共同培养（1：4），C组：BMSC与SMC共同培养（1：8），D组：BMSC与SMC共同培养（1：16），E组：BMSC与DC、SMC共同培养（BMSC：SMC=1：4），F组：BMSC与DC、SMC共同培养（BMSC：SMC=1：8），G组： BMSC与DC、SMC共同培养（BMSC：SMC=1：16），培养体系中均加入（1ug/ml）的脂多糖（LPS）。流式细胞术分析共培养前后树突状细胞表面分子表型变化及脾脏单个核细胞中FoxP3+Treg含量。微量样本多指标流式蛋白定量技术（CBA）检测共培养上清中IL-2，IL-4，IL-6，IFN-γ，IL-17，IL-10的浓度。高效液相（HPLC）法检测上清中色氨酸及犬尿氨酸浓度。RT-PCR检测A、E组DC中idomRNA的表达。结果：（1）BMSC与DC细胞以1：1的比例共培养（A组），对照组DC与未成熟DC表型相似，而基因修饰组较对照组能明显抑制DC成熟（P＜0.05），有统计学意义。（2） B、C、D组中FoxP3+Treg含量比较，基因修饰组FoxP3+Treg高于对照组（P＜0.05），有统计学意义;E、F、G组中FoxP3+Treg含量增加，基因修饰组高于对照组，P＜0.05，有统计学意义。（3）组间比较B、C、D组，基因修饰组较对照组IL-2，IL-6，IFN-γ，IL-17明显下降，而IL-4及IL-10明显上升，P＜0.05，有统计学意义。组间比较E、F、G组，基因修饰组IL-2，IL-6明显下降，而IL-4，IFN-γ明显升高，P＜0.05，有统计学意义，IL-17，IL-10改变不明显，P＞0.05，无统计学意义。（4）基因修饰组ido活性明显高于对照组，P＜0.05。且在基因修饰组，E组ido活性明显高于A组，P＜0.05,有统计学意义。（5）基因修饰的E组中的DC中检测出idomRNA的表达，对照组无idomRNA的表达。结论：ido基因修饰的骨髓间充质干细胞能通过以下四条途径诱导免疫耐受：1、ido-BMSC能够显著抑制DC细胞的成熟，2、ido-BMSC可以诱导FoxP3+Treg含量增加，3、ido-BMSC能够促进抗炎因子，抑制促炎因子的分泌，4、ido-BMSC通过SMC的桥梁作用诱导DC细胞产生ido，进而诱导免疫耐受。

关键词：骨髓间充质干细胞 ido 免疫耐受

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新型高效ido抑制剂的筛选及其机制研究

新型高效IDO抑制剂的筛选及其机制研究

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作者：于存静复旦大学

学位级别：硕士

吲哚胺2,3双加氧酶(Indoleamine 2,3-Dioxygenase, ido)是色氨酸犬尿氨酸途径(kynurenine pathway, KP)代谢的限速酶,催化色氨酸分解代谢产生L-犬尿氨酸,喹啉酸等具有细胞毒性的代谢产物。研究发现ido在阿尔茨海默病(AD)的发病及肿瘤免... 详细信息

吲哚胺2,3双加氧酶(Indoleamine 2,3-Dioxygenase, ido)是色氨酸犬尿氨酸途径(kynurenine pathway, KP)代谢的限速酶,催化色氨酸分解代谢产生L-犬尿氨酸,喹啉酸等具有细胞毒性的代谢产物。研究发现ido在阿尔茨海默病(AD)的发病及肿瘤免疫逃逸的过程中起了重要的作用。ido抑制剂有望成为治疗阿尔茨海默病和肿瘤免疫逃逸的新型药物。黄连解毒汤(OGT)是一种传统的中药方剂,在临床上有广泛的用途。对AD大鼠模型研究发现,黄连解毒汤可以改善AD引起的学习及记忆能力下降。黄连解毒汤可以缓解胆碱能神经功能障碍,减少氧化应激,但其提高认知能力的确切机制尚不清楚。4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑化合物具有广泛的生物活性,其中的五元杂环作为药效基团具有高活性、低毒性等诸多优点,因而己被广泛用于药物化学。本研究发现在体外实验中黄连解毒汤对重组人ido具有显著的抑制作用,其4种主要单体成分小檗碱,巴马汀,药根碱,黄岑素是高效的ido的抑制剂,对细胞内高表达的ido同样具有抑制效果,证实黄连解毒汤可能通过抑制ido的活性达到治疗AD的作用。4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑衍生物4-苯基-1H-1,2,3-三氮唑,4-(2-氯)-苯基-1H-1,2,3-三氮唑,4-(2-溴)-苯基-1H-1,2,3-三氮唑具有较高的ido抑制活性,在混合淋巴细胞反应体系中(Mixed Lymphocyte Reaction;MLR)中可增强LLC细胞对T淋巴细胞的刺激。本研究阐明了黄连解毒汤治疗AD的机制并且实验中所发现的7种ido抑制剂与研究中普遍使用的ido抑制剂1-甲基色氨酸(1-MT)相比,在体外实验及细胞水平上都具有更好的抑制效果,为进一步寻找高效ido抑制剂提供了新的方向。

关键词： ido ido抑制剂阿尔茨海默病黄连解毒汤 4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑

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CQ和TAM及其纳米制剂经iNOS/ido途径增强MSCs对小鼠胰腺炎模型重症化进程的干预作用

CQ和TAM及其纳米制剂经iNOS/IDO途径增强MSCs对小鼠胰腺炎模型重...

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作者：刘慧敏四川大学

学位级别：硕士

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是一种由腺泡细胞损伤引起的急性炎症性疾病,是急诊常见的胃肠道疾病之一。当AP进行性加重,出现广泛坏死和器官衰竭时,就会发生重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)。SAP病情凶险,死亡率高... 详细信息

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是一种由腺泡细胞损伤引起的急性炎症性疾病,是急诊常见的胃肠道疾病之一。当AP进行性加重,出现广泛坏死和器官衰竭时,就会发生重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)。SAP病情凶险,死亡率高,且目前尚无特效治疗方法。目前的管理方式以早期液体复苏、疼痛控制和营养支持为主。对AP的病理生理学和严重程度进展的深入了解为其治疗的发展提供了广阔的空间。间充质干细胞(Mesenchymal stromal cells,MSCs)是一类具有多向分化潜能的成体干细胞,其免疫抑制能力使其在许多炎症性疾病的治疗中具有广阔的应用前景。在急性和慢性胰腺炎中MSCs能够通过减轻胰腺腺泡细胞变性、胰腺水肿和降低炎症因子水平发挥治疗作用,但其分子机制尚需进一步研究。MSCs主要通过其旁分泌机制发挥作用,包括免疫抑制分子、生长因子、外泌体、趋化因子、补体成分和各种代谢物等。MSCs的作用受炎症微环境的影响,炎症因子TNF-α和IL-1β等刺激可以增强其免疫抑制能力。本文第一章为大鼠骨髓间充质干细胞(Bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)对小鼠AP的干预机制研究。方法:(1)差速贴壁法提取大鼠BMSCs,并对其形态和表面标志物进行鉴定;(2)腹腔连续10次注射雨蛙素,每次75ug/kg,间隔1小时构建小鼠AP模型,小鼠被随机分为三组:control组(健康对照组)、AP组(急性胰腺炎模型组)、BMSCs组(第二次注射雨蛙素后尾静脉给予2×10cells/kg BMSCs);(3)第一次给予雨蛙素后24小时处死小鼠,收集各组血清,胰腺组织分别进行以下实验:浸泡于4%多聚甲醛用于苏木精—伊红染色法(hematoxylin-eosin staining,HE)染色;液氮速冻后-80℃保存用于RNA提取;OCT胶包埋后-20℃储存用于免疫荧光染色;分离胰腺浸润淋巴细胞通过流式分析各免疫细胞亚群变化。结果:(1)成功提取并培养的大鼠BMSCs镜下呈纤维状,形态均一,表达CD29、CD90,不表达CD45;(2)HE染色结果显示,BMSCs可以减轻胰腺病理评分Edema(p<0.01)、Inflammation(p<0.01)、及Necrosis(p<0.01),恢复胰腺结构;降低血清淀粉酶(pp<0.001)和胰腺炎症因子TNF-α(pp<0.05)、IL-1β(p<0.01)、IL-6(p<0.05)水平;(3)分离胰腺浸润淋巴细胞显示,BMSCs通过减少胰腺部位浸润的CD4T细胞(26.0%到7.06%)、CD11bF4/80巨噬细胞(16.2%到6.49%)和CD11bLy6G中性粒细胞(29.0%到18.2%)阻止炎症的进展;(4)胰腺组织免疫荧光结果显示,给予BMSCs后CD11bGr-1中性粒细胞和巨噬细胞、CD4T细胞浸润明显减少。第二章为大鼠BMSCs免疫抑制作用分子机制研究。方法:(1)通过静脉注射i NOS抑制剂L-NMMA和使用RNAi技术沉默BMSCs的i NOS基因;(2)AP模型建立及样本处理方法同前,小鼠被随机分为五组:AP组、BMSCs组(BMSCs干预组)、L-NMMA组(BMSCs+尾静脉注射L-NMMA 10mg/kg)、si-NC组(转染negative control的BMSCs干预组)、si-i NOS组(转染si-i NOS的BMSCs干预组)。结果:(1)m RNA和WB实验结果显示成功沉默了BMSCs的i NOS基因;(2)与AP组相比,BMSCs组和si-NC组均阻止了炎症的进展,胰腺组织Edema、Inflammation、及Necrosis病理评分降低,淀粉酶水平降低,炎症细胞因子水平下降,胰腺浸润淋巴细胞中CD3CD4T细胞、CD11bF4/80巨噬细胞和CD11bLy6G中性粒细胞浸润均减少,且两者没有显著性差异;(3)与BMSCs组相比,L-NMMA组BMSCs的免疫抑制作用被逆转,CD45CD11b由15.4%增加到38.0%(pp<0.05),CD11bF4/80巨噬细胞由9.38%增加到14.7%(p<0.05),CD11bLy6G中性粒细胞由6.49%增加到19.8%(p<0.05),CD11bCD4T细胞由14.2%增加到20.9%(p<0.05);淀粉酶水平升高(p<0.05);炎症因子水平TNF-α(p<0.01)、IL-1β(p<0.05)、IL-6(p<0.05)、Fasl(p<0.01)均升高;HE病理学评分Edema(p<0.01)、Inflammation(p<0.05)和Necrosis(p<0.05)升高;(4)与BMSCs组相比,si-i NOS组

关键词：干细胞急性胰腺炎氯喹他莫昔芬 iNOS ido 纳米制剂

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CD20+B细胞淋巴瘤细胞ido/Kyn/AHR信号通路表达的研究

CD20+B细胞淋巴瘤细胞IDO/Kyn/AHR信号通路表达的研究

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作者：薛国娟西南医科大学

学位级别：硕士

目的:弥漫大B细胞淋巴瘤在所有非霍奇金淋巴瘤中最为常见,是一组高度异质性和高增殖活性的恶性肿瘤,其标准化疗方案使约50%患者疾病完全缓解。利妥昔单抗的运用使DLBCL的治疗进入了一个全新的时代,患者疾病完全缓解率和总生存率得到进... 详细信息

目的:弥漫大B细胞淋巴瘤在所有非霍奇金淋巴瘤中最为常见,是一组高度异质性和高增殖活性的恶性肿瘤,其标准化疗方案使约50%患者疾病完全缓解。利妥昔单抗的运用使DLBCL的治疗进入了一个全新的时代,患者疾病完全缓解率和总生存率得到进一步的提高,但是仍有约40%患者疾病进展复发。随着我们更深入的研究肿瘤发生发展机制,我们发现肿瘤的发生发展可能与参与免疫逃逸的某些基因异常表达相关,深入的认识这些基因的异常表达对抗肿瘤免疫系统的具体作用过程,并有针对性的阻断导致免疫逃逸的关键通路,是提高肿瘤治疗效果的重要方法。ido是色氨酸代谢途径中的关键酶,ido的高表达和活性增高与免疫逃逸密切相关,ido亦是肿瘤免疫治疗中的热点。ido高表达于多种人类实体肿瘤和血液淋巴系统肿瘤。在淋巴瘤中,亦有多项研究证实ido高表达于DLBCL患者的肿瘤细胞中,ido高表达与预后不良相关。在本团队的前期实验中,证实了利妥昔单抗耐药的其中一个作用机制即为DLBCL细胞中的ido高表达。诸多报道ido/Kyn/AHR信号通路参与免疫调节系统,ido过表达,导致局部色氨酸消耗,代谢产物犬尿氨酸蓄积,AHR激活并发生核转位,靶基因转录表达,促使Treg细胞分化增殖,抑制效应T细胞增殖活化,导致免疫逃逸。但ido是否通过启动ido/Kyn/AHR通路,导致肿瘤免疫逃逸,还有待进一步研究证实。本研究旨在通过1-MT、CH223919分别抑制Raji细胞和JeKo-1细胞中ido、AHR的表达,来观察ido/Kyn/AHR信号通路中各个信号分子的表达情况。方法:1、体外培养raji和jeko-1细胞系,应用荧光定量pcr方法检测idomrna和ahrmrna的相对表达水平,以及使用ido抑制剂(1-mt)或者ahr抑制剂(ch223191)以不同浓度不同时间作用细胞后后,检测idomrna和ahrmrna相对表达水平的变化;2、1-mt或ch223191以不同浓度作用raji细胞和jeko-1细胞24h后,收集细胞上清,比色法分别检测细胞上清中色氨酸和犬尿氨酸的含量。结果:1、荧光定量pcr结果显示:(1)1-mt5,25μm/l分别作用于raji细胞和jeko-1细胞0.5h、1h、2h后,测得idomrna和ahrmrna相对表达量下降,并随着1-mt浓度的增加及作用时间的延长,idomrna、ahrmrna相对表达水平逐渐下降,以1-mt浓度组25μmol/l浓度及作用2h时下降最明显(pidomrna表达水平逐渐下降,但差异无统计学意义(p>0.05)。(2)ch2231915,25μm/l作用于raji细胞和jeko-1细胞0.5h、1h、2h后,测得idomrna和ahrmrna相对表达量下降,随着ch223191浓度的增加或作用时间的增加,idomrna和ahrmrna相对表达量水平下降更为明显,以25μmol/l浓度或作用2h时最明显(pidomrna表达水平虽然逐渐下降,但差异无统计学意义(p>0.05)。(3)1-mt和ch223191分别作用于raji细胞和jeko-1细胞后,随着浓度增加或作用时间延长,idomrna和ahrmrna相对表达量均下降,行相关性分析显示二者存在极强正相关关系(r>0.8,pido/Kyn/AHR信号通路的表达和活化;2.利用ido或AHR抑制剂可阻断B细胞淋巴瘤细胞中的ido/Kyn/AHR信号回路。

关键词： ido AHR DLBCL 免疫逃逸 1-MT CH223191

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