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猪fosl2基因克隆、结构预测及其mRNA发育性表达变化

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畜牧兽医学报 2015年第2期46卷 211-218页

作者：范兴兴李新建李改英郭吉利韩雪蕾吕刚任广志河南农业大学牧医工程学院郑州450002

本试验旨在克隆猪fosl2基因CDS序列并对其进行分析,研究该基因在猪的不同阶段各种组织(心、肝、脾、肺、肾、背最长肌、背部脂肪)中的发育性表达规律。以豫南黑猪为材料,利用RT-PCR技术克隆猪fosl2基因CDS区域,利用生物信息学方法预测... 详细信息

本试验旨在克隆猪fosl2基因CDS序列并对其进行分析,研究该基因在猪的不同阶段各种组织(心、肝、脾、肺、肾、背最长肌、背部脂肪)中的发育性表达规律。以豫南黑猪为材料,利用RT-PCR技术克隆猪fosl2基因CDS区域,利用生物信息学方法预测蛋白结构,应用qRT-PCR检测豫南黑猪7~180日龄上述组织中fosl2基因的发育性表达。结果表明,猪fosl2基因的CDS区为984bp,编码327个氨基酸,跨膜序列为17~33位氨基酸,该肽链没有信号肽,为跨膜非分泌型蛋白,在122~187位氨基酸的位置存在亮氨酸拉链结构域,核苷酸和氨基酸序列同其他种属间的保守性很高。fosl2基因拥有广泛的组织表达谱,在心、肝、脾、肾、肺、背最长肌和背部脂肪的不同发育阶段均有不同程度的表达,而其在肺中的表达量均高于同时期其他组织内的表达量,推测猪fosl2基因可能与肺部组织的发育有关;其在背部脂肪不同发育阶段的变化趋势表明其可能参与调控猪脂肪的生成进而影响瘦肉率。本研究结果将为进一步研究猪fosl2结构及其多功能奠定基础。

关键词：猪 fosl2 克隆序列分析发育性表达

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fosl2与免疫系统和自身免疫性疾病关系的研究进展

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现代免疫学 2018年第6期38卷 509-512页

作者：金宇扬陈光亮陈晓翔吉林大学临床医学院长春130012 上海复旦大学附属肿瘤医院肿瘤科上海200032 上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科上海200001

fosl2属于转录因子AP-1(activator protein 1)家族中Fos亚家族中的一个成员。Fos亚家族蛋白的成员有c-Fos、fosl1、fosl2及FosB。Fos家族蛋白与Jun家族成员蛋白以同源或异源二聚体的形式结合DNA靶序列后被称为转录因子AP-1,参与靶基因... 详细信息

fosl2属于转录因子AP-1(activator protein 1)家族中Fos亚家族中的一个成员。Fos亚家族蛋白的成员有c-Fos、fosl1、fosl2及FosB。Fos家族蛋白与Jun家族成员蛋白以同源或异源二聚体的形式结合DNA靶序列后被称为转录因子AP-1,参与靶基因调节。fosl2参与恒定NK细胞分化、巨噬细胞极化、B细胞发育、炎性因子分泌和骨稳态调控。研究表明其可诱导表皮分化、保持皮肤屏障功能从而防止银屑病的发生,并且与TGF-β1相互调节而参与硬皮病等疾病,另外,fosl2可能参与到酚类抗氧化剂预防肿瘤的机制中。随着研究的开展,fosl2在更多不同疾病中的作用也逐渐被揭示,如乳腺癌的发生发展及转移、炎症所致的纤维化等。因此,调控fosl2活性或功能或可成为未来开发自身免疫性疾病药物的靶点之一。

关键词： Fos家族转录因子免疫 fosl2 慢性炎症性疾病

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fosl2通过调节雌二醇合成控制小鼠促性腺激素依赖期卵泡发育

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Fosl2通过调节雌二醇合成控制小鼠促性腺激素依赖期卵泡发育

作者：吴子安华中农业大学

学位级别：硕士

卵泡是卵巢的基本功能单位,由卵母细胞和颗粒细胞组成。卵泡的发育可以分为促性腺激素不依赖期和促性腺激素依赖期。其中促性腺激素依赖期卵泡发育包括卵泡腔扩张和卵泡成熟。在该阶段,卵泡雌二醇的分泌对于调控雌性动物发情周期的更替... 详细信息

卵泡是卵巢的基本功能单位,由卵母细胞和颗粒细胞组成。卵泡的发育可以分为促性腺激素不依赖期和促性腺激素依赖期。其中促性腺激素依赖期卵泡发育包括卵泡腔扩张和卵泡成熟。在该阶段,卵泡雌二醇的分泌对于调控雌性动物发情周期的更替,第二性征的维持具有重要的生理意义。转录因子Fos样抗原2(fosl2)是活化蛋白1(AP-1)转录家族的一员,在调节生长、发育与免疫反应等生命活动中发挥着重要的作用。fosl2在卵泡颗粒细胞中表达,但目前尚不清楚其在卵泡发育过程中的功能。本研究先在细胞水平对其功能进行探索,然后利用体外卵泡培养技术,进行组织水平功能验证,最后利用生物信息学预测fosl2的靶基因初步探索fosl2的作用机制。主要研究结果如下:1、首先在mRNA水平检测小鼠fosl2的组织表达规律,发现fosl2在卵巢中表达最高。并检测了在卵泡发育过程中的激活情况,结果显示fosl2在卵巢中的表达受到促性腺激素的诱导;2、在细胞水平,利用RNA干扰技术敲低颗粒细胞中fosl2的表达,结果显示敲低fosl2导致细胞增殖率降低,颗粒细胞凋亡率升高;3、在组织水平,利用RNA干扰技术敲低卵泡组织中fosl2的表达,结果显示敲低fosl2导致促性腺激素依赖期卵泡的体积下降,卵泡的腔面积占比显著降低;4、通过JASPAR与GTRD数据库对fosl2与促性腺激素依赖期卵泡发育相关基因的结合位点进行预测,并进行验证,发现fosl2通过调节CYP11A1、STAR、FSHR和LHCGR等基因的表达调控雌二醇合成,进而导致了卵泡发育被阻滞在促性腺激素依赖期。综上所述,本研究发现转录因子fosl2在卵泡发育过程中发挥着至关重要的功能。fosl2受到促性腺激素诱导,在卵泡颗粒细胞中通过调控CYP11A1等基因的表达从而调节雌二醇合成,是促性腺激素依赖期卵泡发育过程中必不可少的转录因子。

关键词： fosl2 卵泡发育颗粒细胞雌二醇促性腺激素依赖期卵泡

miR-200b-3p诱导fosl2抑制子宫内膜癌细胞增殖和转移的机制研究

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细胞与分子免疫学杂志 2024年

作者：王静何丽杰天津市第五中心医院检验科

目的本研究旨在探究miR-200b-3p如何通过诱导激活蛋白-1（AP1）转录家族的FOS样抗原2（fosl2）的表达来抑制子宫内膜癌（EC）细胞的增殖和转移。方法 EC细胞系HEC-1-A分为12组：NC-mimic（转染阴性对照NC mimic）、miR-200b-3p mimic... 详细信息

目的本研究旨在探究miR-200b-3p如何通过诱导激活蛋白-1（AP1）转录家族的FOS样抗原2（fosl2）的表达来抑制子宫内膜癌（EC）细胞的增殖和转移。方法 EC细胞系HEC-1-A分为12组：NC-mimic（转染阴性对照NC mimic）、miR-200b-3p mimic（转染miR-200b-3p mimic）、NC-inhibitor（转染阴性对照NC inhibitor）、miR-200b-3p inhibitor组（转染miR-200b-3p inhibitor）、si-NC（转染阴性对照si-NC）、si-fosl2（转染si-fosl2）、oe-NC（转染阴性对照oe-NC）、oe-fosl2组（oe-fosl2）、miR-200b-3p mimic联合oe-NC组（共转染miR-200b-3p mimic联合oe-NC）、miR-200b-3p mimic联合oe-fosl2组（共转染miR-200b-3p mimic联合oe-fosl2）、miR-200b-3p inhibitor联合si-NC组（共转染miR-200b-3p inhibitor联合si-NC）、miR-200b-3p inhibitor联合si-fosl2组（共转染miR-200b-3p inhibitor联合si-fosl2）。采用实时荧光定量PCR、Western blot、CCK-8实验、划痕试验、TranswellTM实验检测miR-200b-3p mRNA表达量、fosl2 mRNA和蛋白表达水平，细胞增殖、侵袭和迁移。结果在EC细胞系中，miR-200b-3p表达显著下调，而fosl2表达显著上调。对比NC-mimic组，miR-200b-3p mimic组fosl2、神经钙黏素（N-cadherin）和波形蛋白（Vimentin）表达显著降低，上皮钙黏素（E-cadherin）表达水平显著升高，细胞增殖、迁移率和穿膜细胞数显著降低。对比miR-200b-3p mimic联合oe-NC组，miR-200b-3p mimic联合oe-fosl2组的fosl2、N-cadherin和Vimentin的表达显著增高，E-cadherin表达水平显著降低，细胞增殖、迁移率和穿膜细胞数显著增高。对比NC-inhibitor组，miR-200b-3p inhibitor组的fosl2、N-cadherin和Vimentin的表达显著增高，E-cadherin表达水平显著降低，细胞增殖、迁移率和穿膜细胞数显著增高。对比miR-200b-3p inhibitor联合si-NC组，miR-200b-3p inhibitor联合si-fosl2组的fosl2、N-cadherin和Vimentin表达显著降低，E-cadherin表达水平显著升高，细胞增殖、迁移率和穿膜细胞数显著降低。结论 miR-200b-3p在EC细胞中的表达下调，可通过调控上皮间质转化（EMT）过程来抑制EC细胞的增殖、侵袭和迁移过程，其机制与其靶向负调控fosl2的表达有关。

关键词： miR-200b-3p fosl2 子宫内膜癌(EC) 细胞增殖细胞转移上皮间质转化(EMT)

新疆维吾尔族2型糖尿病fosl2 DNA甲基化水平与胰岛素抵抗及胰岛β细胞分泌功能的关系

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天津医药 2021年第4期49卷 406-409页

作者：侯泽鑫李思源曹国磊胡颖王童瑶李军石河子大学医学院第一附属医院内分泌代谢科 832000 石河子大学医学院组织学与胚胎学教研室新疆医科大学附属肿瘤医院呼吸神经内科新疆医科大学第四附属医院神志病科

目的探讨新疆维吾尔族2型糖尿病fosl2 DNA甲基化水平与胰岛素抵抗及胰岛β细胞分泌功能的关系。方法选取内分泌代谢科就诊的维吾尔族患者100例,其中正常对照组(NC组,n=50)及2型糖尿病组(T2DM组,n=50)。测定空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)... 详细信息

目的探讨新疆维吾尔族2型糖尿病fosl2 DNA甲基化水平与胰岛素抵抗及胰岛β细胞分泌功能的关系。方法选取内分泌代谢科就诊的维吾尔族患者100例,其中正常对照组(NC组,n=50)及2型糖尿病组(T2DM组,n=50)。测定空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、空腹胰岛素(FINS)等生化指标,飞行时间质谱法(MALDI-TOFMS)检测fosl2 DNA甲基化水平,稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)等指标,Spearman法进行指标间相关性分析,多元逐步线性回归分析胰岛素抵抗及胰岛β细胞分泌功能的影响因素。结果与NC组相比,T2DM组体质量指数(BMI)、FPG、糖化血红蛋白(HbA1c)、TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、FINS、HOMA-IR升高,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、稳态模型胰岛素敏感指数(HOMA-ISI)、稳态模型胰岛β细胞功能(HOMA-β)降低;T2DM组8个胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸(CpG)单元甲基化水平升高;相关性分析结果显示,fosl2 DNA有6个CpG单元甲基化水平与HOMA-IR呈正相关,与HOMA-ISI呈负相关;有4个CpG单元甲基化水平与BMI呈正相关,与HOMA-β呈负相关;回归分析结果显示,CpG12.13.14甲基化水平升高是HOMA-ISI、HOMA-β降低及HOMA-IR增高的影响因素,CpG15.16.17甲基化水平升高是BMI增高的影响因素。结论fosl2可能通过DNA甲基化水平升高的方式参与维吾尔族T2DM胰岛素抵抗及胰岛β细胞分泌功能缺陷,从而导致T2DM的发生发展。

关键词：糖尿病,2型维吾尔族 DNA甲基化 fosl2 胰岛素抵抗

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慢性乙型肝炎患者fosl2及相关细胞因子的研究

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慢性乙型肝炎患者FOSL2及相关细胞因子的研究

作者：付艳华山东大学

学位级别：硕士

研究背景乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染是一项全球性的公共卫生挑战,全球仍有超过2.5亿慢性HBV感染者。中国是乙型肝炎的高发国家之一,据估计中国HBV感染者占全球的1/3以上,可谓是实现2030年全球消除乙肝病毒目标过程中,中... 详细信息

研究背景乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染是一项全球性的公共卫生挑战,全球仍有超过2.5亿慢性HBV感染者。中国是乙型肝炎的高发国家之一,据估计中国HBV感染者占全球的1/3以上,可谓是实现2030年全球消除乙肝病毒目标过程中,中国是关键,因此在HBV感染率相对较高的中国,HBV的相关研究正受到越来越多的关注。虽然现有的抗病毒治疗方案可以显著减少血清和肝组织中的HBV载量,但由于肝细胞核内存在具有转录活性的共价闭合环状DNA(cccDNA),不能被清除,成为慢性乙型肝炎难治和停药难且停药后易复发的原因之一。因此我们致力于从基因及细胞因子入手研究慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB),旨在探究CHB发病机制及寻找新的治疗靶点。已有研究证实在HBV感染过程中,HBV本身并不导致直接的细胞病变,而是自身免疫反应和宿主对其感染的肝细胞的反应直接损害了肝细胞,或者间接通过抗体依赖的细胞毒性介导肝损伤。辅助性T细胞(Th)17是独立于Thl和Th2的CD4+T细胞。有大量证据表明Th17及其分泌的白细胞介素17(IL-17)在疾病的发展过程中发挥了关键作用,IL-17(IL-17A)可以动员、招募和激活中性粒细胞,导致大规模组织炎症,促进类风湿关节炎和多发性硬化症等自身免疫性疾病的进展。白细胞介素-23(IL-23)是IL-12细胞因子家族的成员,主要由巨噬细胞和树突状细胞表达。它被认为对Th17的增殖和分化至关重要。IL-23受体(IL-23R)由T细胞和NK细胞共同表达,是IL-23的特异性受体,通过与IL-23的结合在免疫性炎性疾病的发病过程中发挥重要作用。大量证据表明IL-23/IL-23R信号通路在炎症性肠病(IBD)、银屑病和其他免疫疾病中发挥促炎作用。fosl2/Fra2是活化蛋白-1(AP-1)转录因子家族成员,是Th17作用方案的核心组成部分。以前的研究表明,fosl2可以通过调节T细胞的生物学行为和功能来影响机体的免疫状态。也有研究表明,在炎症发生过程中,fosl2表达下调。目前对fosl2的认识还不全面,对其在肝炎等肝病中的作用还没有具体研究。根据以往的研究结果,我们推测fosl2可能参与了 CHB的发生发展。本研究旨在通过研究fosl2及IL-17、IL-23、IL-23R等细胞因子在CHB患者中的表达水平及可能的调控机制,初步探讨fosl2在CHB发生发展中的作用。研究目的已有研究证实fosl2可能通过参与Th17分化和调控下游基因影响疾病进展,但其在慢性乙型肝炎患者中的具体作用尚不清楚。本研究旨在探讨fosl2、IL-17、IL-23和IL-23R mRNA表达在CHB发生发展中的作用,为寻找新的治疗靶点奠定基础。研究方法本研究共纳入111例CHB患者和39例健康对照者(HCs)。本研究纳入的CHB患者诊断标准符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》,均为乙肝表面抗原(HBsAg)阳性6个月以上。其中11例患者被排除,原因如下:7例肝癌患者,2例酒精性肝病患者,1例戊型肝炎病毒感染患者,1例自身免疫性肝病患者。最终纳入100例CHB患者。HCs来自于39名健康志愿者。其血清免疫学检查、肝功能检查等均阴性,排除肝脏疾病及肿瘤,且无其他呼吸、心脑血管、泌尿等其他系统疾病。采集所有研究对象的空腹外周静脉血,提取外周血中的单个核细胞(PBMCs),从PBMCs中提取RNA,并对RNA进行逆转录。我们通过实时定量聚合酶链式反应(Real-time quantitative polymerase chain reaction,RT-qPCR)来检测fosl2、IL-17、IL-23、IL-23R mRNA 在 PBMCs 中的相对表达量。统计方法:本项研究中所涉及的连续变量采用中位数或四分位数表示。分类变量则用相对频率表示。使用Kolmogorov-Smirnov检验来检验数据是否呈正态分布。采用卡方检验比较分类变量,采用Mann-Whitney U检验进行比较定量变量。变量之间的相关性采用spearman相关性分析进行比较。本研究中,我们定义P值fosl2 mRNA相对表达明显低于HCs组(P23、IL-23R mRNA 表达水平明显高于 HCs 组(P=0.005、P=0.007、P=0.001)。***2 表达下调与 IL23 无显著相关(P=0.935,r=-0.008),但与 IL-17(P23R(P2 mRNA水平与 ALT(r=-0.326,p=0.001)、

关键词： fosl2 IL-17 IL-23 IL-23R 慢性乙型肝炎

冠心病血瘀证易感体质与BCLAF1、fosl2基因水平的相关性研究

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冠心病血瘀证易感体质与BCLAF1、FOSL2基因水平的相关性研究

作者：周狄湖南中医药大学

学位级别：硕士

目的:1.研究冠心病血瘀证患者的体质类型,并分析冠心病血瘀证患者的主要易感体质。2.探究基因BCLAF1、fosl2与冠心病血瘀证易感体质之间的关系。方法:1.将2021年6月-2022年12月在湖南中医药大学第二附属医院心内科住院的171例冠心病血... 详细信息

目的:1.研究冠心病血瘀证患者的体质类型,并分析冠心病血瘀证患者的主要易感体质。2.探究基因BCLAF1、fosl2与冠心病血瘀证易感体质之间的关系。方法:1.将2021年6月-2022年12月在湖南中医药大学第二附属医院心内科住院的171例冠心病血瘀证患者及23例体检中心的健康人作为研究对象,对患者进行体质分类,并根据结果分析冠心病血瘀证的易感体质。然后将易感体质患者按体质类型进行分组,并将健康人设为对照组,分析各组的病程、年龄、性别、体重指数(BMI)、血脂、尿酸(UA)、空腹血糖(FBG)及糖化血红蛋白(HbA1c)等资料。2.运用RT-PCR及Elisa技术检测各组样本血液中BCLAF1、fosl2的表达量,分析各组的差异性表达。结果:(一)冠心病血瘀证的体质分布研究结果(1)本研究共纳入171例冠心病血瘀证患者,其中单一体质113例,占66.08%,比例最高的三种体质为痰湿质(15.79%)、血瘀质(14.04%)和气虚质(14.04%);兼夹体质58例,其中2种兼夹体质39例(22.81%),3种及以上兼夹体质19例(11.11%),根据本研究结果,判定冠心病血瘀证的易感体质为:痰湿质、血瘀质与气虚质,以此分组,将27例痰湿质组、24例血瘀质组、21例气虚质组及23例健康对照组作为后续研究对象。(2)四组的病程、年龄、性别、BMI等比较,三组易感体质组的病程比较无统计学差异(P>0.05);四组年龄、性别比较差异无统计学意义(P>0.05);痰湿质组BMI高于其他三组,差异具有统计学意义(P0.05)。(3)四组的血脂比较,三组易感体质组的CHOL、LDL-C水平均高于健康对照组,差异具有统计学意义(P0.05),LDL-C水平痰湿质组高于血瘀质组(P0.05)。(4)四组UA比较,三组易感体质组的UA高于健康对照组,差异具有统计学意义(P0.05)。(5)四组FPG、HbA1c比较,将四组组间比较,两两比较的结果均具有差异性(P血瘀质组>气虚质组>健康对照组。(二)BCLAF1、fosl2表达量结果用RT-PCR法和ELISA法检测四组样本血液中BCLAP1和fosl2的表达水平,结果如下:(1)三组易感体质组的BCLAF1表达量均高于健康对照组,结果有统计学意义(P0.05)。(2)三组易感体质组的fosl2表达量均高于健康对照组,结果有统计学意义(Pfosl2表达量高于血瘀质组和气虚质组,结果有统计学意义(Pfosl2的表达量无明显差异(P>0.05)。结论:1.冠心病血瘀证患者的易感体质主要为:痰湿质、血瘀质与气虚质。2.冠心病血瘀证痰湿质的BMI值高于其他体质和健康人,且冠心病血瘀证患者多伴有高脂血症、尿酸偏高,痰湿质、血瘀质患者血脂水平高于气虚质患者。3.冠心病血瘀证患者的FPG、HbA1c水平高于健康人,更易患糖尿病,且血糖水平表现为:痰湿质组>血瘀质组>气虚质组>健康对照组。***1、fosl2均为冠心病血瘀证的易感基因,BCLAF1在三种体质之间表达量无明显差异,fosl2在痰湿质人群中的表达量高于血瘀质和气虚质。

关键词：冠心病血瘀证 BCLAF1 fosl2 痰湿质气虚质血瘀质

新疆维吾尔族T2DM患者fosl2基因表达及其DNA甲基化分析

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新疆维吾尔族T2DM患者FOSL2基因表达及其DNA甲基化分析

作者：曹国磊石河子大学

学位级别：硕士

目的:采用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)及基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)技术等探讨fosl2基因表达及其DNA甲基化情况在新疆维吾尔族2型糖尿病(T2DM)发病机制中的作用。方法:1.收集2013年09月-2014年03月间新疆维吾尔... 详细信息

目的:采用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)及基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)技术等探讨fosl2基因表达及其DNA甲基化情况在新疆维吾尔族2型糖尿病(T2DM)发病机制中的作用。方法:1.收集2013年09月-2014年03月间新疆维吾尔自治区喀什地区莎车县维吾尔族T2DM与维吾尔族非DM患者病例各50例,测定记录其一般资料,包括性别、年龄、身高、体重、腰围、臀围、血压、糖尿病病程等一般临床基线资料,根据公式计算出腰臀比(WHR)、体重指数(BMI)。采集研究对象空腹静脉血标本经肝素抗凝,使用全自动生化分析仪测定空腹血糖(FPG)、血清胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)等生化指标,高压液相法测定糖化血红蛋白(Hb A1c);2.采用RT-PCR法检测fosl2基因m RNA表达水平;3.采用MALDI-TOF MS法检测外周血白细胞fosl2基因DNA甲基化水平;4.采用SPSS17.0统计软件进行数据处理。计量资料用均数±标准差表示,两组间均数比较采用t检验。两组间甲基化率比较运用两个独立样本的Wilcoxon秩和检,变量之间的相关关系采用多元线性回归分析,,以P2DM组在年龄、性别比、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、WHR等一般基线资料无统计学差异(P>0.05),说明基线齐,资料具有可比性;2.与新疆维吾尔族非DM组相比,新疆维吾尔族T2DM组患者fosl2基因m RNA表达水平明显降低(2.456±0.512,0.996±0.159;P2DM组患者fosl2基因CPG Unit3(CPG)(0.016±0.004,0.030±0.003;P2±0.001,0.014±0.002;P23±0.003;P2±0.001,0.029±0.003;P2.13.14)(0.092±0.004,0.119±0.003;P2,0.019±0.001;P2DM组中,以fosl2基因DNA平均甲基化率为应变量,患者的年龄、身高、体重、腰围、臀围、WHR、BMI、脉率、SBP、DBP、FPG、Hb A1c、TC、TG、LDL、HDL等指标为自变量进行多元线性回归分析,结果显示患者身高、体重、BMI、脉率、SBP、FPG、Hb A1c进入回归方程。回归方程:y=-1.521+0.007(身高)-0.006(体重)+0.018(BMI)+0.001(脉率)+0.001(SBP)-0.003(FPG)+0.004(Hb A1c)。结论:***2基因可能与新疆维吾尔族T2DM、肥胖及糖脂代谢的异常相关。***2基因DNA多个位点的高甲基化可能致使其m RNA表达水平的下调,参与新疆维吾尔族T2DM的发生与发展。

关键词： 2型糖尿病新疆维吾尔族 fosl2 甲基化基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱

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作者：万雪颖重庆医科大学

学位级别：硕士

目的:肿瘤新生血管形成是肿瘤的标志性特征之一。癌相关成纤维细胞(CAFs)是肿瘤微环境的重要组成部分,不仅通过VEGF-VEGFR信号通路,而且通过VEGF非依赖的方式促进侵袭性血管生成。fosl2属于转录因子AP-1家族中FOS亚家族成员之一,在乳腺... 详细信息

目的:肿瘤新生血管形成是肿瘤的标志性特征之一。癌相关成纤维细胞(CAFs)是肿瘤微环境的重要组成部分,不仅通过VEGF-VEGFR信号通路,而且通过VEGF非依赖的方式促进侵袭性血管生成。fosl2属于转录因子AP-1家族中FOS亚家族成员之一,在乳腺癌中常上调表达。尽管如此,fosl2在乳腺肿瘤CAFs中的作用仍未被揭示。本文以乳腺癌CAFs为对象,探究CAFs中转录因子fosl2以血管内皮生长因子(VEGF)依赖和(或)非依赖方式促肿瘤血管形成及其分子机制。方法:1)通过qRT-PCR、WB验证乳腺癌原代及永生化CAFs中血管形成关键转录因子fosl2上调表达的普遍性,免疫组织化学染色检测肿瘤血管形成标志蛋白CD31及对应间质成纤维细胞中fosl2表达,以评价乳腺癌组织中血管密度(MVD)与fosl2表达的相关性,同时对间质成纤维细胞中不同水平fosl2对应的临床特征进行分析;2)构建fosl2过表达和敲低细胞模型,利用细胞培养上清液(CM)与脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)共培养,探究fosl2对HUVEC细胞侵袭、成管、出芽能力的影响;3)通过qRT-PCR、WB、ELISA检测构建细胞系中fosl2表达与VEGFA表达的相关性,在CM中进一步添加抗VEGF单克隆抗体及VEGFR信号通路抑制剂Axtinib后,检测其对HUVEC细胞侵袭、成管、出芽能力的影响;4)分别用预测调控fosl2主要信号通路的特异性激活剂作用NFs,特异性抑制剂作用CAFs,检测fosl2 mRNA及蛋白表达以明确fosl2上游信号通路的活化情况;5)利用生物信息分析、qRT-PCR、WB和启动子荧光素酶实验(LUC assay)、染色质免疫沉淀实验(CHIP assay)验证fosl2对下游靶分泌因子表达的直接调控作用,并利用WB检测CM中靶分泌因子的分泌情况;6)构建靶分泌因子过表达和敲低细胞模型,利用CM与HUVEC共培养,验证靶分泌因子对HUVEC细胞侵袭、成管、出芽能力的影响;进一步在fosl2过表达细胞的CM中加入靶分泌因子抑制剂,在敲低fosl2细胞的CM中加入人重组靶分泌因子活性蛋白,检测其对HUVEC细胞侵袭、成管、出芽能力的影响,以验证fosl2以下游靶分泌因子依赖的方式发挥生物学作用;7)利用WB检测fosl2-靶分泌因子信号轴介导HUVEC下游信号通路,评价VEGF非依赖血管的形成关键分泌因子促内皮细胞血管形成的分子机制;8)裸鼠成瘤实验及临床标本体内验证fosl2-靶分泌因子信号轴对肿瘤血管形成、肿瘤生长的影响。结果:1)乳腺肿瘤基质CAFs中fosl2高表达,且与肿瘤血管生成和临床上乳腺癌进程预后密切相关;2)体外实验发现fosl2高表达促进HUVEC侵袭、小管形成和出芽能力;3)抗VEGF单克隆抗体及VEGFR抑制剂Axitinib不能完全抑制NF fosl2过表达的CM的促血管作用,fosl2以VEGF非依赖的方式促进CAFs血管生成;4)CAFs中高表达芳香化酶,导致雌激素增多,激活cAMP/PKA信号通路,直接或间接调控促血管形成相关转录因子fosl2的表达;5)fosl2直接转录调控Wnt5a,导致CAFs中Wnt5a的分泌增加;6)fosl2以Wnt5a依赖的方式介导CAFs中血管生成的促进作用;7)CAFs中的Wnt5a的分泌激活内皮细胞中FZD5/NF-κB/ERK信号通路;8)裸鼠成瘤实验进一步验证fosl2-Wnt5a信号轴调控CAFs参与VEGF非依赖性的促血管形成,并发现临床乳腺癌病人血清中Wnt5a的含量与其肿瘤组织中血管密度密切相关。结论:fosl2-WNT5A信号轴介导乳腺癌CAFs促进VEGF非依赖性血管形成,为临床靶向血管形成的肿瘤治疗提供新的启示。

关键词：癌相关成纤维细胞 fosl2 Wnt5a VEGF非依赖性血管形成