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col2a1基因突变致Stickler综合征一例

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中华眼科杂志 2019年第8期55卷 616-618页

作者：陈纯洁许可谢玥张晓慧李杨首都医科大学附属北京同仁医院北京同仁眼科中心北京市眼科研究所眼科学与视觉科学北京市重点实验室100730

Stickler综合征是一种罕见的遗传性胶原结缔组织病,主要以眼部、口面部、关节及听力的损伤为特征性病变。本例患者女性,21岁,自幼高度近视眼、听力差,经基因测序检出col2a1(NM_001844)基因c.C1693T,p.R565C杂合错义突变,家系共分离发现... 详细信息

Stickler综合征是一种罕见的遗传性胶原结缔组织病,主要以眼部、口面部、关节及听力的损伤为特征性病变。本例患者女性,21岁,自幼高度近视眼、听力差,经基因测序检出col2a1(NM_001844)基因c.C1693T,p.R565C杂合错义突变,家系共分离发现先证者父亲杂合携带相同突变,综合临床表现诊断为Stickler综合征。

关键词： Stickler综合征基因突变 col2a1 结缔组织病高度近视眼基因测序错义突变临床表现

中国人col2a1基因座的扩增片段长度多态性

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Acta Genetica Sinica 1995年第4期22卷 245-251页

作者：侯一平苟清吴梅筠华西医科大学法医血清学教研室

用聚合酶链式反应（ＰＣＲ）、高分辨聚丙烯酰胺凝胶水平电泳及银染技术对位于人类Ⅱ型胶原基因终止密码下游非转录区１．３ｋｂ处的可变数目串联重复序列（ＣＯＬ２Ａ１ＶＮＴＲ）进行了研究。制备了由人类不同基因型ＤＮＡ混合而成的... 详细信息

用聚合酶链式反应（ＰＣＲ）、高分辨聚丙烯酰胺凝胶水平电泳及银染技术对位于人类Ⅱ型胶原基因终止密码下游非转录区１．３ｋｂ处的可变数目串联重复序列（ＣＯＬ２Ａ１ＶＮＴＲ）进行了研究。制备了由人类不同基因型ＤＮＡ混合而成的人类等位基因分型参考物，根据实验结果进行了命名。新命名法在一定范围内达到国际标准化。对１２０名中国汉族无关个体的分型结果表明，该群体样本含有由１４个ＣＯＬ２Ａ１等位基因构成的２３种基因型，包括４种新的等位基因，基因频率分布与德国白人群体有显著性差异，说明该基因座不仅是重要的法庭血液遗传标记，而且是人类遗传学的有用标记。

关键词：中国人 col2a1 遗传多态性人类遗传学

Identification of a novel mutation in the col2a1 gene in a Chinese family with spondyloepiphyseal dysplasia congenita

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Identification of a novel mutation in the COL2A1 gene in a C...

Roles of gene variants of transcription factors PPARγ,RUNX2,Osterix genes and col2a1,IGFBP3 genes in the development of osteonecrosis of the femoral head in Chinese population

第十二次全国医学遗传学学术会议

作者： Hong Guo Yun Bai Department of Medical Genetics College of Basic Medical ScienceThird Military Medical University Chongqing

Introduction Spondyloepiphyseal dysplasia congenita(SEDC) is an autosomal dominant skeletal dysplasia characterized by short stature,diminished joint mobility,dislocation of hip,absent femoral head ossification,scoliosis and flattened vertebral *** is caused by mutations in the gene encoding the typeⅡprocollagenα-1 chain(col2a1).Method and Results We screened col2a1 gene mutations in four affected individuals from a Chinese family with SEDC.A novel missense mutation c.3257G>T(G1086V),which located in the triple-helical domain,was identified in the SEDC *** Our study extends the mutation spectrum of SEDC and confirms genotype-phenotype relationship between mutations in the col2a1 gene and clinical findings of SEDC.

关键词： Spondyloepiphyseal dysplasia congenita(SEDC) col2a1 mutation family

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先天性肺气道畸形中SOX10及col2a1的差异表达分析

第十六届中国体视学与图像分析学术会议——交叉、融合、创新

作者：宋旸 DU Zhenwu WANG Jincheng 张桂珍 Department of Orthopedics of Second Clinical college of Jilin University

The molecular pathogenesis of osteonecrosis of the femoral head（ONFH） has been remained obscure so that its prevalence has been increasing in recent *** transcription factors exert critical effects on the maintaining the balance between osteogenesis and ***,it has been unclear that the roles of genes variants of the transcription factors related to steogenesis and adipogenesis in the development of ***,we selected the 11 SNPs from steogenesis,adipogenesisspecific transcription factors RUNX2,Osterix,PPARγ genes,chondrogenesis or adipogenesis key factors col2 A1,IGFBP3 genes and analyzed the genotypes,allele,haplotype and their association with the risk and clinical phenotypes of ONFH through Mass ARRAY platformin in 200 ONFH patients and177 *** results showed that all models of logistical regression analysis,the co-dominants,dominants,and recessives of PPARγrs2920502,significantly associated with the increased risk of ONFH（P=0.004,P=0.013,P=0.016）,*** the minor homozygous CC genotype and the allele C of rs2920502 were evidently associated with the enhanced risk of ONFH（P=0.005,P=0.0005）,*** recessives models of IGFBP3 rs2132572（G/A） as well as RUNX2 rs3763190（G/A） were statistically correlated with the higher ONFH risk,P=0.030,P=0.029,respectively;the minor homozygous（AA） of IGFBP3 rs2132572（G/A） was evidently associated the increased risk of bilateral hips lesions,P=***,the ages on set of major homozygous（GG） and heterozygous（GT） of col2a1 rs2070739（G/A） were significantly younger than that of the minor homozygous（AA） of the SNP（P=0.008） while the A-T-G-A haplotype of col2a1 gene revealed significant association with the decreased the risk of bilateral hip lesions,P=0.01,OR:*** important,the serum HDL-c level and the ratio of LDL-c/HDL-c in the ONFH group were significantly decreased and increased compared with those of the control group（P=0.02,P=0.0001）,***

关键词： ONFH PPARγ RUNX2 col2a1 IGFBP3 gene polymorphisms lipid metabolism disorder transcription factor

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中华小儿外科杂志 2021年第4期42卷 294-298页

作者：刘丹曹正浓戈舞贾慧敏中国医科大学附属盛京医院小儿外科沈阳110004

目的通过对SOX10及col2a1在先天性肺气道畸形(congenital pulmonary airway malformation,CPAM)病变组织及正常组织中的表达分析,探讨SOX10及col2a1在CPAM的发育过程中的作用。方法2018年11月至2020年11月,中国医科大学附属盛京医院收治... 详细信息

目的通过对SOX10及col2a1在先天性肺气道畸形(congenital pulmonary airway malformation,CPAM)病变组织及正常组织中的表达分析,探讨SOX10及col2a1在CPAM的发育过程中的作用。方法2018年11月至2020年11月,中国医科大学附属盛京医院收治的30例CPAM患儿中,男19例,女11例;年龄为(44.67±37.42)个月;术前诊断为CPAM 1型17例,2型13例。收集所有患儿术中的病变肺组织及病变周围正常肺组织,将术中收集的病变肺组织作为CPAM组,将病变周围正常肺组织作为对照组。将CPAM组和对照组分别进行免疫组织化学染色、蛋白质印迹法检测及实时定量聚合酶链反应(quantificational real-time polymerase chain reaction,qRT-PCR)检测,使用t-test统计学方法对蛋白质印记法及qRT-PCR结果进行统计学分析。结果免疫组织化学染色的结果显示SOX10及col2a1在CPAM组的表达相对于正常组织中,主要高表达于病变肺组织中的囊壁、血管壁、肺间质及异常支气管壁上,两组间的差异具有统计学意义(P10及col2a1的表达量明显高于在对照组中的表达,差异具有统计学意义(P10及col2a1在CPAM组织中存在高表达,可能参与CPAM发育过程中的囊壁、血管及异常支气管的形成过程。

关键词： SOX10 先天性肺气道畸形 col2a1

基于CRISPR/Cas9基因编辑技术构建col2a1基因突变所致软骨发育不全疾病猪模型

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基于CRISPR/Cas9基因编辑技术构建COL2A1基因突变所致软骨发育不...

作者：张铂彦吉林大学

学位级别：硕士

研究背景:遗传性骨骼疾病是由于调控骨骼软骨发育的基因发生突变而产生的一系列以骨骼发育异常为特征的疾病。近年研究发现,编码二型胶原蛋白的col2a1基因是调控软骨发育的重要基因,且当col2a1基因不同位点发生突变、或是突变类型不同时... 详细信息

研究背景:遗传性骨骼疾病是由于调控骨骼软骨发育的基因发生突变而产生的一系列以骨骼发育异常为特征的疾病。近年研究发现,编码二型胶原蛋白的col2a1基因是调控软骨发育的重要基因,且当col2a1基因不同位点发生突变、或是突变类型不同时,会导致一系列严重程度差异很大的疾病表型,至今为止,col2a1突变的病理学机制研究还没有得出非常明确的结论。CRISPR/Cas9是2013年新开发的基因编辑工具,其机制是在gRNA的引导下Cas9核酸内切酶能够准确寻找到目标位点并且高效切割DNA片段,这一工具为基因突变的研究提供了坚实的方法基础。近年来,遗传修饰猪模型在生物、医学和农业领域发挥了巨大的科研作用,通过基因修饰,猪模型可以作为人类疾病的模型和异种器官供体,为人类健康做贡献。本实验目标旨在构建携带有col2a1基因突变的猪模型,用以进一步研究col2a1基因突变猪的表型和致病机制。研究方法:1.设计多对靶向col2a1基因27号外显子的gRNA,构建包含有gRNA和Cas9蛋白的质粒。2.收集猪胚胎并进行细胞分离和培养,获得符合转染条件的猪胚胎成纤维细胞。3.通过电转染的方式将gRNA/Cas9重组质粒转至猪胚胎成纤维细胞,并通过电转染效率的检测,选择更高效gRNA/Cas9重组质粒。4.通过电转染,将重组质粒和基因修复模板共转染至猪胚胎成纤维细胞,并利用单克隆筛选和鉴定的方式,获取含有目的突变片段的单克隆细胞。5.利用体细胞核移植技术和手术方式将重组胚胎置入代孕母猪。6.克隆仔猪出生后对其进行基因鉴定和脱靶位点的鉴定。7.对克隆仔猪进行影像学、转录组学和蛋白组学的检测分析,以确定col2a1基因突变的病理学机制。研究结果:通过单克隆鉴定,在366个经过电转染的猪胚胎成纤维细胞中,有7个单克隆细胞的col2a1基因27号外显子携带有突变,最终根据细胞生长状态选择一个带有复合杂合突变的单克隆细胞进行体细胞核移植。经过代孕母猪怀孕生产获得转基因仔猪,仔猪基因型与单克隆细胞基因型相同,在13号成对染色体的col2a1区域分别携带有c.1744G＞A和c.1749delA突变,且经过脱靶检测没有发现脱靶序列。出生后的仔猪出现严重的骨骼畸形表现,四肢短小且柔软,面部扁平鼻部发育不全,且出生后不久便失去生命体征。对仔猪模型进行解剖,发现其四肢软骨均无正常骨化且关节处发育不全,肋骨明显缩短且胸廓较小。组织学H＆E染色结果发现仔猪关节软骨组织结构呈现大量空泡结构,且番红O/快速绿染色结果表现为软骨组织的软骨成分较少。进一步探究仔猪发育异常,解剖发现除肺脏明显缩小之外,其余脏器并无较大差异,且col2a1突变猪模型的气管软骨发生塌陷。经组织学分析显示,突变猪模型的气管软骨不具备正常的支撑功能,这是导致气管塌陷的原因。研究结论:1.本实验成功构建携带有col2a1突变的猪模型,且该模型表现出明显的骨骼异常发育表型,为探究col2a1突变的致病机制提供了基础。2.经过组织学、转录组学和蛋白组学分析发现,在关节软骨和气管软骨组织中,二型胶原蛋白的表达量明显降低。3.仔猪体内发现气管软骨塌陷,通过组织学和免疫组化分析推断气管软骨塌陷是导致仔猪出生后死亡的重要因素。综上所述,本研究首次构建携带有人类遗传骨骼疾病的大型哺乳动物模型,该模型有助于探究人类遗传骨骼疾病,并扩大了基因编辑技术在大型哺乳动物模型中的应用范围。

关键词： col2a1 基因突变 CRISPR 猪模型遗传性骨骼疾病二型胶原蛋白病气管塌陷

col2a1基因选择性剪接体在胚胎及出生后不同发育期小鼠眼、耳、软骨中的表达变化

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山东大学耳鼻喉眼学报 2020年第1期34卷 78-84页

作者：郝佩霞刘秀珍张肖林范义燕董洪亮任吉振尹晶晶马秀芳滨州医学院附属医院耳鼻咽喉头颈外科山东滨州256600 滨州医学院附属医院临床医学实验室山东滨州256600

目的研究col2a1基因4种选择性剪接体在胚胎及出生后不同发育时期小鼠眼、耳、软骨中的表达变化,为阐明col2a1在这3种组织或器官发育和功能维持方面的作用提供实验依据。方法取C57bl/6小鼠胚胎12.5 d(E12.5)、16.5 d(E16.5)及出生0d(D0)... 详细信息

目的研究col2a1基因4种选择性剪接体在胚胎及出生后不同发育时期小鼠眼、耳、软骨中的表达变化,为阐明col2a1在这3种组织或器官发育和功能维持方面的作用提供实验依据。方法取C57bl/6小鼠胚胎12.5 d(E12.5)、16.5 d(E16.5)及出生0d(D0)、7 d(D7)、14 d(D14)、21 d(D21)、28 d(D28)的眼、耳蜗、四肢股关节附近软骨,用real-timePCR检测col2a1基因中剪接体(IIA、IIB、IIC、IID)的mRNA在各组织中的表达水平。结果各组织中均检测到col2a1基因中4种剪接体mRNA的表达;IIA、IIB表达水平较高,IIC、IID表达远低于前二者;在眼、耳中各剪接体表达胚胎期较高,出生至成年后表达逐渐降低,在软骨中除IIB外,各剪接体表达也呈现类似的变化趋势,而IIB则相反,胚胎期表达较低,随发育时期到成年后表达明显升高;IIA与IIB的比值变化,在软骨中变化极其显著,随发育时期,逐渐出现比例倒置E12.5 IIA表达稍高于IIB(2倍),到成年期IIB主导表达,IIA几乎检测不到,IIB表达值是IIA的上百倍,而在眼、耳中,IIA/IIB也随发育时期呈下降趋势,但在成年期,IIA表达仍然稍高于IIB。结论col2a1基因4种剪接体的表达在眼、耳、软骨中均受发育时期调节,并以IIA和IIB表达为主;IIA在胚胎期中表达旺盛;成年期在软骨中以IIB为主,而在眼、耳组织中,IIA表达仍略高于IIB。

关键词： col2a1 选择性剪接体发育时期眼耳软骨

col2a1基因变异导致Legg-Calvé-Perthes病1例

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中国优生与遗传杂志 2024年第8期32卷 1677-1680页

作者：郭涤凡丁书雅张秋雯赵书营冯斌河南中医药大学第一附属医院儿科医院河南郑州450000 河南中医药大学儿科医学院河南郑州450000

目的探讨col2a1基因变异导致Legg-Calvé-Perthes病(LCPD)患儿的临床表型及基因型特点。方法回顾分析1例因身材矮小就诊、最终确诊为LCPD患儿的临床资料并进行相关文献复习。结果患儿男性,于10岁10月龄就诊,以身材矮小、特殊面容、脊柱... 详细信息

目的探讨col2a1基因变异导致Legg-Calvé-Perthes病(LCPD)患儿的临床表型及基因型特点。方法回顾分析1例因身材矮小就诊、最终确诊为LCPD患儿的临床资料并进行相关文献复习。结果患儿男性,于10岁10月龄就诊,以身材矮小、特殊面容、脊柱侧弯及股骨头坏死为主要临床表现。基因分析证实col2a1基因存在c.1699G>A(p.G567S)杂合突变。结论col2a1杂合性变异可导致一系列严重程度不同的Ⅱ型胶原蛋白病(colⅡ),其中,表型相对较轻的LCPD以反复的骨折塌陷、骨骼修复和重塑为特征,在东亚人群中最为罕见。该案例探讨了1个col2a1变异所导致的罕见LCPD案例,有助于进一步了解col2a1基因型-表型关联。

关键词： col2a1 矮小症 Legg-Calvé-Perthes病

静压力下兔髁突软骨细胞col2a1、SOX9、col1A1和ALP的表达变化

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中国口腔颌面外科杂志 2014年第4期12卷 295-300页

作者：黄林剑李辉谢千阳张旻陈永进杨驰蔡协艺上海交通大学医学院附属第九人民医院·口腔医学院口腔外科上海市口腔医学重点实验室上海200011 第四军医大学口腔医学院陕西西安710032

目的：研究兔髁突软骨细胞对静压力的分子生物学响应。方法：体外分离培养4周龄健康雌性新西兰大白兔髁突软骨细胞,使用形态学观察,col2a1和SOX9免疫细胞化学染色方法对P2代髁突软骨细胞进行鉴定;100kPa静压力条件下,分别对P2代髁突软... 详细信息

目的：研究兔髁突软骨细胞对静压力的分子生物学响应。方法：体外分离培养4周龄健康雌性新西兰大白兔髁突软骨细胞,使用形态学观察,col2a1和SOX9免疫细胞化学染色方法对P2代髁突软骨细胞进行鉴定;100kPa静压力条件下,分别对P2代髁突软骨细胞进行0、1、2、3和4 h的加压处理;采用CCK-8检测压力加载后各组细胞活性的变化;通过Western免疫印迹分析髁突软骨细胞col2a1、SOX9、col1A1和ALP的表达变化。采用SPSS19.0软件包对数据进行统计学分析。结果：兔髁突软骨细胞呈多角形,＂铺路石＂样排列,细胞爬片col2a1和SOX9免疫细胞化学染色鉴定结果为阳性。100kPa静压力加载1 h时,细胞活性显著降低（P=0.04）,但在2~4 h后,细胞活性恢复并与对照组无显著差异。Western印迹结果显示,压力加载3 h和4 h时,col2a1、SOX9、col1A1和ALP的表达显著升高。其中,在压力加载4 h组ALP的表达量比3 h组低。结论：兔髁突软骨细胞对压力微环境的改变具有一定的适应能力,100kPa静压力加载4 h不会对髁突软骨细胞活性产生不可逆损伤。适宜的压力加载对髁突软骨细胞的成软骨和成骨能力有促进作用。髁突软骨细胞压力微环境的改变,可能影响颞下颌关节适应性改建和颞下颌关节紊乱病的病理过程。

关键词：髁突软骨细胞静压力 col2a1 SOX9 col1A1 ALP