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BML-111调控Nrf2通路减轻糖尿病肾病足细胞损伤的机制研究

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BML-111调控Nrf2通路减轻糖尿病肾病足细胞损伤的机制研究

作者：谢芳萍南昌大学

学位级别：硕士

研究背景及目的糖尿病肾病（Diabetic nephropathy,DN）是终末期肾脏病最常见的病因,是糖尿病常见的并发症之一。足细胞是肾小球脏层上皮细胞,与毛细血管内皮细胞、基底膜共同构成肾小球滤过膜,足细胞的氧化损伤与DN发生发展密切相关。... 详细信息

研究背景及目的糖尿病肾病（Diabetic nephropathy,DN）是终末期肾脏病最常见的病因,是糖尿病常见的并发症之一。足细胞是肾小球脏层上皮细胞,与毛细血管内皮细胞、基底膜共同构成肾小球滤过膜,足细胞的氧化损伤与DN发生发展密切相关。足细胞的损伤是引起蛋白尿的主导因素,而高糖引起的氧化反应是足细胞损伤的关键因素,氧化应激产生的活性氧（Reactive oxygen species,ROS）调控着一系列炎性反应的发展,核因子E2相关因子2（Nuclear factor erythroid-2related factor 2,Nrf2）作为细胞内主要的抗氧化应激调控因子,参与多种抗氧化酶的生成和维持细胞的氧化还原平衡,血红素加氧酶-1（heme oxygenase 1,HO-1）及醌氧化还原酶-1（NAD（P）H:quinone oxidoreductase,NQO-1）是Nrf2信号通路的两个重要下游基因,Nrf2通路调控着机体细胞因子的产生和氧化应激反应。脂氧素A4（Lipoxin A4,LXA4）是二十烷类家族中花生四烯酸的重要代谢产物,是体内重要的内源性脂质抗炎介质,对促炎介质有显著的下调作用,LXA4的类似物（5（S）,6（R）,7-Trihydroxyheptanoic acid methyl ester,C8H16O5,BML-111）,是人工合成的一种脂氧素受体激动剂,其化学性质较稳定,具有抗氧化、抗炎和镇痛等特性。而BML-111的作用可被LXA4受体特异性阻断剂BOC-2抑制;目前关于LXA4及其类似物BML-111对DN足细胞的作用尚未详细阐明,本实验旨在研究BML-111对DN足细胞损伤的作用。我们推测BML-111能通过调控Nrf2通路减轻高糖引起的足细胞氧化损伤,阻止足细胞氧化应激反应的发生发展。方法:1、通过MTT实验检测BML-111对高糖诱导的足细胞存活率的影响。分组:（1）对照组（2）高糖12h（或24h）（3）高糖12h（或24h）+BML-111。2、通过Western blot实验检测不同浓度的BML-111对高糖诱导的足细胞Nrf2、HO-1、NQO1蛋白表达的影响。分组:（1）对照组（2）高糖+BML-111（100μg/L）（3）高糖+BML-111（200μg/L）（4）高糖+BML-111（400μg/L）（5）高糖+BML-111（800μg/L）。3、通过Western blot检测BML-111不同作用时长对高糖诱导的足细胞Nrf2、HO-1、NQO1蛋白表达情况的影响。分组:（1）对照组（2）高糖12h（3）高糖12h+BML-111（4）高糖24h（5）高糖24h+BML-111。4、通过免疫荧光及Western blot实验检测BML-111对高糖诱导的足细胞Nrf2、HO-1、NQO1蛋白表达的影响;免疫荧光实验检测BML-111对高糖诱导足细胞的VCAM、ICAM、IL-1α、IL-6、TNF-α等促炎因子表达的影响。划痕实验检测BML-111对高糖诱导的足细胞迁移能力的影响。分组:（1）对照组（2）高糖（3）高糖+BML-111（4）高糖+BML-111+BOC-2。5、构建STZ小鼠模型并研究BML-111对动物模型肾脏组织的影响。结果:1、BML-111对高糖诱导的足细胞存活率无明显影响。2、划痕实验结果显示BML-111对高糖诱导的足细胞迁移能力具有明显的抑制作用,BOC-2能逆转BML-111的作用。3、免疫荧光实验结果显示BML-111能促进高糖诱导足细胞的Nrf2、HO-1、NQO1的表达,但BOC-2能阻断BML-111的这种促进作用;BML-111抑制高糖诱导足细胞的VCAM、ICAM、IL-1α、IL-6、TNF-α等促炎因子的表达。4、Western blot实验结果证实了BML-111可以促进高糖诱导的足细胞Nrf2、HO-1、NQO1蛋白的表达,但是BML-111的这种促进作用能被BOC-2能阻断。5、Western blot实验表明BML-111呈浓度依赖促进高糖诱导后足细胞Nrf2、HO-1、NQO1蛋白的表达,以及BML-111促进不同时间高糖处理的足细胞Nrf2、HO-1、NQO1蛋白的表达。6、BML-111能明显减轻STZ小鼠肾脏组织病理改变及抑制STZ小鼠肾脏组织VCAM、ICAM、IL-1α、IL-6、TNF-α等促炎因子表达,促进肾脏Nrf2、HO-1、NQO1蛋白的表达。结论:1、BML-111能抑制高糖诱导的足细胞的迁移及促炎因子的生成。2、BML-111通过调控Nrf2通路减轻高糖诱导的足细胞氧化应激损伤。3、BML-111对STZ模型小鼠肾脏病理改变及高血糖具有抑制作用,明显减轻肾脏的损伤。

关键词：糖尿病肾病足细胞 BML-111 Nrf2

脂氧素A4类似物BML-111抑制小鼠恶性黑素瘤生长的研究

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临床皮肤科杂志 2020年第10期49卷 589-593页

作者：李娟曾蓁沈柱李灵四川省医学科学院·四川省人民医院皮肤科四川成都610072

目的:构建小鼠恶性黑素瘤模型,在体研究脂氧素A4(LXA4)类似物BML-111对恶性黑素瘤生长的影响,并初步探讨其可能的作用机制。方法:将人源恶性黑素瘤A375细胞接种于裸鼠腋下,构建小鼠恶性黑素瘤模型,造模成功后将实验动物随机分为磷酸盐... 详细信息

目的:构建小鼠恶性黑素瘤模型,在体研究脂氧素A4(LXA4)类似物BML-111对恶性黑素瘤生长的影响,并初步探讨其可能的作用机制。方法:将人源恶性黑素瘤A375细胞接种于裸鼠腋下,构建小鼠恶性黑素瘤模型,造模成功后将实验动物随机分为磷酸盐缓冲溶液(PBS)组和BML-111组进行干预治疗,观察并记录小鼠的生活状态和肿瘤生长情况。给药结束后,测量小鼠肿瘤体积,制作肿瘤生长曲线;剥取肿瘤组织称重,计算肿瘤生长抑制率(IR);肿瘤组织经苏木精-伊红(HE)染色后,采用免疫组化检测血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达水平;收集小鼠血清,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清中VEGF表达。结果:与PBS组相比,BML-111组小鼠肿瘤生长曲线较平缓,肿瘤体积明显小于PBS组小鼠(PBML-111组小鼠IR(57.12%)明显大于PBS组(0.01%)(PBML-111组肿瘤组织病理检查示多处坏死灶,肿瘤细胞出现细胞溶解、破碎,核固缩及细胞间隙增大。免疫组化和ELISA均显示BML-111组肿瘤组织和血清中VEGF表达较PBS组明显减少(PBML-111可显著抑制小鼠恶性黑素瘤生长,其机制可能是BML-111通过抑制与肿瘤生长相关的血管生成,从而发挥抑瘤效应。

关键词：脂氧素A4 BML-111 恶性黑素瘤血管内皮细胞生长因子

BML-111下调c-Met抑制Hela细胞迁移和侵袭的研究

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中国免疫学杂志 2019年第3期35卷 278-281页

作者：崔瑜樊秦娥李晶校林姣李春义十堰市太和医院(湖北医药学院附属医院) 十堰442000

目的:探讨BML-111下调c-Met抑制Hela细胞迁移和侵袭的影响。方法:将Hela细胞分为3组:空白组、BML-111组; BML-111+Boc-2(c-Met特异性阻断剂)组,BML-111组与BML-111+Boc-2组分别转染100μg/L的BML-111、100μg/L的BML-111和100μg/L的Boc-2,采用MTT实验、细胞侵袭与转移实验观察细胞增殖、迁移和侵袭状况,采用Western blot实验分析NF-κB、c-Met、P53的蛋白表达状况。结果:BML-111的加入明显抑制Hela细胞的增殖、迁移和侵袭(PBML-111的抑制作用(PBML-111的加入促进P53的表达,抑制NF-κB、c-Met的表达(PBML-111组比较差异也有统计学意义(PBML-111可以对Hela细胞迁移、增殖与侵袭进行有效抑制,其机制可能是通过下调NF-κB、c-Met的表达来实现的。

关键词： BML-111 c-Met Hela 细胞迁移和侵袭

BML-111通过抑制P2X7受体上调调节性T细胞减轻大鼠脑缺血损伤的实验研究

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BML-111通过抑制P2X7受体上调调节性T细胞减轻大鼠脑缺血损伤的实...

作者：刘婷遵义医科大学

学位级别：硕士

目的:脑卒中已跃升为我国疾病死因的首位,其中85%以上卒中为缺血性脑卒中（脑梗死）。重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）是目前急性脑梗死最有效的治疗药物,但由于狭窄的时间窗及有出血转化风险,从中受益者有限,因此,有必要进一步探索... 详细信息

目的:脑卒中已跃升为我国疾病死因的首位,其中85%以上卒中为缺血性脑卒中（脑梗死）。重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）是目前急性脑梗死最有效的治疗药物,但由于狭窄的时间窗及有出血转化风险,从中受益者有限,因此,有必要进一步探索新的治疗药物及手段。众多研究表明,调节性T细胞（Treg）在缺血性脑损伤的病理生理过程中起着重要的作用。脑缺血后外周的Treg细胞能通过损伤的血脑屏障进入脑中,通过分泌抗炎症介质白介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β）调节缺血脑组织的炎性微环境。通过输入Treg细胞或药物上调Treg细胞水平可显著减轻缺血性脑损伤。因此,上调Treg细胞水平可能是治疗缺血性脑损伤的一种有效策略。此外,有研究发现LXA4可提高Treg细胞水平;拮抗P2X7受体能显著提高Treg细胞水平。BML-111是一种脂氧素A4（LXA4）类似物和LXA4受体激动剂。而LXA4是花生四烯酸经脂加氧酶催化通过跨细胞合成途径生成的一种内源性抗炎和促进炎症消退介质,可与LXA4受体相结合从而发挥强大的抗炎作用。我们前期研究证实,LXA4可通过发挥抗炎效应,改善局灶性脑缺血损伤。BML-111是人工合成的、性质更为稳定的脂氧素A4类似物,具有与LXA4作用受体一致的优点。众多实验证实BML-111同样具有抗炎、抗凋亡等多种生物学效应。新近研究发现,给予BML-111可显著改善脑梗死体积,但其具体的作用机制尚不清楚。本研究通过观察BML-111对神经功能缺损评分、脑梗死体积、脑组织病理损伤、IL-10和TGF-βmRNA表达、Treg细胞比例变化以及P2X7受体表达的影响,进一步探讨BML-111发挥神经保护作用的潜在机制,为其临床应用提供实验室依据。方法:60只健康雄性Sprague-Dawley大鼠（8-10周龄,280-320 g）随机分为4组,15只每组:假手术（SHAM）组、脑缺血（CI）组、BML-111组和BML-111+BzATP（P2X7受体激动剂）（BzATP）组。通过改良Longa线栓法建立永久性大脑中动脉闭塞（pMCAO）模型。于造模前30 min,给予BzATP组大鼠左侧侧脑室注射BzATP（5μL,1μg/μL）,其余三组大鼠均左侧侧脑室注射相同体积的生理盐水。于pMCAO造模后3 h、24 h及48 h,予BML-111组和BzATP组大鼠左下腹腹腔注射BML-111（1 mg/kg）;SHAM组和CI组于相同时间点给予左下腹腹腔注射相同体积的生理盐水。于pMCAO造模后72 h,评估大鼠的神经功能缺损;随后处死大鼠,行2,3,5-氯化二苯四氮唑（TTC）染色检测脑梗死体积;苏木素-伊红（HE）染色观察脑组织病理损伤;实时荧光定量PCR（RT-qPCR）检测脑组织中抗炎细胞因子IL-10和TGF-βmRNA表达水平;流式细胞术检测脑组织中Treg细胞比例变化;免疫组织化学法检测脑组织中P2X7受体平均光密度值（MOD）;以及Western blot（WB）法检测脑组织中P2X7受体表达水平。结果:1.神经功能缺损评分:SHAM组无神经功能缺损症状,其余各组均有不同程度的神经功能缺损症状。与CI组相比,BML-111组神经功能缺损评分显著降低（P＜0.05）;而与BML-111组相比,BzATP组神经功能缺损评分显著升高（P＜0.05）。2.脑梗死体积:SHAM组大鼠脑组织行TTC染色后未见梗死灶,其余各组均见不同范围的白色梗死区。与CI组相比,BML-111组梗死体积显著减少（P＜0.05）;而与BML-111组相比,BzATP组梗死体积显著增加（P＜0.05）。3.HE染色:SHAM组脑组织整体结构完整,其余各组脑组织结构均有不同程度的损伤。神经毡不同程度的软化,神经元细胞不同程度的破坏,部分胶质神经细胞伴有空泡样变化。与CI组相比,BML-111组病理损伤形态程度有所减轻;而与BML-111组相比,BzATP组病理损伤形态程度有部分加重。4.IL-10和TGF-βmRNA表达:与SHAM组相比,CI组IL-10和TGF-βmRNA表达显著升高（P＜0.05,P＜0.05）;与CI组相比,BML-111组IL-10和TGF-βmRNA表达显著升高（P＜0.05,P＜0.05）;而与BML-111组相比,BzATP组IL-10和TGF-βmRNA表达显著降低（P＜0.05,P＜0.05）。5.Treg细胞比例:与SHAM组相比,CI组Treg细胞比例显著升高（P＜0.05）;与CI组相比,BML-111组Treg细胞比例显著升高（P＜0.05）;而与BML-111组相比,BzATP组Treg细胞比例显著降低（P＜0.05）。6.P2X7受体MOD:与SHAM组相比,CI组P2X7受体MOD显著升高（P＜0.05）;与CI组相比,BML-111组P2X7受体MOD显著降低（P＜0.05）;而

关键词： BML-111 脑缺血 Treg细胞 P2X7受体炎症反应

BML-111通过抑制P2X7受体减少M1型小胶质细胞/巨噬细胞减轻实验性大鼠脑梗死

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BML-111通过抑制P2X7受体减少M1型小胶质细胞/巨噬细胞减轻实验性...

作者：郭琪琪遵义医科大学

学位级别：硕士

目的:BML-111是一种人工合成的、性质更稳定的脂氧素A4类似物和脂氧素A4受体激动剂。脂氧素A4作为内源性抗炎介质,可通过与LXA4受体结合发挥广泛的抗炎促消退作用。我们前期研究也证实,LXA4可通过发挥抗炎效应,改善脑缺血损伤。进一步... 详细信息

目的:BML-111是一种人工合成的、性质更稳定的脂氧素A4类似物和脂氧素A4受体激动剂。脂氧素A4作为内源性抗炎介质,可通过与LXA4受体结合发挥广泛的抗炎促消退作用。我们前期研究也证实,LXA4可通过发挥抗炎效应,改善脑缺血损伤。进一步研究发现BML-111对脑缺血损伤具有神经保护作用,但其机制仍未明确。本文通过观察BML-111对永久性脑缺血大鼠缺血侧脑组织中肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor-α,TNF-α）、白介素1β（Interleukin 1β,IL-1β）表达和M1型小胶质细胞/巨噬细胞比例及嘌呤能离子通道型受体7（purinergic receptor P2X ligand-gated ion channel 7,P2X7）表达的影响,进一步探讨BML-111神经保护作用的潜在机制。方法:60只健康雄性Sprague-Dawley大鼠（8-10周龄,体重280-320 g）随机分为4组:假手术组（Sham组）,脑缺血（CI）组,BML-111组,BML-111+BZATP（P2X7受体激动剂）组,每组15只。采用改良Longa线栓法建立大鼠永久性大脑中动脉闭塞（permanent middle cerebral artery occlusion,pMCAO）模型。在造模前30min,BML-111+BZATP组于左侧侧脑室注射BZATP（5/5）,其余各组左侧侧脑室注射等体积生理盐水。BML-111组和BML-111+BZATP组在pMCAO术后于左下腹腔注射BML-111（1mg/kg）,每天1次,连续7天,假手术组和脑缺血组在相同时间点左下腹腔注射等体积生理盐水。于pMCAO后7天,评估大鼠的神经功能缺损,2,3,5-氯化三苯四氮唑（TTC）染色检测脑梗死体积,以及苏木精-伊红（HE）染色法观察大鼠脑组织的细胞形态;应用实时定量荧光PCR（RT-PCR）和酶联免疫吸附测定（ELISA）检测缺血侧脑组织中TNF-α、IL-1β表达情况,免疫组化检测P2X7表达水平,流式细胞术检测M1型小胶质细胞/巨噬细胞百分比。结果:1.神经功能缺损评分:假手术组无神经功能缺损症状,其余各组均有不同程度的神经功能缺损症状。与CI组相比,BML-111组神经功能缺损评分显著降低（P＜0.05）;而与BML-111组相比,BML-111+BZATP组神经功能缺损评分均显著升高（P＜0.05）。2.脑梗死体积:假手术组未见缺血梗死灶,其他各组均有不同大小的缺血梗死灶。与CI组相比,BML-111组脑梗死体积显著减少（P＜0.05）;与BML-111组相比,BML-111+BZATP组脑梗死体积显著增加（P＜0.05）。3.组织学损伤:假手术组可见大鼠脑组织结构清晰完整,神经细胞密集,排列整齐,神经元胞浆丰富,核仁清楚,细胞周围间隙致密无水肿。其余各组均有不同程度的神经细胞数量减少,排列紊乱,核固缩,胞浆空泡,间质疏松等组织细胞损伤。与CI组相比,BML-111组脑组织细胞损伤减轻;与BML-111相比,BML-111+BZATP组脑组织细胞损伤加重。4.IL-1β的表达:与假手术组相比,CI组IL-1β的表达上调（P＜0.05）;与CI组相比,BML-111组IL-1β表达下调（P＜0.05）;与BML-111组相比,BML-111+BZATP组IL-1β表达上调（P＜0.05）。5.TNF-α的表达:与Sham组相比,CI组TNF-α表达上调（P＜0.05）;与CI组相比,BML-111组TNF-α表达下调（P＜0.05）;与BML-111组相比,BML-111+BZATP组TNF-α表达上调（P＜0.05）。6.P2X7的表达:与Sham组相比,CI组P2X7表达增加（P＜0.05）;与CI组相比,BML-111组P2X7表达减少（P＜0.05）;与BML-111组相比,BML-111+BZATP组P2X7表达增加。7.M1型小胶质细胞/巨噬细胞表达:与Sham组相比,CI组M1型小胶质细胞/巨噬细胞百分比增加（P＜0.05）;与CI组相比,BML-111组M1型小胶质细胞/巨噬细胞百分比降低（P＜0.05）;与BML-111组相比,BML-111+BZATP组M1型小胶质细胞/巨噬细胞百分比增加（P＜0.05）。结论:1.BML-111对大鼠局灶性脑缺血损伤具有保护作用。2.通过抑制P2X7表达,并减少M1型小胶质细胞/巨噬细胞,从而抑制炎症反应可能是BML-111对脑缺血损伤发挥神经保护作用的重要机制之一。

关键词： BML-111 脑缺血 TNF-α、IL-1β M1型小胶质/巨噬细胞 P2X7

BML-111通过ILK通路抑制TAMs诱导的三阴性乳腺癌细胞EMT、迁移及转移

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BML-111通过ILK通路抑制TAMs诱导的三阴性乳腺癌细胞EMT、迁移及...

作者：林兰南昌大学

学位级别：硕士

研究背景及目的:乳腺癌（Breast Cancer,BC）是全球女性最常见且死亡率最高的癌症,三阴性乳腺癌（Triple-negative Breast Carcinomas,TNBC）缺乏ER、PR、HER2等常见靶向受体的表达,具有更高的侵袭性及肿瘤微环境明显的异质性,相较于其... 详细信息

研究背景及目的:乳腺癌（Breast Cancer,BC）是全球女性最常见且死亡率最高的癌症,三阴性乳腺癌（Triple-negative Breast Carcinomas,TNBC）缺乏ER、PR、HER2等常见靶向受体的表达,具有更高的侵袭性及肿瘤微环境明显的异质性,相较于其它类型的BC,TNBC复发率、转移率更高,除常规的手术和化疗,缺乏更有效的治疗方法。肿瘤微环境中大部分免疫细胞是肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages,TAMs）,其中M2型TAMs与肿瘤的生长、转移、预后密切相关。脂氧素A4（Lipoxin A4,LXA4）在多种肿瘤发生发展过程中起重要作用,BML-111为其最常见的类似物。目前为止,LXA4及其类似物BML-111对于TNBC的治疗及作用尚未阐明,本实验拟研究BML-111对TNBC肿瘤细胞生物学行为的影响。我们推测BML-111能通过ILK通路抑制TAMs诱导的TNBC细胞EMT、迁移及转移。方法:1、收集南昌大学第二附属医院2017.8.1-2019.10.1TNBC患者信息及标本,检测及对比有、无转移患者的原发灶癌细胞E-cadherin的表达、Ki-67指数及TAMs的数目。2、细胞实验分组:空白组:培养基培养TNBC癌细胞（MDA-MB-231、4T1）;第二组:培养基培养TNBC癌细胞+BML-111;第三组:培养基培养TNBC癌细胞+BML-111+BOC-2（BML-111特异性受体阻断剂）;第四组:条件培养基培养TNBC癌细胞;第五组:条件培养基培养TNBC癌细胞+BML-111;第六组:条件培养基培养TNBC癌细胞+BML-111+BOC-2。3、按上述分组检测BML-111对TAMs诱导的MDA-MB-231和4T1细胞活性及增殖的影响;4、分组后检测BML-111对TAMs诱导的MDA-MB-231和4T1细胞迁移及转移的影响;5、分组后检测BML-111对TAMs诱导的MDA-MB-231和4T1细胞EMT的影响。6、分组后应用蛋白印迹法检测BML-111对TAMs诱导后TNBC癌细胞ILK、Akt、GSK3β、Phosphorylated Akt（p-Akt）、Phosphorylated GSK3β（p-GSK3β）蛋白表达的影响。7、构建并研究BML-111对4T1-MIND动物模型肿瘤生长及转移的影响。结果:1、临床标本:E-cadherin在TNBC非转移组的癌组织中的强表达情况比例更高,TNBC肿瘤中央CD68在非转移组表达明显低于转移组,而肿瘤周边的CD68表达非转移组高于转移组。此外,癌组织E-cadherin阳性率与转移和临床分期呈负相关,与年龄、肿瘤大小、病理分级和Ki-67指数无明显相关性,TNBC癌组织中央区CD68阳性表达与转移和病理分级呈正相关,TNBC癌组织周围区CD68阳性表达情况与转移和临床分期呈负相关。2、BML-111抑制TAMs诱导的MDA-MB-231和4T1细胞的存活率,并且BML-111可以抑制TAMs诱导的MDA-MB-231和4T1细胞三维培养的细胞簇形成,对TNBC癌细胞具有长期作用。3、划痕实验及Transwell实验证实BML-111可以抑制TNBC细胞迁移能力,尤其是对TAMs诱导后的细胞抑制作用更强。4、免疫荧光实验结果表明BML-111能增加MDA-MB-231和4T1细胞E-cadherin蛋白表达,尤其是TAMs诱导后的细胞,但是BML-111这种作用可以被BOC-2阻断。TAMs诱导后MDA-MB-231和4T1细胞Vimentin表达明显增高,但是BML-111具有抑制Vimentin表达的作用。5、WB实验表明BML-111对TAMs诱导的MDA-MB-231和4T1细胞ILK蛋白表达具有明显的抑制作用,对Akt及GSK3β蛋白表达没有影响,但是BML-111能抑制MDA-MB-231和4T1细胞p-Akt和p-GSK3β蛋白的表达,并且对TAMs诱导后的细胞抑制作用更明显。6、4T1-MIND模型:BML-111治疗组小鼠肿瘤体积约为空白对照组的50%。7、BML-111治疗组小鼠肺转移的数目和相对面积均显著低于空白对照组,且BML-111治疗组小鼠移植瘤Ki-67指数和F4/80的表达低于空白对照组。结论:1、BML-111能抑制TAMs诱导的TNBC细胞的增殖、迁移、EMT。2、BML-111在TAMs诱导的TNBC细胞中调控ILK/Akt/GSK3β信号通路发挥其抗肿瘤作用。3、BML-111对4T1-MIND模型小鼠肿瘤生长及肺转移有抑制作用。

关键词：三阴性乳腺癌 BML-111 EMT ILK Akt GSK3β

脂氧素受体激动剂BML-111对脊髓缺血再灌注损伤模型大鼠的神经保护作用

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中国组织工程研究 2016年第18期20卷 2642-2647页

作者：任小波王桂华路坦安永博刘中何董玉珍新乡医学院第一附属医院骨外科河南省卫辉市453100 新乡医学院第一附属医院神经内科河南省卫辉市453100

背景:脊髓缺血再灌注损伤的机制是多因素综合作用的结果,其尚无有效的治疗手段。目的:探讨脂氧素受体激动剂BML-111对大鼠脊髓缺血再灌注损伤时炎性因子和细胞凋亡的影响。方法:随机数字法将72只成年健康雄性SD大鼠随机等分为假手术组... 详细信息

背景:脊髓缺血再灌注损伤的机制是多因素综合作用的结果,其尚无有效的治疗手段。目的:探讨脂氧素受体激动剂BML-111对大鼠脊髓缺血再灌注损伤时炎性因子和细胞凋亡的影响。方法:随机数字法将72只成年健康雄性SD大鼠随机等分为假手术组、缺血再灌注组和BML-111组。后2组大鼠通过夹闭腹主动脉的方法建立大鼠脊髓缺血再灌注损伤模型。缺血再灌注组和BML-111组大鼠分别于造模后30 min给予尾静脉注射0.1 m L生理盐水及1 mg/kg BML-111。结果与结论:与缺血再灌注组相比,BML-111组大鼠BBB评分显著提高,脊髓组织病理损伤明显减轻,脊髓组织中细胞凋亡数量、肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β表达、髓过氧化物酶活性以及丙二醛浓度减少。提示脂氧素受体激动剂BML-111可通过抑制神经细胞凋亡及炎症反应,从而减轻脊髓损伤。

关键词：实验动物神经损伤与修复动物模型脂氧素受体激动剂 BML-111 大鼠腹主动脉脊髓抗凋亡缺血再灌注损伤炎性因子

BML-111通过负性调节缺氧诱导因子1α及5-脂加氧酶抑制宫颈癌Hela细胞的迁移及机制研究

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BML-111通过负性调节缺氧诱导因子1α及5-脂加氧酶抑制宫颈癌Hela...

作者：徐静南昌大学

学位级别：硕士

目的:宫颈癌是全球女性最常见的妇科恶性肿瘤之一,严重威胁着世界各地女性的健康。既往研究显示脂氧素A4(Lipoxin A4,LXA4)在多种炎症相关肿瘤的发生发展过程中起着重要作用,由此我们推想脂氧素类似物BML-111是否能通过调节缺氧诱导因子... 详细信息

目的:宫颈癌是全球女性最常见的妇科恶性肿瘤之一,严重威胁着世界各地女性的健康。既往研究显示脂氧素A4(Lipoxin A4,LXA4)在多种炎症相关肿瘤的发生发展过程中起着重要作用,由此我们推想脂氧素类似物BML-111是否能通过调节缺氧诱导因子1α及5-脂加氧酶影响宫颈癌细胞的迁移能力,并在此基础上,探讨其相关的作用机制,为宫颈癌寻找新的治疗方法提供实验依据。方法:1、应用免疫组织化学法检测缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α)和5-脂加氧酶(5-lipoxygenase,5-LOX)在42例宫颈癌(鳞状细胞癌36例,腺癌6例)组织和20例慢性宫颈炎组织中的表达情况,并以CD68标记巨噬细胞、CD31标记血管检测两种组织中巨噬细胞的数量和微血管的密度。2、通过MTT法检测BML-111对CoCl诱导的Hela细胞存活率的影响。3、通过划痕实验和Transwell实验,检测BML-111对CoCl诱导的Hela细胞迁移产生的影响。4、通过免疫荧光实验观察BML-111对Hela细胞HIF-1α表达产生的影响及HIF-1α在细胞内的定位。5、通过蛋白免疫印迹法(Western blot,WB)检测BML-111对CoCl诱导后细胞HIF-1α、5-LOX、MMP2及MMP9蛋白表达的影响。结果:1、IHC结果显示,HIF-1α在宫颈癌组织中的阳性表达率为71.43%(30/42),在慢性宫颈炎组织中的阳性表达率为0%(0/20);5-LOX在宫颈癌组织中的阳性表达率为78.57%(33/42),在慢性宫颈炎组织中的阳性表达率为40%(8/20);CD68在宫颈癌组织中的阳性表达率为71.43%(30/42),在慢性宫颈炎组织中的阳性表达率为15%(3/20);HIF-1α、5-LOX、CD68在慢性宫颈炎组织中的表达均低于宫颈癌组织(P111±10.3230明显高于慢性宫颈炎组织8.500±1.7795(PBML-111对CoCl诱导的Hela细胞的增殖具有明显的抑制作用(PBML-111对CoCl诱导的Hela细胞迁移能力影响结果如下:CoCl组相比于对照组,Hela细胞的迁移能力显著增强(PBML-111组相比于CoCl组,Hela细胞的迁移能力显著减弱(PBML-111+Boc-2组相比于CoCl+BML-111组,Hela细胞的迁移能力显著增强(PBML-111作用后,HIF-1α的表达减弱,若加入Boc-2预处理,BML-111的抑制作用消失(PBML-111组相对于CoCl组,HIF-1α、5-LOX、MMP2、和MMP9蛋白表达均降低(PBML-111+Boc-2组相对于CoCl+BML-111组,HIF-1α、5-LOX、MMP2、和MMP9蛋白表达均增高(PBML-111能抑制CoCl诱导的Hela细胞的迁移能力。2、BML-111能通过负性调节HIF-1α和5-LOX抑制宫颈癌Hela细胞的迁移能力。

关键词：宫颈癌 BML-111 HIF-1α 5-LOX 迁移

脂氧素受体激动剂BML-111缓解大鼠失血性休克复苏后肝脏损伤和炎性反应

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中华实验外科杂志 2015年第6期32卷 1329-1332页

作者：黄晓雷陈岱莉齐晓非曹君李元涛南方医科大学附属深圳妇幼保健院麻醉科深圳518028

目的观察脂氧素受体激动剂BML-111对大鼠失血性休克诱发的肝功能损伤和炎性反应的影响.方法将40只雄性SD大鼠随机分为5组：假手术组、失血性休克-复苏组、低剂量BML-111＋失血性休克-复苏组、中剂量BML-111＋失血性休克-复苏组、高剂... 详细信息

目的观察脂氧素受体激动剂BML-111对大鼠失血性休克诱发的肝功能损伤和炎性反应的影响.方法将40只雄性SD大鼠随机分为5组：假手术组、失血性休克-复苏组、低剂量BML-111＋失血性休克-复苏组、中剂量BML-111＋失血性休克-复苏组、高剂量BML-111＋失血性休克-复苏组.全自动生化分析仪检测血浆中肝功能相关指标.酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测肝组织诱导型一氧化氮合酶（iNOS）及内皮素-1（ET-1）表达水平.Western blot法检测肝组织胞质p65、κB抑制蛋白（IκB）-α、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及胞核p65蛋白表达水平.结果 0.5、1.0、2.0 mg/kg BML-111分别使失血性休克复苏大鼠血浆谷丙转氨酶（ALT）水平下降22.7％、37.1％和46.1％（P＜0.05）;0.5、1.0、2.0 mg/kg BML-111分别使失血性休克复苏大鼠血浆谷草转氨酶（AST）水平下降40.6％、52.7％和60.9％（P ＜0.05）;0.5、1.0、2.0 mg/kg BML-111分别使失血性休克复苏大鼠血浆乳酸脱氢酶（LDH）水平下降39.4％、46.4％和58.2％（P ＜0.05）.同时,BML-111缓解失血性休克-复苏大鼠肝脏iNOS和ET-1表达水平升高和核因子-κB （NF-κB）-p65信号通路激活（P＜0.05）.结论脂氧素受体激动剂BML-111可通过抑制NF-κB-p65缓解大鼠失血性休克复苏后肝脏损伤和炎性反应.

关键词： BML-111 失血性休克肝脏炎性反应