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Frontiers of Medicine 2023年第4期17卷 729-746页

作者： Zhiqin Zhang Xinli Shi Jingmin Ji Yinglin Guo Qing Peng Liyuan Hao Yu Xue Yiwei Liu Caige Li Junlan Lu Kun Yu Department of Pathobiology and Immunology Hebei University of Chinese MedicineShijiazhuang 050200China

The effect of anti-programmed cell death 1(anti-PD-1)immunotherapy is limited in patients with hepatocellular carcinoma(HCC).Yes-associated protein 1(YAP1)expression increased in liver tumor cells in early HCC,and Akkermansia muciniphila abundance decreased in the colon.The response to anti-PD-1 treatment is associated with A.muciniphila abundance in many tumors.However,the interaction between A.muciniphila abundance and YAP1 expression remains unclear in HCC.Here,anti-PD-1 treatment decreased A.muciniphila abundance in the colon,but increased YAP1 expression in the tumor cells by mice with liver tumors in situ.Mechanistically,hepatocyte-specific Yap1 knockout(Yap1^(LKO))maintained bile acid homeostasis in the liver,resulting in an increased abundance of A.muciniphila in the colon.Yap1 knockout enhanced anti-PD-1 efficacy.Therefore,YAP1 inhibition is a potential target for increasing A.muciniphila abundance to promote anti-PD-1 efficacy in liver tumors.Dihydroartemisinin(DHA),acting as YAP1 inhibitor,increased A.muciniphila abundance to sensitize anti-PD-1 therapy.A.muciniphila by gavage increased the number and activation of CD8^(+)T cells in liver tumor niches during DHA treatment or combination with anti-PD-1.Our findings suggested that the combination anti-PD-1 with DHA is an effective strategy for liver tumor treatment.

关键词： hepatocellular carcinoma YAP1 Akkermansia muciniphila anti-PD-1 dihydroartemisinin bile acid

Role of Akkermansia muciniphila in the development of nonalcoholic fatty liver disease: current knowledge and perspectives

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Frontiers of Medicine 2022年第5期16卷 667-685页

作者： Yuqiu Han Lanjuan Li Baohong Wang State Key Laboratory for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases National Clinical Research Center for Infectious DiseasesCollaborative Innovation Center for Diagnosis and Treatment of Infectious DiseasesThe First Affiliated HospitalZhejiang University School of MedicineHangzhou 310003China Research Units of Infectious disease and Microecology Chinese Academy of Medical SciencesHangzhou 310003China Jinan Microecological Biomedicine Shandong Laboratory Jinan 250117China

Nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)is a hepatic manifestation of metabolic syndrome and a common cause of liver cirrhosis and cancer.Akkermansia muciniphila(A.muciniphila)is a next-generation probiotic that has been reported to improve metabolic disorders.Emerging evidence indicates the therapeutic potential of A.muciniphila for NAFLD,especially in the inflammatory stage,nonalcoholic steatohepatitis.Here,the current knowledge on the role of A.muciniphila in the progression of NAFLD was summarized.A.muciniphila abundancy is decreased in animals and humans with NAFLD.The recovery of A.muciniphila presented benefits in preventing hepatic fat accumulation and inflammation in NAFLD.The details of how microbes regulate hepatic immunity and lipid accumulation in NAFLD were further discussed.The modulation mechanisms by which A.muciniphila acts to improve hepatic inflammation are mainly attributed to the alleviation of inflammatory cytokines and LPS signals and the downregulation of microbiota-related innate immune cells(such as macrophages).This review provides insights into the roles of A.muciniphila in NAFLD,thereby providing a blueprint to facilitate clinical therapeutic applications.

关键词： Akkermansia muciniphila NAFLD NASH steatosis inflammation

Strain-specific effects of Akkermansia muciniphila on the regulation of intestinal barrier

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Food Science and Human Wellness 2023年第5期12卷 1526-1537页

作者： Yang Liu Qing Liu Chengcheng Zhang Jianxin Zhao Hao Zhang Wei Chen Qixiao Zhai State Key Laboratory of Food Science and Technology School of Food Science and TechnologyJiangnan UniversityWuxi 214122China National Engineering Research Center for Functional Food Jiangnan UniversityWuxi 214122China Wuxi Translational Medicine Research Center and Jiangsu Translational Medicine Research Institute Wuxi Branch Wuxi 214122China

Akkermansia muciniphila, one of the most promising next-generation probiotics, was reported to exhibit beneficial modulatory effects on the gut barrier. However, the strain-specific and underlying regulatory mechanisms of this species on gut barrier function were not well studied. Therefore, this study evaluated the protective effect of A. muciniphila strains on the intestinal barrier and investigated the mode of action and material basis of this modulatory effect. We first confirmed the strain-specific effects of A. muciniphila on intestinal barrier regulation and found that this phenomenon may be explained by the different abilities of strains to affect tight junction protein expression in enterocytes. Comparative genomic analysis proved that the ability of A. muciniphila to regulate the intestinal barrier was exerted in part by the functional genes(such as COG0438, COG0463, and COG2244)related to the synthesis of cellular surface proteins. The role of these surface proteins in intestinal barrier regulation was further verified by strain-comparative experiments in animal and cell models and surface protein removal trials. This study confirmed the different effects of A. muciniphila strains on gut barrier modulation and provided molecular and genetic targets for the screening of A. muciniphila strains with superior protection against gut barrier dysfunction.

关键词： Akkermansia muciniphila Intestinal barrier Strain specificity Comparative genomics Bacterial surface components

Akkermansia muciniphila-directed polyphenol chlorogenic acid intervention for obesity in mice

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Food Science and Human Wellness 2024年第1期13卷 90-100页

作者： Xiaoxiang Gao Chenbo Yue Ruocen Tian Leilei Yu Fengwei Tian Jianxin Zhao Wei Chen Qixiao Zhai State Key Laboratory of Food Science and Technology Jiangnan UniversityWuxi 214122China School of Food Science and Technology Jiangnan UniversityWuxi 214122China National Engineering Research Center for Functional Food Jiangnan UniversityWuxi 214122China

Akkermansia muciniphila play an important in ameliorating obesity but is not allowed for direct consumption in most countries.To date,microbiota-directed foods selectively promote the targeted human gut microbes,providing a strategy for A.muciniphila enhancement.Multiple studies have indicated the potential regulation of the polyphenol on A.muciniphila.Therefore,a polyphenol screening based on A.muciniphila upregulation was performed in mice.Chlorogenic acid(CGA)exhibited a greater response to A.muciniphila upregulation.Furthermore,we found that CGA did not directly promote A.muciniphila growth or mucin secretion.Microbiome and metabolomics revealed that the increased abundance of A.muciniphila resulted from the inhibition of CGA on Desulfovibrio and Alistipes and the influence of docosahexaenoic acid,β-hydroxybutyrate,and N-acetyl-lactosamine.Finally,to confirm the regulation of CGA on A.muciniphila under disease conditions,high-fat diet-fed mice were established.The results showed CGA promoted A.muciniphila growth,and we expectedly found that CGA suppressed the augment in body weight of mice,significantly attenuated adipose tissue abnormality,provided liver protection and improved gut barrier integrity.These results suggest that CGA inhibits the development of obesity.Overall,our results indicate that microbiota-directed food is a promising approach for the treatment of obesity.

关键词： Akkermansia muciniphila polyphenol chlorogenic acid obesity

Akkermansia muciniphila作为下一代益生菌的潜力

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中国微生态学杂志 2023年第2期35卷 239-244页

作者：周鑫张雪陈耀凯欧阳净西南大学医学研究院重庆400700 重庆市公共卫生医疗救治中心西南大学附属公卫医院

近年诸多证据表明肠道菌群在相当程度上介导了机体的代谢健康和疾病风险。Akkermansia muciniphila(A. muciniphila)是一种重要的肠道微生物,于2004年首次被发现。在肥胖、糖尿病和肿瘤等代谢及炎症性疾病患者体内A. muciniphila的含量... 详细信息

近年诸多证据表明肠道菌群在相当程度上介导了机体的代谢健康和疾病风险。Akkermansia muciniphila(A. muciniphila)是一种重要的肠道微生物,于2004年首次被发现。在肥胖、糖尿病和肿瘤等代谢及炎症性疾病患者体内A. muciniphila的含量显著降低,增加肠道中的该菌可有效改善疾病状况,作用机制可能与A. muciniphila增强肠道黏膜屏障功能,抑制微生物移位,降低系统炎症等相关。因此,本文就A. muciniphila与疾病的相关性、作用机制以及其作为下一代益生菌的潜力进行综述,以期为该菌的开发和应用提供参考。

关键词： Akkermansia muciniphila 益生菌肠道菌群

益生菌Akkermansia muciniphila在肿瘤发生发展及治疗中的作用

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肿瘤防治研究 2023年第4期50卷 408-412页

作者：赵宏慧王玉栋河北医科大学第四医院肿瘤内科石家庄050011

尽管肿瘤治疗模式在临床实践中已不断完善,但肿瘤仍严重威胁着人类健康。在癌症免疫治疗背景下,益生菌在肿瘤治疗中的影响已受到广泛关注。作为一种肠道黏膜层的常见定植菌,Akkermansia muciniphila在代谢性疾病中的作用较为明确,但在... 详细信息

尽管肿瘤治疗模式在临床实践中已不断完善,但肿瘤仍严重威胁着人类健康。在癌症免疫治疗背景下,益生菌在肿瘤治疗中的影响已受到广泛关注。作为一种肠道黏膜层的常见定植菌,Akkermansia muciniphila在代谢性疾病中的作用较为明确,但在肿瘤发生发展和治疗疗效中的复杂作用尚未被完全阐明。越来越多研究表明Akkermansia muciniphila独特的特性与生理作用在不同实体瘤中发挥重要作用,可能是潜在的生物标志物。本文就此作一综述并提出影响Akkermansia muciniphila丰度的临床策略,旨在为下一代益生菌开发与肿瘤治疗景观重塑提供理论参考。

关键词： Akkermansia muciniphila 益生菌癌症肿瘤治疗

Akkermansia muciniphila外膜蛋白Amuc＿1100对3T3-L1前体脂肪细胞棕色化的影响

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Akkermansia muciniphila外膜蛋白Amuc＿1100对3T3-L1前体脂肪细...

作者：黄文婷南方医科大学

学位级别：硕士

许多研究发现肠道共生菌Akkermansia muciniphila(Akk)具有调节糖脂代谢紊乱、改善肠道炎症等功能,但其具体作用机制仍未十分清楚。据报道,Akk外膜蛋白Amuc＿1100可能是其发挥作用的有效物质。本研究旨在合成Amuc＿1100蛋白,用于干预前... 详细信息

许多研究发现肠道共生菌Akkermansia muciniphila(Akk)具有调节糖脂代谢紊乱、改善肠道炎症等功能,但其具体作用机制仍未十分清楚。据报道,Akk外膜蛋白Amuc＿1100可能是其发挥作用的有效物质。本研究旨在合成Amuc＿1100蛋白,用于干预前体脂肪细胞诱导分化为成熟脂肪细胞的过程,检测脂肪细胞脂质含量变化、棕色化特征基因及相关通路、脂质合成及分解相关基因、炎症因子的表达。1研究目的1.1体外表达及鉴定Amuc＿1 100蛋白;1.2检测Amuc＿1100蛋白对前体脂肪细胞是否具有毒性作用;1.3探究Amuc＿1100蛋白对前体脂肪细胞分化成脂的影响;1.4探究Amuc＿1100蛋白对脂肪细胞棕色化特征基因及通路、脂代谢基因、炎症因子的表达的影响。2方法2.1 Amuc＿1100蛋白的体外表达及鉴定:设计合成完整的目的基因序列,将其复制到表达载体上,转化到大肠杆菌体内,诱导其表达目的蛋白,最后收集目的蛋白进行鉴定,并提纯备用。2.2检测Amuc＿1100蛋白对前体脂肪细胞的毒性:将3T3-L1前体细胞以一定密度接种于96孔板,设置对照组及不同浓度的Amuc＿1100蛋白实验组,孵育后每孔加入10μl CCK-8溶液,在波长450nm处测定OD值。2.3 Amuc＿1100蛋白对前体脂肪细胞诱导分化为成熟脂肪细胞的抑制作用及其机制研究:设置对照组、Amuc＿1100蛋白实验组,包括诱导前期(第14天)组、诱导后期(第5-8天)组,分别含4个干预浓度分组(1μg/ml、5μg/ml、10μg/ml、20μg/ml)。在诱导分化8天后,进行油红O染色;收集细胞上清液检测甘油三酯、总胆固醇的水平。并用Westemblot检测棕色化特征性基因UCP1及PPARγ蛋白表达量;用qPCR的方法检测棕色化相关基因及其通路(CytC、PGC-1α、AMPK、FGF21、β-klotho)、脂肪合成基因(FABP4)、脂肪分解基因(ATGL、HSL)、脂肪酸β-氧化基因(CPT1b、Acox1)、炎症因子(IL-6)的mRNA表达水平。3结果3.1成功表达了目的蛋白并鉴定为Amuc＿1100蛋白。3.2 Amuc＿1100蛋白对前体脂肪细胞没有明显的毒性作用。3.3 Amuc＿1100蛋白可以降低前体脂肪细胞分化成熟后脂质的含量,抑制成脂。3.4 Amuc＿1100蛋白可以抑制脂肪细胞的脂肪合成基因的作用,增强棕色化相关基因、脂肪分解及脂肪酸β氧化相关基因表达;并抑制炎症因子IL-6的表达。4结论我们的研究结果表明Amuc＿1100蛋白可以降低前体脂肪细胞的分化成熟后的脂质含量,促进白色脂肪棕色化。在诱导前期干预,Amuc＿1100蛋白可能主要通过提高FGF21的表达、抑制脂质合成、促进脂肪分解及脂肪酸β氧化而起作用;增强脂肪产热的机制可能是次要的途径。而在诱导后期干预,Amuc＿1100蛋白可能主要通过AMPK相关信号通路增强PGC-1α的表达,与PPARy一起,促进UCP1的产热功能进而降低了脂肪含量,同时也伴随着脂肪分解及脂肪酸β氧化作用的轻度上升及脂质合成基因下调。此外,Amuc＿1100蛋白还可以抑制IL-6的表达,缓解脂肪细胞的炎症反应,这有利于促进其能量的消耗。

关键词： Akkermansia muciniphila Amuc＿1100蛋白前体脂肪细胞白色脂肪棕色化 UCP1 PPARγ

Akkermansia muciniphila利用脱脂乳培养基保持其生物活性的研究

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食品科技 2022年第3期47卷 36-42页

作者：吴中琴汤兴宇钟嫒嫒郑拾林马荟钦高宁李宗军湖南农业大学食品科学与技术学院湖南长沙410128 湖南医药学院湖南怀化418000

Akkermansia muciniphila(简称AKK)是一种潜在的益生菌,已成为健康肠道的标记物,对肠道微生态具有积极作用,但其严格厌氧、营养需求高的生长特性导致AKK在应用上受到了阻碍。通过检测AKK在不同比例牛乳基质中厌氧培养24 h后的活菌数、p... 详细信息

Akkermansia muciniphila(简称AKK)是一种潜在的益生菌,已成为健康肠道的标记物,对肠道微生态具有积极作用,但其严格厌氧、营养需求高的生长特性导致AKK在应用上受到了阻碍。通过检测AKK在不同比例牛乳基质中厌氧培养24 h后的活菌数、pH值、乳液稳定性、蛋白酶活力、可溶性蛋白、琼脂糖凝胶电泳等指标,发现AKK能在纯乳基质中保持一定活性,且50%脱脂乳与50%BHI培养液混合能促进AKK活菌的生长,降低基质的p H值和可溶性蛋白质的含量,并提高菌蛋白酶活力及促进蛋白的水解。综上,AKK在牛乳基质中具有发酵特性,且能利用乳源基质来提高其生物活性。这提示着AKK作为二代益生菌,具有在食品中应用的无限潜能,其发酵特性将会为未来的AKK发酵食品提供理论基础。

关键词： Akkermansia muciniphila 脱脂乳发酵蛋白水解生物活性

具有提升肠道Akkermansia muciniphila丰度能力的酚类物质筛选及机制探究

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具有提升肠道Akkermansia muciniphila丰度能力的酚类物质筛选及...

作者：岳晨博江南大学

学位级别：硕士

阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila,A.muciniphila)是一种与机体健康紧密相关的肠道细菌。大量的实验证明,提高肠道内A.muciniphila丰度可缓解肥胖、酒精性肝病等疾病症状。但目前A.muciniphila不允许被直接添加到食品中使用,因此有... 详细信息

阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila,A.muciniphila)是一种与机体健康紧密相关的肠道细菌。大量的实验证明,提高肠道内A.muciniphila丰度可缓解肥胖、酒精性肝病等疾病症状。但目前A.muciniphila不允许被直接添加到食品中使用,因此有必要探索间接的膳食调控策略。有报道表明多酚类物质具有提升肠道中A.muciniphila丰度的潜力,因此本课题拟筛选出具有提升肠道A.muciniphila丰度能力的酚类物质,探究其调节该菌丰度的机制,并在疾病模型中进行验证。首先,比较了健康小鼠补充4周多酚后对A.muciniphila丰度的调节情况。相对定量与绝对定量的结果都表明,咖啡酸、绿原酸、表没食子儿茶素没食子酸酯、原花青素、葛根素可以显著调节A.muciniphila丰度。其中绿原酸对A.muciniphila丰度具有最显著的调节作用,可将A.muciniphila相对丰度提高至10%以上,绝对丰度提高1个数量级;白藜芦醇、阿魏酸、染料木素不能调节A.muciniphila丰度。此外,为评估提高A.muciniphila丰度后对小鼠生理功能的影响,进行了体重、组织重量、血脂、血糖等指标的测定。结果表明,酚类物质降低了血浆中低密度脂蛋白胆固醇的含量,并提高了葡萄糖耐量,除此之外对小鼠生理功能没有显著影响。如前所述,以绿原酸为研究对象,探究其促进肠道中A.muciniphila丰度的机制。首先考虑体外直接促进作用,结果表明添加不同剂量的绿原酸不能显著影响A.muciniphila的最大生物量以及生长速率。其次考虑间接促进作用,探究绿原酸能否刺激肠道分泌更多的黏蛋白从而为A.muciniphila生长提供更多的营养物质,结果表明绿原酸不能促进杯状细胞分化或刺激黏蛋白分泌。然后进一步分析了菌群间的协同竞争关系、代谢物间的促进抑制关系。基于16S r RNA测序、短链脂肪酸测定及非靶向代谢物分析发现绿原酸摄入后促进了Ruminococcaceae UCG-014,抑制了Desulfovibrio、Alistipes;显著提高了丁酸含量(Pmuciniphila生长的二十二碳六烯酸、β-羟基丁酸、N-乙酰-乳糖胺等物质从而提高了A.muciniphila丰度。在此基础上,在高脂饮食诱导肥胖小鼠模型中验证绿原酸在A.muciniphila本底丰度较低的情况下对A.muciniphila丰度的调节作用以及相应状态下对宿主基本生理功能的影响。结果表明,高脂饮食使A.muciniphila的丰度减少约60倍,补充12周绿原酸后,与高脂造模组小鼠相比补充低剂量、中剂量、高剂量的绿原酸均能显著提升肠道中A.muciniphila的水平,分别提高了8倍、16倍、60倍。绿原酸对高脂饮食诱导的肥胖小鼠还具有减脂、降血脂、改善肝脏脂肪变性、增强肠道屏障等功能。综上所述,本课题证明了在测试的8种多酚中绿原酸对A.muciniphila丰度具有最显著的调节作用。摄入绿原酸后可能是通过抑制Desulfovibrio和Alistipes,同时富集了二十二碳六烯酸、β-羟基丁酸、N-乙酰-乳糖胺等物质从而提高了A.muciniphila丰度。绿原酸可以显著提高肥胖小鼠肠道A.muciniphila丰度且缓解疾病症状。本研究进一步探究了酚类物质促进A.muciniphila丰度的机制,为今后开发出提升肠道中A.muciniphila丰度的膳食补充剂提供了科学依据。

关键词： Akkermansia muciniphila 酚类物质绿原酸高脂饮食

基于蛋白质组学技术研究Akkermansia muciniphila亚型对非酒精性脂肪性肝炎相关肝癌小鼠模型的保护机制

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基于蛋白质组学技术研究Akkermansia muciniphila亚型对非酒精性...

作者：农彩虹南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景与长期的临床和实验室研究来阐明慢性肝炎病毒感染(尤其是乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒)和酒精性肝病的分子机制相比,非酒精性肝病相关的肝细胞癌(NAS-HCC)的病理机制目前尚不清楚。随着肥胖、高血糖、高血脂等代谢综合征的患者... 详细信息

研究背景与长期的临床和实验室研究来阐明慢性肝炎病毒感染(尤其是乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒)和酒精性肝病的分子机制相比,非酒精性肝病相关的肝细胞癌(NAS-HCC)的病理机制目前尚不清楚。随着肥胖、高血糖、高血脂等代谢综合征的患者越来越多,非酒精性脂肪性肝炎相关肝癌(non-alcoholic steatohepatitis-related hepatocellular carcinoma,NASH-HCC)现已成为肝癌重要组成部分。嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila,AKK)是一种从人类粪便中分离出来的椭圆形革兰氏阴性细菌。动物试验表明,AKK对肥胖、高血脂、高血糖、胰岛素抵抗等代谢性疾病具有改善作用。目前我们课题组的研究发现,给予小鼠嗜黏蛋白阿克曼菌亚型(Akkermansia muciniphila subtype,AKKsub)的灌胃治疗,可以降低高脂饮食(high fatdiet,HFD)小鼠的体重增加以及炎症因子水平,并且改善了奥氮平诱导的高血糖和胰岛素抵抗。此外,在NASH-HCC模型和酒精性脂肪性肝炎相关肝癌模型小鼠的研究中,都发现AKK的丰度有所下降。但目前AKKsub对链脲佐菌素-高脂饮食(STZ-HFD)诱导的NASH-HCC模型小鼠的高血糖、高血脂及肝癌发生率等是否也具有改善作用,尚未有相关文献报道。因此,本研究目的是探讨AKKsub对STZ-HFD诱导的NASH-HCC模型小鼠的肥胖、高血糖、高血脂等代谢性疾病有着怎样的影响,以及AKKsub在肝细胞癌中的发生发展。实验建立NASH-HCC小鼠模型,使用本课题组从人体肠道中分离得到的AKK亚型(AKK subtype,AKKsub,GP01菌株)对小鼠进行灌胃治疗。方法本实验研究对象为雄性C57BL/6小鼠。对出生2天后的幼鼠给予皮下注射链脲佐菌素(streptozocin,STZ)200μg/只,并且4周龄时开始给予高脂饮食诱导。6周龄检测小鼠血糖,评估判断小鼠高血糖模型是否成功建立。取造模成功后的小鼠,分成实验组与对照组两组,每天给予5×109 CFU/200μL AKKsub菌液或者200μL无菌PBS进行灌胃,持续16周。每周进行小鼠的体重以及饲料摄入量的检测。第22周龄时处死小鼠,采集小鼠的血液、肝脏、结肠组织以及粪便,采用PCR、ELISA、蛋白质组学等实验方法,分析小鼠的血糖血脂、体重摄食量、肝脏病理以及肝脏蛋白质组表达的变化情况。结果AKKsub灌胃及处死小鼠后,根据肝脏病理结果,将小鼠分组:实验正常组小鼠(TB1),实验脂肪肝组小鼠(TB2),实验腺瘤组小鼠(TA1),实验肝癌组小鼠(TA2),对照脂肪肝组小鼠(CB2),对照腺瘤组小鼠(CA1),对照肝癌组小鼠(CA2)。本研究发现:(1)AKKsub可以明显改善STZ-HFD诱导NASH-HCC小鼠的糖代谢,但不能改善肥胖、高脂血症。(2)AKKsub可以降低STZ-HFD诱导的NASH-HCC模型小鼠血清内毒素血症的水平,增加黏液细胞数量来降低肠道通透性,从而改善肠屏障功能。(3)AKKsub可使NASH-HCC模型小鼠的血清IL-6水平有所升高。(4)AKKsub可以逆转NASH-HCC小鼠肝脏的脂肪病变。(5)AKKsub可以减缓NASH-HCC小鼠中肝癌的发生发展。(6)蛋白质组学测定发现,在实验组与对照组(T vs C)比较中有13个蛋白表达发生上调,24个蛋白表达发生下调。TB1/TA2对比中有110个上调蛋白,90个下调蛋白;在TB1/CA2对比中有176个上调蛋白,261个下调蛋白;在TA2/CA2对比中有17个上调蛋白,40个下调蛋白。(7)与未给予AKKsub的NASH-HCC模型小鼠相比,AKKsub可以降低小鼠肝脏中三羧酸循环的苹果酸酶2(malic enzyme,ME2)的转录与表达水平,并且与未给予AKKsub灌胃的肝癌小鼠相比,AKKsub也可以降低肝癌中的ME2的表达水平。(8)线粒体转运蛋白共济蛋白(frataxin,FXN)在发生肝癌的小鼠中表达降低。(9)抑癌蛋白PTEN转运蛋白Importin-11蛋白在发生肝癌的小鼠中表达增高。结论本研究发现AKKsub可以通过改善STZ-HFD诱导的NASH-HCC模型小鼠的肠道屏障功能,降低高糖血症,逆转NASH-HCC小鼠肝脏的脂肪病变,并且明显降低三羧酸循环过程的苹果酸酶2(ME2)的转录与表达水平,进而减缓NASH-HCC小鼠中肝癌的发生发展。此外线粒体转运蛋白frataxin蛋白在肝癌小鼠中的表达降低,说明frataxin的表达在肝癌中可能发挥保护作用。而抑癌蛋白PTEN转运蛋白Importin-11在肝癌小鼠中的表达增高,说明Importin-11的过表达在肝癌中可能发生促癌作用。

关键词： Akkermansia muciniphila 亚型高血糖非酒精性脂肪性肝炎相关肝癌肝细胞癌蛋白质组学