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ATDC5来源外泌体包载小分子药物5z-7-oxozeaenol治疗骨关节炎

中国生物化学与分子生物学报 2023年第5期39卷 706-714页

作者：樊逸菲程锦徐雁何通川敖英芳胡晓青北京大学第三医院运动医学科北京大学运动医学研究所运动医学关节伤病北京市重点实验室北京100191 Department of Orthopaedic Surgery and Rehabilitation Medicine The University of Chicago Medical CenterChicagoIL 60637USA

骨关节炎(osteoarthritis,OA)是一种常见的退行性关节疾病。研究表明,TAK1的抑制剂小分子药物5z-7-oxozeaenol(5z-7),用于治疗OA时直接将药物进行频繁关节腔注射,药物的治疗效果有限。本研究选取小鼠胚胎瘤成软骨细胞系(ATDC5),是一种... 详细信息

骨关节炎(osteoarthritis,OA)是一种常见的退行性关节疾病。研究表明,TAK1的抑制剂小分子药物5z-7-oxozeaenol(5z-7),用于治疗OA时直接将药物进行频繁关节腔注射,药物的治疗效果有限。本研究选取小鼠胚胎瘤成软骨细胞系(ATDC5),是一种理想的成软骨细胞模型,其增殖速度和培养稳定性均优于间充质干细胞,用于提取外泌体作为药物的载体。本研究提取ATDC5来源的外泌体(ATDC5-Exos),包载药物5z-7。在炎性细胞因子诱导大鼠软骨细胞模型中,载药外泌体可以促进合成代谢相关基因Col2a1、Sox9的表达,抑制分解代谢相关基因Adamts5、Mmp13的表达。本研究使用8周龄雄性小鼠,行前交叉韧带离断术(ACLT)诱导OA小鼠模型,关节腔注射外泌体或载药外泌体治疗,取膝关节石蜡切片进行组织学评估。结果显示,载药外泌体可缓解创伤后OA模型的病理表型。结合Micro-CT影像学结果显示,治疗能改善ACLT术后膝关节软骨下骨骨小梁的流失和骨赘减少,关节表面更为光滑。本研究证实,ATDC5-Exos包载药物5z-7在体内和体外实验中均可缓解OA表型。外泌体包载递送5z-7减少了药物的用量和给药频率,且药物和外泌体可以叠加治疗改善OA的效果。

关键词：骨关节炎 5z-7-oxozeaenol 小分子药物外泌体

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TAK1抑制剂5z-7-oxozeaenol对宫颈癌化疗增敏的研究

TAK1抑制剂5Z-7-oxozeaenol对宫颈癌化疗增敏的研究

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作者：管珊新疆大学

学位级别：硕士

阿霉素等传统化疗药物作为有效的抗癌药物而广泛地应用于临床,但最近研究发现多种肿瘤细胞易对化疗药物产生耐药性,这就导致了在治疗癌细胞的过程中化疗药物的量要不断增加,这也会对机体产生极大的毒副作用,因此寻求一种高效安全的抗肿... 详细信息

阿霉素等传统化疗药物作为有效的抗癌药物而广泛地应用于临床,但最近研究发现多种肿瘤细胞易对化疗药物产生耐药性,这就导致了在治疗癌细胞的过程中化疗药物的量要不断增加,这也会对机体产生极大的毒副作用,因此寻求一种高效安全的抗肿瘤药物是目前药物研究的主要方向。据文献报道一些化疗药物可激活核转录因子κB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells,NF-κB),NF-κB的激活抑制了化疗剂的细胞毒性的潜力,导致癌细胞产生耐药性。转化生长因子β激活激酶(TGF-activated kinase 1,TAK1)是丝裂原活化蛋白激酶的激酶的激酶(MAPKKK)家族中的一员,通过激活JNK/p38、MAPK和NF-κB信号通路参与促炎细胞信号通路。最近研究表明,TAK1还激活IκB激酶(IKKs),最终导致NF-κB的活化。前期研究发现一个真菌源的天然二羟基内酯5z-7-oxozeaenol(简称,5z-7),是一个TAK1高效的抑制剂,而其对MAPKKK家族的其他成员如MEKK1和ASK 1的激酶活性没有显著的效果,其对TAK1的抑制具有专一性。在宫颈癌细胞中,关于TAK1是否参与NF-κB活性的调节,以及TAK1抑制剂5z-7-oxozeaenol(简称,5z-7)是否对宫颈癌细胞凋亡及NF-κB活性产生影响尚鲜有报道。本研究以宫颈癌细胞为细胞模型,研究了TAK1抑制剂5z-7-oxozeaenol与化疗药物联用抑制人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)阳性和阴性宫颈癌细胞生长和诱导细胞凋亡作用,初步阐明5z-7-oxozeaenol抗宫颈癌的作用机制,可为化合物5z-7-oxozeaenol治疗宫颈癌提供新途径和理论依据。本研究结果主要包括以下内容:***1抑制剂5z-7-oxozeaenol可增强阿霉素对宫颈癌细胞的细胞毒作用本研究以4种HPV阳性宫颈癌细胞He La,Si Ha,Ca Ski,ME-180为实验材料,通过CCK-8法发现5z-7对HPV阳性宫颈癌细胞有较强的体外抗细胞生长活性。当5μM 5z-7与0.5μM阿霉素(Dox)共同处理细胞48 h时,对He La,Ca Ski,ME-180三种细胞的抑制率分别为60%,70%和85%,都与0.5μM阿霉素(Dox)单药处理组相比差异显著((P5)。当2μM 5z-7与0.5μM阿霉素(Dox)共同处理细胞48 h时,对Si Ha细胞的抑制率为40%,与0.5μM阿霉素(Dox)单药处理组相比差异显著(P5z-7与阿霉素(Dox)联用显著抑制了HPV阳性宫颈癌细胞生长。软琼脂(Soft Agar Assay)实验结果表明,0.5μM 5z-7与0.05μM阿霉素(Dox)共同处理He La细胞14 d时与0.05μM阿霉素(Dox)单独用药组相比有明显差异(P5z-7可协同阿霉素(Dox)对C-33-A有较强的体外抗细胞生长活性。***1抑制剂5z-7-oxozeaenol可协同阿霉素促进宫颈癌细胞凋亡流式细胞术检测结果表明5z-7可协同阿霉素(Dox)促进He La细胞凋亡。Western blotting结果显示二者联用促进了HPV阳性宫颈癌细胞He La,Si Ha,Ca Ski,ME-180的凋亡蛋白PARP裂解为小片段,表明5z-7增强了阿霉素(Dox)对宫颈癌的诱导凋亡作用。采用Western blotting方法对HPV阴性宫颈癌细胞C-33-A进行了检测,也发现5z-7可协同阿霉素(Dox)对促使C-33-A的凋亡蛋白PARP裂解为小片段,对C-33-A具有诱导凋亡的作用。***1抑制剂5z-7-oxozeaenol通过阻断NF-κB信号通路增强阿霉素对He La细胞的化疗作用。本研究通过Western blotting比较Dox单独作用于细胞以及Dox与TAK1抑制剂5z-7-oxozeaenol联合作用于HPV阳性宫颈癌细胞He La,结果显示,5z-7与阿霉素(Dox)联用后与阿霉素(Dox)单药组相比磷酸化JNK和p38表达下调,但使得相应时间点IκBα表达上调,说明在HPV阳性宫颈癌细胞中5z-7可阻断由阿霉素(Dox)引发的TAK1参与的NF-κB的激活。用同样的实验方法对HPV阴性宫颈癌细胞C-33-A进行了检测,也发现5z-7可在C-33-A中阻断由阿霉素(Dox)引发的TAK1参与的NF-κB的激活。综上所述,我们可以得出结论:1)TAK1抑制剂5z-7-oxoz

关键词： TAK1抑制剂 5z-7-oxozeaenol 化疗 HPV 宫颈癌

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TAK1抑制剂5z-7-oxozeaenol对大鼠脑外伤海马CA1区的神经保护作用研究

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中华神经外科疾病研究杂志 2013年第4期12卷 327-331页

作者：张顶顶杭春华胡阳春孙青庄宗陈振瑞申伟南京大学医学院临床学院南京军区南京总医院神经外科江苏南京210002 南方医科大学南京临床医学院南京总医院神经外科江苏南京210002

目的探讨转化生长因子β激活激酶(TAK1)选择性抑制剂5z-7-oxozeaenol在创伤性颅脑损伤中对伤侧海马的保护作用及可能机制;方法 72只雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为3组:假手术组,外伤+二甲基亚砜组,外伤+5z-7-oxozeaenol组,按照改良的Fe... 详细信息

目的探讨转化生长因子β激活激酶(TAK1)选择性抑制剂5z-7-oxozeaenol在创伤性颅脑损伤中对伤侧海马的保护作用及可能机制;方法 72只雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为3组:假手术组,外伤+二甲基亚砜组,外伤+5z-7-oxozeaenol组,按照改良的Feeney法制作大鼠颅脑外伤模型,外伤后10 min通过左侧侧脑室给药,24 h后取标本,Western blot检测TAK1和磷酸化TAK1的表达,并用凝胶迁移实验检测其下游核因子κB和活化蛋白-1的活性,采用原位末端脱氧核苷酸转移酶介导的生物素脱氧尿嘧啶核苷酸缺口末端标记法(TUNEL)检测海马CA1区神经元的凋亡情况,胶质纤维酸性蛋白(GFAP)免疫组化染色检测星形胶质细胞的表达;结果与溶剂组相比,治疗组伤侧海马TAK1和磷酸化TAK1的表达量、核因子κB和活化蛋白-1的DNA结合活性显著降低,同时海马CA1区TUNEL和GFAP阳性细胞明显减少(P5)。结论 5z-7-oxozeaenol通过抑制TAK1信号通路降低海马组织中NF-κB和AP-1的活性起到抗凋亡作用。

关键词： 5z-7-oxozeaenol 转化生长因子β激活激酶创伤性脑损伤凋亡

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Suppression of monosodium urate crystal-induced inflammation by inhibiting TGF-β-activated kinase 1-dependent signaling:role of the ubiquitin proteasome system

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Cellular & Molecular Immunology 2021年第1期18卷 162-170页

作者： Anil K.Singh Mahamudul Haque Kayla O'Sullivan Mukesh Chourasia Madhu M.Ouseph Salahuddin Ahmed Department of Pharmaceutical Sciences Washington State University College of PharmacySpokaneWAUSA Center for Computational Biology and Bioinformatics Amity Institute of BiotechnologyAmity UniversityNoidaUttar PradeshIndia Department of Pathology Stanford University School of MedicineStanfordCAUSA Division of Rheumatology University of Washington School of MedicineSeattleWAUSA

Monosodium urate(MSU)crystals activate inflammatory pathways that overlap with interleukin-1β(IL-1β)***,the post-translational mechanisms involved and the role of signaling proteins in this activation are *** the present study,we investigated the intracellular signaling mechanisms involved in MSU-induced activation of THP-1 macrophages and human nondiseased synovial fibroblasts(NLSFs)and the in vivo efficacy of an inhibitor of tumor grovArth factor-β(TGF-β)-activated kinase 1(TAK1),5z-7-oxozeaenoI,in MSU-induced paw inflammation in C57BL76 ***-1 macrophage activation with MSU crystals(25-200 ng/ml)resulted in the rapid and sustained phosphorylation of interleukin-1 receptor-activated kinase 1(IRAK1 Thr^(209))and TAK1(Thr^(184/187))and their association with the E3 ubiquitin ligase *** the cellular level,MSU inhibited the deubiquitinases A20 and UCHL2 and increased 20s proteasomal activity,leading to a global decrease in K^(63)-linked ubiquitination and increase in K^(48)-linked ubiquitination in THP-1 *** MSU did not stimulate cytokine produaion in NLSFs,it significantly amplified IL-1β-induced IL-6,IL-8,and ENA-78/CXCL5 *** studies and MD simulations followed by TAK1 in vitro kinase assays revealed that uric acid molecules are capable of arresting TAK1 in an active-state conformation,resulting in sustained TAK1 kinase ***,MSU-induced proinflammatory cytokine production was completely inhibited by 5z-7-oxozeaenol but not IRAK1/4 or TRAF6 *** of 5z-7-oxozeaenol(5 or 15 mg/kg;orally)significantly inhibited MSU-induced paw inflammation in C57BL/6 *** study identifies a novel post-translational mechanism of TAK1 activation by MSU and suggests the therapeutic potential of TAK1 in regulating MSU-induced Inflammation.

关键词： Monosodium urate crystals Gout TAK1 Ubiquitination 5z-7-oxozeaenol

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TAK1信号通路在创伤性脑损伤中的作用机制研究

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作者：张顶顶南京大学

学位级别：硕士

第一部分题目：创伤性脑损伤后TAKl的表达时相和定位目的：研究TAK1在TBI后动态表达和分布情况,探讨TAK1通路和TBI的相互关系,以期为TBI的治疗提供一新的治疗靶点。方法：1、实验模型建立和分组：选择健康成年SD雄性大鼠60只,体重为2... 详细信息

第一部分题目：创伤性脑损伤后TAKl的表达时相和定位目的：研究TAK1在TBI后动态表达和分布情况,探讨TAK1通路和TBI的相互关系,以期为TBI的治疗提供一新的治疗靶点。方法：1、实验模型建立和分组：选择健康成年SD雄性大鼠60只,体重为250-300g,采用改良的Feeney法于右侧开颅制作TBI模型。将动物按损伤不同时间点分为6组,分别为假手术组、伤后1h组、伤后3h组、伤后6h组、伤后12h组、伤后24h组,各组动物均为10只。 2、TBI后TAK1及p-TAK1蛋白表达测定：按不同时间点分别提取大鼠挫伤灶周围皮层脑组织,采用western blot方法检测TAK1和p-TAK1蛋白的动态表达。 3、采用免疫组化法观察：TAK1在伤灶周围脑组织的表达和分布情况。 4、采用免疫荧光技术观察：TAK1在TBI后损伤灶周围皮层中不同细胞表达和分布情况。结果：1、TBI组术后各时间点TAK1和p-TAK1的蛋白水平24h内持续升高,24h明显升高(p5);2、免疫组化结果显示：假手术组中,TAK1在正常脑组织中有表达,主要分布于核周,外伤后胞浆表达量明显升高;荧光显微镜结果显示,在正常脑组织中,TAK1的表达主要位于神经元中,在星形胶质细胞中微量表达,损伤后TAK1在伤灶周围皮层的神经元和胶质细胞的胞浆中的表达量明显升高。结论：1、TAK1在TBI早期即可被激活。 2、TBI后TAK1表达主要位于神经元和胶质细胞胞浆中,且其激活的区域与脑外伤后损伤区域相一致。第二部分题目：Oz对TBI的神经保护作用及机制研究目的：通过研究Oz对TBI后TAK1通路的调控,探讨Oz对TBI的神经保护作用及其具体分子调控机制,以期为临床治疗TBI提供新的策略,同时也为Oz临床应用提供理论基础和实验依据方法：1、实验动物模型和分组：采用健康SD大鼠,运用改良的Feeney法于右侧开颅制作TBI模型。实验动物分组：大鼠分为五组：假手术组、外伤组、外伤+溶剂组、外伤+药物组(2μg,10μg和20μg)。溶剂和药物在损伤后10mim或3h通过侧脑室注射5μ1剂量。 2、神经功能评分：采用平衡木实验评价实验动物TBI后7天内神经功能缺损状况。 3、神经元凋亡检测：取各组实验动物大脑组织,石蜡固定,切片,TUNEL法检测神经元凋亡情况。 4、炎性因子检测：取各组伤灶周围脑组织,采用ELISA法检测炎性因子的表达量;5、TAK1活性及通路下游NF-κB和AP-1的活性：取各组实验动物伤灶周围皮层组织,采用western blot方法检测TAK1和p-TAK1的蛋白含量,EMSA方法检测NF-κB和AP。1的活性。 6、尼氏染色法检测：外伤后7天神经元的存活情况。结果：1、与假手术组相比,TBI后大鼠表现出明显的神经功能缺损、神经元凋亡,两组间有显著性差异(P5);而Oz治疗能明显改善大鼠神经功能评分、减轻神经元的凋亡,两组间有显著性差异(P5)。 2、TBI后损伤灶周围脑组织中TAK1蛋白表达增强;0z明显下调TAK1蛋白表达。 3、与TBI组相比,Oz明显降低了NF-kB和AP-1的活性。 4、假手术组大鼠脑组织中TNF-α和IL-1p蛋白水平较低;脑损伤组中TNF-α和几.1p蛋白水平明显上调,与TBI组相比,TNF-α和IL.1p蛋白水平明显下降。 5、与假手术组相比,TBI后7天尼氏染色损伤神经元个数明显增加,而Oz治疗能明显改善神经元的损伤。结论：1、Oz能减轻TBI后继发性损伤,对TBI有神经保护作用。 2、Oz神经保护作用是通过抑制NF-κB和AP.1通路,抑制炎性因子的产生从而减轻炎性损伤来实现。 3、以TAK1为靶点的药物治疗对临床TBI的防治具有良好的应用前景。第三部分题目：TAKl在TBI患者挫伤区皮层的表达和定位目的：研究TAK1在TBI患者挫伤区皮层的表达及分布。方法挫伤区皮层标本来自5例TBI患者,伤后取标本时间<24h,阴性对照组为3例肿瘤患者的正常脑组织(由于手术入路要求切除的),通过免疫组织化学和免疫荧光方法检测TAK1在挫伤皮层的表达和定位。结果：与阴性对照组相比,免疫组化结果显示挫伤区皮层TAK1的表达量明显升高;免疫荧光结果显示TAK1在TBI患者挫伤区皮层的神经元和胶质细胞中均有表达。结论：TAK1在挫伤区皮层的表达量升高,提示针对TAK1的靶点治疗在TBI的临床治疗中具有重要的临床应用价值。

关键词： TBI TAK1 p-TAK1 5z-7-oxozeaenol NF-κB AP-1 IL-1β TNF-α

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