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B7-H3在肿瘤生长及耐药性生成及免疫治疗中的研究进展

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中国免疫学杂志 2023年

作者：胡陈睿赵鑫苏州大学附属第一医院普外科

B7H3(也称为CD276)是一种新近发现的免疫协同刺激分子，是免疫协同刺激分子B7家族中的一员。由于B7-H3的受体目前还没有被确认，所以有关于其免疫功能以及胞内信号传递的具体作用机制目前尚未明确。B7-H3在诸多恶性肿瘤中都有着极高的... 详细信息

B7H3(也称为CD276)是一种新近发现的免疫协同刺激分子，是免疫协同刺激分子B7家族中的一员。由于B7-H3的受体目前还没有被确认，所以有关于其免疫功能以及胞内信号传递的具体作用机制目前尚未明确。B7-H3在诸多恶性肿瘤中都有着极高的表达，这代表着其不但可以作为诸多恶性肿瘤的肿瘤标记物辅助临床诊断，而且可以作为肿瘤靶向治疗的有效的靶点。本篇综述主要介绍协同刺激分子B7-H3发展的历史，以及其在各种恶性肿瘤发生发展与产生抗肿瘤药物的耐药性中可能发挥的作用，以及目前的主流的以B7-H3为靶点的治疗手段。

关键词：协调刺激分子 B7-H3 恶性肿瘤肿瘤耐药性靶向治疗

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抗生素交联的共递送胶束用于消除肿瘤耐药性

抗生素交联的共递送胶束用于消除肿瘤耐药性

作者：卢迪天津大学

学位级别：硕士

癌症是导致人类死亡的主要原因之一,其治疗手段主要包括手术治疗、放疗、化疗、免疫治疗等,其中化疗依然是治疗肿瘤最有效、最常用的方法之一。但是肿瘤复发与转移的直接影响化疗的效果,肿瘤复发后,往往表现出一定的耐药性。肿瘤耐药性... 详细信息

癌症是导致人类死亡的主要原因之一,其治疗手段主要包括手术治疗、放疗、化疗、免疫治疗等,其中化疗依然是治疗肿瘤最有效、最常用的方法之一。但是肿瘤复发与转移的直接影响化疗的效果,肿瘤复发后,往往表现出一定的耐药性。肿瘤耐药性的机制有很多种,比如药物失活、药物靶点改变、药物外排、DNA修复损伤、细胞死亡抑制和肿瘤的异质性等,最近有研究表明,肿瘤中存在的微生物也会导致肿瘤的耐药性。并且不同类型的肿瘤中的微生物也具有特异性。这些微生物可能是肿瘤部位原生的微生物,也有可能是随着血液循环进入到肿瘤部位的外源微生物。其中,肿瘤中有一种叫做γ变形菌纲的微生物,可以将化疗药物吉西他滨代谢分解,生成没有药物活性的2,2-二氟脱氧尿苷,导致肿瘤的耐药性。本文开发了一种多粘菌素交联的吉西他滨纳米胶束,通过抑制肿瘤微环境中代谢吉西他滨的微生物,达到消除肿瘤耐药性、治疗肿瘤的效果。吉西他滨通过自裂解连接剂与普朗尼克F127连接制备成吉西他滨-F127(G-F127)。之后使用有多个氨基的抗生素多粘菌素E作为交联剂,制备多粘菌素交联的吉西他滨-F127胶束(CCGM)。一旦共递送胶束到达带有细菌的肿瘤,还原性环境会使吉西他滨与多粘菌素E快速释放,从而抑制细菌的生长,避免肿瘤内的细菌代谢吉西他滨,消除细菌导致的肿瘤耐药性。

关键词：共递送载体肿瘤耐药性响应性释放瘤内微生物吉西他滨载体

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局部麻醉药逆转肿瘤耐药性作用的研究进展

山东医药 2023年第19期63卷 89-93页

作者：赵文博曾炼胡鹏超刘颖罗辉宇湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院麻醉科湖北襄阳441000 华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉科

局部麻醉药是由芳香基团和氨基通过酯键或酰胺键相连形成的弱碱性化合物,被广泛用于患者疼痛的治疗,除镇痛作用外,还能抑制由伤害性刺激引起的炎症反应。多项研究指出,局部麻醉药的使用有益于患者预后且能逆转肿瘤耐药性。局部麻醉药能... 详细信息

局部麻醉药是由芳香基团和氨基通过酯键或酰胺键相连形成的弱碱性化合物,被广泛用于患者疼痛的治疗,除镇痛作用外,还能抑制由伤害性刺激引起的炎症反应。多项研究指出,局部麻醉药的使用有益于患者预后且能逆转肿瘤耐药性。局部麻醉药能通过调节多种信号通路传导及蛋白表达,逆转药物外流增多导致的细胞内药物有效治疗浓度降低和耐药产生;能够调控肿瘤细胞DNA甲基化、非编码RNA表达及组蛋白乙酰化水平对抗肿瘤细胞表观遗传修饰改变产生的耐药性;能够调节活性氧及谷胱甘肽等物质合成,减少代谢增强导致的化疗药物有效成分降低,同时抑制耐药细胞过度的抗氧化,增强肿瘤细胞氧化应激敏感性。在动物模型中,局部麻醉药与化疗药物联合应用可明显延长实验动物寿命,提高治愈率;在临床研究中,接受局部麻醉药治疗的肿瘤患者术后总生存期明显改善。

关键词：肿瘤肿瘤耐药性局部麻醉药增敏作用

谷胱甘肽巯基转移酶pi参与肿瘤细胞耐药性的产生

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中国医学科学院学报 1999年第5期21卷 402-406页

作者：曹威左瑾方福德中日友好医院临床医学研究所北京100029 中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的建立携带大鼠谷胱甘肽巯基转移酶ｐｉ（ＧＳＴ－ｐｉ）ＣＤＮＡ的细胞表达体系。方法用磷酸钙沉淀法将重组质粒ｐＳＶ－ＧＴ和载体质粒ｐＳＶ－ｎｅｏ分别转染ＨｅＬａ细胞，Ｇ４１８筛选得两株转染阳性细胞ＨｅＬａ／ｐＳＶ－ＧＴ... 详细信息

目的建立携带大鼠谷胱甘肽巯基转移酶ｐｉ（ＧＳＴ－ｐｉ）ＣＤＮＡ的细胞表达体系。方法用磷酸钙沉淀法将重组质粒ｐＳＶ－ＧＴ和载体质粒ｐＳＶ－ｎｅｏ分别转染ＨｅＬａ细胞，Ｇ４１８筛选得两株转染阳性细胞ＨｅＬａ／ｐＳＶ－ＧＴ和ＨｅＬａ／ｐＳＶ－ｎｅｏ；采用细胞原位杂交法，以地高辛标记的ＧＳＴ－ｐｉ　ｃＤＮＡ为探针，检测两细胞株ＧＳＴ－ｐｉｍＲＮＡ的表达水平；用ＭＴＴ法检测不同抗癌药物对细胞株的毒性作用。结果ＨｅＬａ／ｐＳＶ－ＧＴ的ＧＳＴ－ｐｉｍＲＮＡ表达明显升高，而ＨｅＬａ／ｐＳＶ－ｎｅｏ和ＨｅＬａ细胞的表达水平很低。阿霉素、丝裂霉素Ｃ和顺铂对ＨｅＬａ／ｐＳＶ－ＧＴ的ＩＣ５０分别为７０．１３、１０．９５和１６．５２ｕｇ／ｍｌ，对ＨｅＬａ／ｐＳＶ－ｎｅｏ的ＩＣ５０分别为１０．３４、７．４８和１３．７０ｕｇ／ｍｌ，长春新碱对两细胞株的毒性无明显差别。结论ＨｅＬａ／ｐＳＶ－ＧＴ细胞具有较高的耐药性。ＧＳＴ－ｐｉｍＲＮＡ的大量表达可能是产生多药耐药的原因，此细胞株可作为一个稳定的遗传学系统在ＧＳＴ－ｐｉ与肿瘤细胞耐药的研究中广泛应用。

关键词： GST-pi 肿瘤耐药性

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miRNA与肿瘤耐药性及逆转耐药策略

中华小儿外科杂志 2013年第2期34卷 140-143页

作者：王作鹏李凯(审校) 复旦大学附属儿科医院外科上海201102

恶性肿瘤是严重影响人类健康的疾病，化学药物治疗是其主要的治疗方式之一。肿瘤细胞通过多种机制对化疗药物产生耐药是引起治疗失败的重要原因，微小RNA（mi—croRNA，miRNA）的转录后调节是肿瘤产生耐药性的机制之一，是目前肿瘤治疗... 详细信息

恶性肿瘤是严重影响人类健康的疾病，化学药物治疗是其主要的治疗方式之一。肿瘤细胞通过多种机制对化疗药物产生耐药是引起治疗失败的重要原因，微小RNA（mi—croRNA，miRNA）的转录后调节是肿瘤产生耐药性的机制之一，是目前肿瘤治疗研究的热点领域。研究表明miR—NA除了可以作为肿瘤预测和诊断的生物学指标，更重要的是它的异常表达与肿瘤的耐药性有特征性联系，一些特定miRNA的抑制和重新表达可以提高抗肿瘤药物的疗效，本文简要综述miRNA与肿瘤耐药性的研究进展。

关键词：肿瘤耐药性 miRNA 逆转耐药化学药物治疗治疗方式转录后调节生物学指标抗肿瘤药物

微小RNA-125b在结肠癌组织中的表达及其与肿瘤细胞耐药性的关系

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中华实验外科杂志 2016年第2期33卷 380-384页

作者：尚闯龚哲高阳罗森郑州大学附属肿瘤医院普外科 450008 郑州人民医院放疗科 450003

目的探讨微小RNA（miRNA，miR）-125b在结肠癌组织中表达及与肿瘤细胞耐药性的关系。方法收集63例择期行手术治疗的结肠癌组织及癌旁组织标本，培养及转染人结肠癌细胞株HCT8和耐长春新碱结肠癌细胞株HCTS／VCR，根据转染情况将HCT8细... 详细信息

目的探讨微小RNA（miRNA，miR）-125b在结肠癌组织中表达及与肿瘤细胞耐药性的关系。方法收集63例择期行手术治疗的结肠癌组织及癌旁组织标本，培养及转染人结肠癌细胞株HCT8和耐长春新碱结肠癌细胞株HCTS／VCR，根据转染情况将HCT8细胞分成3组：转染miR-125b抑制物组、转染miR-阴性对照组和未转染组，将HCT8／VCR细胞分成3组：转染miR-125b模拟物组、转染miR-阴性对照组和未转染组，利用细胞计数试剂盒（CCK-8）法对细胞存活情况进行检测，利用实时荧光定量聚合酶链反应（FQ-PCR）检测miR-125b在结肠癌、癌旁组织及细胞中表达，利用Western blot检测细胞中B细胞淋巴瘤／白血病-2（bcl-2）蛋白及P-糖蛋白（P-gP）表达。结果结肠癌组织中miR-125b相对表达量（3．76±0．93）显著低于癌旁组织（5．18±1．45），差异有统计学意义（P〈0．01），miR-125b在结肠癌组织中表达与淋巴结转移、远处转移和TNM分期有关（P〈0．05）；miR-125b在HCT8细胞中相对表达量显著高于HCTS／VCR细胞，差异有统计学意义（P〈0．05），Western blot结果显示，bcl-2蛋白和P—gp蛋白在HCT8细胞中表达量显著低于HCTS／VCR细胞，差异均有统计学意义（P〈0．05）；对HCT8细胞转染miR-125b抑制物后，Western blot结果显示，bcl-2蛋白在miR-125b抑制物组HCT8细胞中表达量显著高于阴性对照组和空白对照组，差异均有统计学意义（P〈0．05）；CCK-8结果显示，miR-125b抑制物组HCT8细胞在各浓度下存活率均高于阴性对照组和空白对照组，差异均有统计学意义（P〈0．05）；对HCTS／VCR细胞转染miR-125b模拟物后，Western blot结果显示，bcl-2蛋白在miR-125b模拟物组HCT8／VCR细胞中表达量显著低于阴性对照组和空白对照组，差异均有统计学意义（P〈0．05）；CCK-8结果显示，miR-125b模拟组HCT8／VCR细胞存活率显著低于阴性对照组和空白对照组，差异均有统计学意义（P〈0．05）。结论miR-125b在结肠癌组织中呈低表达，与肿瘤细胞耐药性关系密切，可能是通过bcl-2蛋白调控的细胞凋亡路径实现。

关键词：结肠癌微小RNA-125b 肿瘤耐药性 B细胞淋巴瘤/白血病-2

长链非编码RNA在肿瘤转移及肿瘤耐药性形成中的作用研究进展

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中华病理学杂志 2014年第11期43卷 789-792页

作者：朱昆鹏张春林上海交通大学附属第六人民医院骨科 200233 同济大学附属第十人民医院骨科

进入21世纪后，肿瘤发病率不断升高，严重威胁着人类的生存及健康［1］。随着新的诊疗设备及技术的出现，虽然肿瘤患者因早期就诊，生存时间延长，生存质量有了很大的提高，但是近30年间，恶性肿瘤的总体病死率并没有明显的下降，肿瘤... 详细信息

进入21世纪后，肿瘤发病率不断升高，严重威胁着人类的生存及健康［1］。随着新的诊疗设备及技术的出现，虽然肿瘤患者因早期就诊，生存时间延长，生存质量有了很大的提高，但是近30年间，恶性肿瘤的总体病死率并没有明显的下降，肿瘤转移仍是恶性肿瘤患者死亡的首要原因。目前，肿瘤治疗的主要方法有手术、化疗、放疗、免疫治疗、分子靶向治疗等。我国的许多患者确诊时多为中晚期，且已发生全身多处转移，丧失了早期手术机会［2］，化学药物治疗成为治疗的主要手段。肿瘤耐药性的产生是临床治疗各种肿瘤时面临的一个主要挑战，也是进一步延长患者生存期的瓶颈之一［3］。肿瘤转移以及耐药性的形成极大延缓了治愈率的进一步提高。

关键词：肿瘤耐药性肿瘤转移非编码RNA 恶性肿瘤患者长链免疫治疗分子靶向治疗全身多处转移

无机联合纳米药物治疗肿瘤和克服肿瘤耐药性的基础研究

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无机联合纳米药物治疗肿瘤和克服肿瘤耐药性的基础研究

作者：辛靖宇厦门大学

学位级别：硕士

在癌症治疗中,化学疗法作为全身性疗法具有其他疗法所没有的优势,然而传统的单一模式化疗已经无法满足癌症治疗需要。尽管联合治疗的出现在一定程度上改善了化疗目前所处的困境,然而由于不同药物在体内运输和代谢性质上通常具有明显的差... 详细信息

在癌症治疗中,化学疗法作为全身性疗法具有其他疗法所没有的优势,然而传统的单一模式化疗已经无法满足癌症治疗需要。尽管联合治疗的出现在一定程度上改善了化疗目前所处的困境,然而由于不同药物在体内运输和代谢性质上通常具有明显的差异,联合治疗难以达到预期效果。纳米载体不仅可以装载多种药物,还能对其进行体内运输和可控释放,为癌症联合治疗提供了新方法。基于发展新型抗癌纳米药物所具有的重要现实意义,本论文围绕提高癌症联合治疗效果的需求,设计合成了可同时装载三氧化二砷和顺铂两种无机抗癌药物的纳米药物,并对该纳米药物在癌症联合治疗应用和克服癌症耐药性方面进行了研究。主要内容如下:第一章:简要介绍癌症现状,分析传统化学疗法的优缺点,同时也介绍了联合治疗方法和新兴的纳米药物在癌症治疗方面的应用,最后阐述本论文的选题依据和研究内容。第二章:主要介绍了一种新型纳米药物的设计合成和及其对肝癌治疗效果的考察。我们以反相微乳液法和聚合物层层组装法成功合成PtAs@PAH-DXS纳米药物,之后通过表征实验、细胞实验和动物实验对纳米药物的结构性质和癌症治疗效果进行考察。纳米药物的顺铂和三氧化二砷装载量大,中性生理环境下稳定性高,并具有酸性响应药物释放能力。纳米药物延长了药物血液循环时间,提高了药物肿瘤富集浓度,提高了顺铂和三氧化二砷的协同效应和对肝癌的联合治疗效果,对肝癌实体瘤的生长有更强的抑制作用并且治疗过程中没有产生明显的毒副作用。我们拓展了顺铂和三氧化二砷在肝癌治疗领域中的应用,使这种新型的纳米药物具有一定的肝癌治疗应用价值。第三章:主要考察了纳米药物增强癌症治疗、克服肿瘤耐药性的效果,对顺铂三氧化二砷两种药物协同作用的细胞机理进行了研究和探索。纳米药物具有更强的诱发DNA损伤、诱导细胞凋亡和抑制细胞迁移的能力。肿瘤耐药细胞通过改变相关膜转运蛋白的表达量来减少药物在细胞内的浓度,并且还通过增强细胞DNA损伤修复能力以减弱药物的治疗效果。由于纳米药物的细胞摄取途径与小分子药物不同,因此可以有效克服由相关膜转运蛋白表达量的改变而导致的细胞耐药性,从而提高细胞药物摄取量。此外,纳米药物中三氧化二砷可以通过抑制DNA修复相关酶的活性阻滞细胞DNA损伤修复过程,并与造成细胞DNA损伤的顺铂产生协同效应,使得纳米药物可以克服由DNA损伤修复能力增强而产生的细胞耐药性。这种新型的纳米药物具有克服肿瘤耐药性的潜在应用价值,为解决肿瘤耐药难题提供新思路。

关键词：纳米药物顺铂三氧化二砷联合治疗肿瘤耐药性

上皮-间质转化与胆管癌肿瘤耐药性的相关性研究

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上皮-间质转化与胆管癌肿瘤耐药性的相关性研究

作者：范帅青岛大学

学位级别：硕士

目的研究上皮-间质转化(epithelial mesenchymal transition,EMT)与胆管癌肿瘤耐药机制之间的相关性联系。方法利用PI3K/Akt通路特异性抑制剂LY294002逆转EMT重要通路PI3K/Akt,以人胆管癌QBC939细胞株(QBC939/WT)和耐5-氟尿嘧啶(5-FU)人胆管癌QBC939细胞株(QBC939/5-FU)为模型进行体外实验。第一部分:对QBC939/WT和QBC939/5-FU两株细胞进行药敏性检测,比较其差异;倒置显微镜下观察两株细胞形态,分析其差异;通过RT-PCR、Western blot实验检测两株细胞EMT相关标志物E-cadherin、N-cadherin和Vimentin等mRNA和蛋白表达水平;利用细胞划痕实验和Transwell实验比较两株细胞的迁移能力;CCK8实验比较两株细胞的增殖能力。第二部分,在QBC939/5-FU细胞添加PI3K/Akt通路特异性抑制剂LY294002后,检测QBC939/5-FU(LY294002)与QBC939/5-FU组的药物敏感性差异;显微镜下观察QBC939/5-FU(LY294002)细胞形态学变化;通过RT-PCR、Western blot实验检测两株细胞EMT相关标志物E-cadherin、N-cadherin和Vimentin等mRNA和蛋白表达情况;细胞划痕实验和Transwell实验检测细胞迁移能力;CCK8实验检测细胞的增殖能力;并与QBC939/5-FU结果进行比较。结果第一部分:QBC939/WT和QBC939/5-FU对5-FU IC分别为37.42±0.25μmol·L和83.78±3.54μmol·L,差异具有统计学意义(P耐药性IC下降至42.52±0.57μmol·L,与QBC939/5-FU细胞比较,差异具有统计学意义(P耐药性,且可明显增加其恶性程度;而逆转EMT发生,可以使胆管癌细胞对化疗药物的敏感性增强,耐药性降低。

关键词： EMT 肿瘤耐药性胆管癌 PI3K/Akt