抗生素交联的共递送胶束用于消除肿瘤耐药性

作     者：卢迪 

作者单位：天津大学 

学位级别：硕士

导师姓名：张育淼

授予年度：2022年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主      题：共递送载体 肿瘤耐药性 响应性释放 瘤内微生物 吉西他滨载体 

摘      要：癌症是导致人类死亡的主要原因之一,其治疗手段主要包括手术治疗、放疗、化疗、免疫治疗等,其中化疗依然是治疗肿瘤最有效、最常用的方法之一。但是肿瘤复发与转移的直接影响化疗的效果,肿瘤复发后,往往表现出一定的耐药性。肿瘤耐药性的机制有很多种,比如药物失活、药物靶点改变、药物外排、DNA修复损伤、细胞死亡抑制和肿瘤的异质性等,最近有研究表明,肿瘤中存在的微生物也会导致肿瘤的耐药性。并且不同类型的肿瘤中的微生物也具有特异性。这些微生物可能是肿瘤部位原生的微生物,也有可能是随着血液循环进入到肿瘤部位的外源微生物。其中,肿瘤中有一种叫做γ变形菌纲的微生物,可以将化疗药物吉西他滨代谢分解,生成没有药物活性的2,2-二氟脱氧尿苷,导致肿瘤的耐药性。本文开发了一种多粘菌素交联的吉西他滨纳米胶束,通过抑制肿瘤微环境中代谢吉西他滨的微生物,达到消除肿瘤耐药性、治疗肿瘤的效果。吉西他滨通过自裂解连接剂与普朗尼克F127连接制备成吉西他滨-F127(G-F127)。之后使用有多个氨基的抗生素多粘菌素E作为交联剂,制备多粘菌素交联的吉西他滨-F127胶束(CCGM)。一旦共递送胶束到达带有细菌的肿瘤,还原性环境会使吉西他滨与多粘菌素E快速释放,从而抑制细菌的生长,避免肿瘤内的细菌代谢吉西他滨,消除细菌导致的肿瘤耐药性。