检索结果-南通市图书馆

作者：孙嘉豪山东师范大学

学位级别：硕士

蛋白质是生命体内的基本组成单元之一,在许多重要的生物学过程中扮演关键角色,不管是蛋白质自身的异常表达还是病毒通过蛋白质进入人体都会造成疾病,因此加深对蛋白质的理解就成为探索生命奥秘和药物开发的核心。在药物开发方面有两个... 详细信息

蛋白质是生命体内的基本组成单元之一,在许多重要的生物学过程中扮演关键角色,不管是蛋白质自身的异常表达还是病毒通过蛋白质进入人体都会造成疾病,因此加深对蛋白质的理解就成为探索生命奥秘和药物开发的核心。在药物开发方面有两个重要领域,一是小分子药物开发,以靶向性化学物质的开发和结构优化为方向,二是生物制剂开发以单克隆抗体和蛋白质药物为方向。在药物开发领域计算辅助技术被越来越多地利用,尤其是分子动力学模拟技术,这种方法被广泛应用于探索蛋白质间的相互作用以及蛋白质与潜在抑制剂之间的绑定机制,并提供了一种在分子层面上详细了解受体选择性的手段,因此也常被用于研究药物的靶向性。本文就分别对工程化ACE2作为蛋白质药物与严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)受体结合域结合以及小分子抑制剂与溴结构域蛋白4(BRD4)结合的机制进行了研究。由SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行持续在全球肆虐,病毒不断变异和新毒株的涌现为疫情的控制增添了复杂性。在病毒感染时SARS-CoV-2通过其刺突蛋白的受体结合域(RBD)与人类血管紧张素转换酶2(ACE2)相互作用,并且已知工程形式的ACE2可以与野生型(WT)ACE2竞争结合以抑制感染。本文通过多副本分子动力学(MRMD)模拟研究了ACE2工程变异体3N39和3N94的作用机制,并为其优化提供了方向。我们的研究结果表明,工程化ACE2在与WT ACE2结合较弱的系统(即WT和BA.1 RBD)中明显更有效,但其随着病毒的进化也面临免疫逃逸。此外,通过改变结合界面附近的残基类型,工程化ACE2改变了静电电位分布,重新配置了氢键网络,从而改变了与RBD的结合。然而,这种结构重排并非发生在所有RBD变体中。此外,我们在ACE2和RBD中发现了潜在的可工程的有利残基和潜在的可工程的不利残基。可以通过优化这些功能保守残基提高工程化ACE2的结合竞争力,并且提供额外的免疫逃逸预防。最后,我们得出结论,这些发现对理解工程化ACE2的作用机制具有重要意义,且为性能更加优越的工程化ACE2蛋白开发提供了思路。BRD蛋白家族包含目前已鉴定的61种溴化结构域(BRD)。这些含溴化结构域的蛋白可大致被分为两个主要类型:BET(溴结构域及末端外结构域)类和非BET类。BET家族包括BRD2、BRD3、BRD4以及BRDT,它们在序列上具有高度的一致性,并且都包含两个溴基结构域BD1与BD2。BET蛋白作为表观遗传学中的重要"阅读器",在基因表达调控上扮演着核心角色。特别是BRD4等BET家族蛋白与多种疾病,比如癌症和炎症存在密切联系。在本文中我们利用多副本加速分子动力学(MR-a MD)模拟研究了三种抑制剂6TB,8XR和EO4与BRD4 BD1蛋白的结合机制。通过对系统的动态特性分析我们发现,抑制剂结合主要抑制了结合口袋附近ZA环和BC环的灵活性,这与豪猪图观察到的结论一致,同时蛋白各部分之间的互相关运动也被抑制剂明显改变。从自由能景观图可以看出抑制剂结合后使蛋白的构象空间分布更加规律和集中,能量盆地从未结合时的三个变成了结合后的两个。通过能量分析发现,三种抑制剂与BD1的结合差异主要由焓驱动,此外通过基于残基的自由能分解发现W81、P82、Q85、V87、L92、C136、N140和I146八个热点残基中除了N140主要由静电相互作用驱动外其他均由范德华相互作用驱动,所以三种抑制剂与BRD4 BD1蛋白的结合中静电相互作用和范德华相互作用起到重要作用。特别的,Q85只在与6TB的结合中显示出明显的能量贡献,因此具备一定的开发潜力。本文通过分子动力学模拟针对两类关键蛋白质的药物靶向作用进行了研究,为药物开发提供了理论依据和策略。针对SARS-CoV-2病毒与ACE2蛋白的相互作用,本研究利用MRMD模拟发现工程化ACE2在与WT ACE2结合较弱的系统中比WT ACE2更有效,并根据发现的结论提供了优化策略和免疫逃逸的预防措施。同时,研究还分析了溴结构域蛋白BRD4与小分子抑制剂的结合机制,发现结合能力的差异主要由焓驱动,并且揭示了几个关键的热点残基,这为进一步的药物设计提供了靶点。以上这些结果不仅增进了我们对这些蛋白功能的理解,也为设计新的抗病毒和抗癌疗法提供了思路。

关键词： SARS-CoV-2 工程化ACE2 分子动力学模拟 BRD4BD1 结合自由能分析

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CDKs和SARS-CoV-2主蛋白酶与抑制剂相互作用机理的分子动力学研究

CDKs和SARS-CoV-2主蛋白酶与抑制剂相互作用机理的分子动力学研究

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作者：梁珊珊山东师范大学

学位级别：硕士

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)属于丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族,在调节细胞周期进程中发挥着不可替代的作用。研究表明,即使是CDKs的轻微失调也可能直接导致癌症的发生。因此,作为癌症治疗靶点的CDKs引起了人们广泛的关注。自2019年12月... 详细信息

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)属于丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶家族,在调节细胞周期进程中发挥着不可替代的作用。研究表明,即使是CDKs的轻微失调也可能直接导致癌症的发生。因此,作为癌症治疗靶点的CDKs引起了人们广泛的关注。自2019年12月至今,由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)在全球持续蔓延,对人类的生命健康和社会的经济发展造成了巨大的威胁。SARS-CoV-2属于正链的RNA病毒,极易产生变异。因此,在冠状病毒中高度保守的主蛋白酶(M)成为研发抗SARS-CoV-2药物的重要靶标蛋白。本研究将通过观测CDKs和SARS-CoV-2 M与抑制剂的结合过程,研究其结合机制,这对于设计靶向CDKs和SARS-CoV-2 M的抑制剂具有一定的参考价值。本文第三章研究了CDK2与小分子抑制剂的相互作用机制,采用分子动力学(MD)模拟和主成分(PC)分析的方法,探讨了三种抑制剂1PU、CDK和50Z与CDK2的结合机制以及它们的结合对CDK2构象变化的影响。结果显示,三种抑制剂的结合对CDK2的内部动力学、运动模式和构象变化产生了明显的影响。此外,应用分子力学-广义波恩表面积(MM-GBSA)方法评估了三种抑制剂与CDK2的结合自由能,其中CDK与CDK2的结合能力最强。基于残基自由能分解的方法解码了CDK2中单个残基对结合的贡献,发现抑制剂1PU、CDK和50Z与CDK2的关键残基I10、V18、A31、E81、F80、L83、F82、Q85、L134产生了氢键相互作用或疏水相互作用,这些相互作用能促进三种抑制剂与CDK2的结合。本项工作有望帮助开发人员设计出针对CDK2的有效药物。第四章内容是通过多重副本动力学(MRMD)模拟、PC分析、结合自由能计算的方法,研究了抑制剂N1J对CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的结合选择性。PC分析的结论表明,抑制剂N1J的结合对CDK1/2/4/6的内部动力学产生了影响,因此受体蛋白的结构形成了数量不同的构象子空间。运用分子力学-泊松玻尔兹曼表面积(MM-PBSA)和分子力学-广义玻恩表面积(MM-GBSA)方法预测它们的结合自由能,结果显示相对于CDK1/2,抑制剂N1J与CDK4/6结合能力更强。利用平衡的MRMD轨迹进行了残基自由能分解计算和相互作用网络分析,表明抑制剂N1J对CDK4/6高选择性的原因是这两个体系产生了更多稳定的氢键和疏水相互作用。本研究将为开发CDK4/6的选择性抑制剂提供有意义的指导。第五章研究了抑制剂与SARS-CoV-2 M结合过程中的相互作用机理。在这项工作中,运用MRMD模拟、PC分析、自由能地貌图(FELs)、MM-GBSA等多种方法,破译了四种抑制剂masitinib、O6K、FJC和GQU与M的结合机制。结果表明,四种抑制剂的结合明显影响了M结构的灵活性和内部动力学行为,以及关键残基的二面角变化。FELs表明,M的相对取向和几何位置的稳定性有利于与抑制剂结合。基于残基自由能分解和计算丙氨酸扫描的结果可得,M与抑制剂结合的热点残基是H41、M49、F140、N142、G143、C145、H163、H164、M165、E166和Q189,这些残基被认为是抑制M活性的可靠靶点。在分子水平上,MD模拟和结合自由能计算已成为识别抑制剂结合位点和研究靶标蛋白构象变化的重要工具。我们期望本文的研究工作能为破译抑制剂与靶标蛋白的结合机制提供一定的指导。

关键词：分子动力学模拟 CDKs SARS-CoV-2主蛋白酶结合自由能分析主成分分析

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CYP2C9酶与Warfarin结合模型的立体选择性理论研究

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高等学校化学学报 2014年第12期35卷 2605-2611页

作者：吴云剑崔颖璐郑清川张红星吉林大学理论化学研究所理论化学计算国家重点实验室长春130023

对CYP2C9酶与S-Warfarin复合物的晶体结构进行分子对接、分子动力学模拟、通道分析及结合自由能计算,发现原晶体结构中的结合模式为'亚稳态',提出了CYP2C9与S-Warfarin结合的可催化模式;比较了CYP2C9与S-和R-Warfarin结合的异同,确定了... 详细信息

对CYP2C9酶与S-Warfarin复合物的晶体结构进行分子对接、分子动力学模拟、通道分析及结合自由能计算,发现原晶体结构中的结合模式为'亚稳态',提出了CYP2C9与S-Warfarin结合的可催化模式;比较了CYP2C9与S-和R-Warfarin结合的异同,确定了在结合过程中起重要作用的锚定氨基酸残基,尤其是位于活性位点区域的苯丙氨酸簇.在结合过程中这些残基通过芳香环的移动对稳定底物的结合模式起到至关重要的作用,阐明了该酶呈现相关底物选择性的原因.对于CYP2C9与底物对接模式及立体选择性的研究有助于在分子层面上理解特异性底物与酶的结合特点,为潜在的药物设计提供了合理可信的理论依据.

关键词：分子对接分子动力学模拟细胞色素P450 结合自由能分析 CYP2C9酶和S-Warfarin复合物

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大豆皂苷Ⅰ抑制唾液酸转移酶的分子机理研究

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食品与生物技术学报 2015年第4期34卷 355-360页

作者：王棐张海玲光翠娥桑尚源杨红飞食品科学与技术国家重点实验室江南大学江苏无锡214122

从晶体结构出发,应用分子对接和结合自由能分析,研究了唾液酸转移酶(Sialyltransferase,ST)与其抑制剂大豆皂苷Ⅰ的相互作用机理,确定了它们的作用位点、作用力类型及大小。结果表明:范德华力和静电相互作用是复合物形成的主要驱动力,... 详细信息

从晶体结构出发,应用分子对接和结合自由能分析,研究了唾液酸转移酶(Sialyltransferase,ST)与其抑制剂大豆皂苷Ⅰ的相互作用机理,确定了它们的作用位点、作用力类型及大小。结果表明:范德华力和静电相互作用是复合物形成的主要驱动力,极性溶剂化能则起相反作用;8个氨基酸残基Gly149、Ser151、Met172、Asn173、Phe292、Trp300、His301、Ser325与大豆皂苷Ⅰ形成疏水相互作用,11个氨基酸残基Asn150、Tyr194、Ser271、Thr272、Gly273、Ile274、Gly291、Gly293、His302、Glu305、Glu324与大豆皂苷Ⅰ形成氢键作用;大豆皂苷Ⅰ占据了ST与底物胞苷一磷酸-β-N-乙酰神经氨酸相互作用的12个氨基酸残基中的11个,可起到竞争性抑制的作用。

关键词：唾液酸转移酶大豆皂苷Ⅰ 分子对接结合自由能分析

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AF9与乙酰化组蛋白之间的相互作用机制

AF9与乙酰化组蛋白之间的相互作用机制

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中国化学会第30届学术年会-第二十五分会：化学信息学与...

作者：王泉郑清川吉林大学理论化学研究所

组蛋白乙酰化是一种调节基因的染色体表达的重要机制。我们通过分子动力学模拟(MD)方法来得到组蛋白乙酰化阅读框蛋白AF9 YEATS野生型和突变型的稳定结构,通过MM-PBSA方法分析野生型和突变型的结合细节以及结合自由能,从原子水平上的结... 详细信息

组蛋白乙酰化是一种调节基因的染色体表达的重要机制。我们通过分子动力学模拟(MD)方法来得到组蛋白乙酰化阅读框蛋白AF9 YEATS野生型和突变型的稳定结构,通过MM-PBSA方法分析野生型和突变型的结合细节以及结合自由能,从原子水平上的结构变化来研究乙酰化组蛋白识别的分子机制。研究结果揭示了在AF9和乙酰化组蛋白H3K9ac结合过程中发挥重要作用的关键残基,阐明了突变影响结合的两种机制:通过减弱AF9与H3K9ac之间的相互作用或通过活性位点构象的变化来阻止配体进入口袋。该项研究工作可以提供重要的信息来帮助理解蛋白AF9识别H3K9ac的机制以及两者之间的相互作用。

关键词：组蛋白乙酰化分子动力学模拟结合自由能分析

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