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细胞角蛋白18在非酒精性脂肪性肝病风险预测和疾病进展评估中的研究进展

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中国肝脏病杂志（电子版） 2023年第1期15卷 12-18页

作者：胡盛龙刘守胜庄立琨赵真真辛永宁青岛大学附属青岛市市立医院感染性疾病科山东青岛266011 青岛大学附属青岛市市立医院临床研究中心山东青岛266011

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)已成为全球最流行的慢性肝脏疾病。肝组织活检仍是评估NAFLD疾病严重程度的金标准,但由于其存在有创性、潜在并发症、取样误差等局限,不适用于常规监测疾病进展与治疗预后... 详细信息

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)已成为全球最流行的慢性肝脏疾病。肝组织活检仍是评估NAFLD疾病严重程度的金标准,但由于其存在有创性、潜在并发症、取样误差等局限,不适用于常规监测疾病进展与治疗预后。肝细胞凋亡可反映NAFLD疾病进展,其中角蛋白18(cytokeratin 18,CK-18)与肝细胞凋亡密切相关,被认为是NAFLD预测与诊断最有潜力的无创生物标志物之一。本文主要对CK-18及其相关无创预测模型在NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)及肝纤维化等不同疾病特征中的表现进行综述,评估其对NAFLD风险预测和疾病进展评估中的价值,并讨论CK-18未来作为临床广泛使用的NAFLD无创诊断工具的的可能性。

关键词：脂肪性肝病,非酒精性细胞角蛋白18 肝纤维化生物标志物

细胞角蛋白18、19在HBV感染慢性肝脏疾病中的表达

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细胞角蛋白18、19在HBV感染慢性肝脏疾病中的表达

作者：韩雪天津医科大学

学位级别：硕士

目的:比较乙型肝炎病毒（HBV）感染慢性肝脏疾病不同阶段患者血清细胞角蛋白18（CK18）片段即M30和M65的水平,评价二者在HBV感染慢性肝脏疾病诊断和分期中的应用价值,并进一步探讨HBV慢性感染过程和肝细胞癌（HCC）形成过程中的肝脏损... 详细信息

目的:比较乙型肝炎病毒（HBV）感染慢性肝脏疾病不同阶段患者血清细胞角蛋白18（CK18）片段即M30和M65的水平,评价二者在HBV感染慢性肝脏疾病诊断和分期中的应用价值,并进一步探讨HBV慢性感染过程和肝细胞癌（HCC）形成过程中的肝脏损害方式;比较血清CK19片段抗原（CYFRA21-1）在HBV感染慢性肝脏疾病不同阶段的表达,并评价CK19单项和联合诊断HCC的效能。以期为临床HBV感染慢性肝脏疾病的诊断和分期提供新的非创伤性指标。方法:1.收集就诊于天津市第二人民医院的慢性HBV携带者、CHB患者、乙型肝炎肝硬化患者、乙肝后肝癌患者、CHB合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的临床资料,并以同期健康体检者为对照,用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定上述研究对象的血清CK18（M30、M65）水平,分析其在不同组间及组内是否存在差异;通过M30和M65的相关性研究,探讨HBV慢性感染过程和HCC形成过程中的肝脏损害方式;分别将M30、M65与临床常用肝损伤检测指标进行相关性分析,评价二者在HBV感染慢性肝脏疾病诊断和分期中的应用价值。2.用酶联免疫吸附定量法测定CHB患者、LC患者、HCC患者和健康对照者的血清CK19片段抗原（CYFRA21-1）,比较其在各组间的差异;并通过绘制ROC曲线评价CK19单项和与AFP联合诊断HCC的曲线下面积,比较诊断的敏感度和特异度,并确定出诊断HCC的最佳临界值。结果:1.HBV携带组的M30、M65水平较健康对照组无差异,CHB组、LC组和HCC组的M30、M65水平和阳性率高于HBV携带组和对照组。2.CHB合并NAFLD组的M30、M65水平较CHB组无差异3.组内分析示,中重度CHB患者的M30水平和阳性率高于轻度CHB患者,中晚期HCC患者的M30和M65水平高于早期HCC患者。4.在HBV感染慢性肝脏疾病过程中,血清CK18-M30和M65呈高度正相关（r=0.803,P＜0.01）。5.HBV感染慢性肝病患者的血清M30水平与ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、AFP呈正相关（P＜0.01）,与Alb呈负相关（P＜0.05）,并受GGT和AST的独立影响。M65水平与ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、AFP呈正相关（P＜0.05）,与Alb呈负相关（P＜0.05）,并受TBIL、GGT的独立影响。6.健康对照组、CHB组、LC组、HCC组的CK19检出率分别为8%,8%,26%,48%（P＜0.01）,失代偿期LC患者的CK19检出率较代偿期LC者高。7.CK19、AFP及二者联合诊断HCC的ROC曲线下面积分别为0.668,0.785,0.829。CK19临界值取0.360 ng/mL时,诊断的敏感度和特异度分别为48%和84%;AFP临界值取81.935 ng/mL,诊断的敏感度和特异度分别为62%和87%;CK19和AFP联合诊断HCC的敏感度和特异度分别为68%和89%。结论:1.HBV感染慢性肝病不同阶段患者外周血CK18（M30和M65）的表达水平存在显著差异,并且二者分别与临床常用肝脏损伤检测指标有不同程度的相关性,提示M30和M65可能作为判定肝脏损害和鉴别疾病分期的新的无创诊断指标。2.M30、M65对肝脏疾病的诊断和分期缺乏特异性,尚不能独立区分不同类型的慢性肝脏疾病。3.在HBV感染慢性肝病中,CK19在HCC患者的检出率较高。CK19单项诊断HCC有较低的准确性,与AFP联合诊断可以提高诊断的敏感度和特异度。

关键词：细胞角蛋白18 细胞角蛋白19 肝炎病毒,乙型肝癌凋亡 ROC曲线

细胞角蛋白18联合受控衰减参数对慢性乙肝合并代谢相关脂肪性肝病的诊断价值

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实用器官移植电子杂志 2021年第1期9卷 37-41页

作者：赵黎莉李嘉王春妍天津市第二人民医院肝病科天津300192

目的探讨血清细胞角蛋白18片段M 30(CK18M30)及片段M65(CK18M65)、血脂、受控衰减参数(controlled attenuation parameter,CAP)在慢性乙肝(chronic hepatitis B,CHB)合并代谢相关脂肪性肝病(metabolic-dysfunction-associated fatty liver disease,MAFLD)的诊断效能。方法选取CHB合并MAFLD患者105例。ELISA检测各组患者血清CK18M30、CK18M65,瞬时弹性成像技术(Fibroscan)检测CAP,腹部超声了解肝脏脂肪变性情况。通过logistic回归分析,采用受试者工作特征曲线下面积(AUC)评估联合血清CK-18、血脂及CAP对CHB合并MAFLD的诊断效能。结果MAFLD组、CHB组和CHB合并MAFLD组在丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase,AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(Gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)、空腹血糖(fasting blood-glucose,FBG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、CK18M30比较无明显差异(P>0.05);在CAP、TC、LDL及BMI比较在MAFLD组、CHB合并MAFLD组明显高于CHB组(P18M65在CHB合并MAFLD高于MAFLD、CHB组(P18M30、CK18M65、CAP、CAP-CK18M65、CAP-CK18M65-TC和CAP-CK18M65-LDL诊断CHB合并MAFLD的AUC分别为0.572(0.455~0.683)、0.651(0.535~0.755)、0.737(0.626~0.830)、0.774(0.666~0.860)、0.797(0.691~0.879)和0.837(0.728~0.915)。CAP、CK18 M65及LDL-C的联合指标回归模型诊断CHB合并MAFLD的最高为0.837,敏感度和特异度分别为0.811和0.719。结论联合CAP、CK18M65及LDL 3项指标的回归模型对CHB合并MAFLD有更高的诊断价值。

关键词：慢性乙肝代谢相关性脂肪性肝病细胞角蛋白18 受控衰减参数血脂诊断

血清细胞角蛋白-18水平与经磁共振成像质子密度脂肪分数量化的肝脏脂肪变性程度的相关性

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实用医学杂志 2022年第9期38卷 1102-1107页

作者：胡盛龙赵莉庄立琨刘守胜辛永宁宣世英青岛大学附属青岛市市立医院感染性疾病科山东青岛266011 青岛市平度市疾病预防控制中心质量管理科山东青岛266071 青岛大学附属青岛市市立医院临床研究中心质量管理科山东青岛266700

目的本研究拟在经磁共振成像质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)诊断的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者中,研究血清细胞角蛋白18(CK-18)M30和M65水平与肝脏脂肪变性的相关性及其对NAFLD患者肝脏脂肪变性的诊断价值。方法招募NAFLD患者和健康体检... 详细信息

目的本研究拟在经磁共振成像质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)诊断的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者中,研究血清细胞角蛋白18(CK-18)M30和M65水平与肝脏脂肪变性的相关性及其对NAFLD患者肝脏脂肪变性的诊断价值。方法招募NAFLD患者和健康体检者,收集受试者基本资料和临床信息,CK-18 M30和M65水平利用酶联免疫吸附(ELISA)试剂盒进行检测。对所有受试者行MRIPDFF检测,根据结果将NAFLD患者分为轻度脂肪变性(S1)组和中重度脂肪变性(S2&S3)组。统计学分析利用SPSS 26.0软件进行。结果本研究共纳入120例受试者,其中健康对照40例,NAFLD患者80例。血清CK-18 M30水平在S2&S3组中分别与S1组和健康对照组比较差异有统计学意义(P=0.037、0.005),但健康对照组与S1组中CK-18 M30水平差异无统计学意义(P=0.292),血清CK-18 M65水平在各组间差异均无统计学意义。Pearson相关分析结果表明血清CK-18 M30与MRI-PDFF诊断的肝脏脂肪变性程度呈正相关(r=0.404)。血清CK-18 M30预测肝脏脂肪变性程度≥S1与≥S2的受试者工作特征曲线下面积(AUC)、敏感性、特异性、临界值分别为0.611与0.666、53.75%与60.71%、72.5%与79.35%、100.4 U/L与118.9 U/L。结论本研究发现血清CK-18 M30在肝脏脂肪变性患者中水平升高,且与MRI-PDFF值呈正相关,CK-18 M30水平与肝脏脂肪变性加重相关,血清CK-18 M30与肝脏脂肪变性程度的关联值得进一步研究。

关键词：非酒精性脂肪性肝病细胞角蛋白18 磁共振成像

细胞角蛋白18及其基因在牙源性角化囊肿衬里上皮中表达的意义

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华西口腔医学杂志 2007年第2期25卷 106-110页

作者：鲁大鹏邢汝东舒萍汤晓飞张敏首都医科大学口腔医学院细胞生物学实验室北京100050 首都医科大学附属北京口腔医院口腔颌面外科北京100050 首都医科大学附属北京口腔医院口腔病理科北京100050

目的检测细胞角蛋白18(CK18)及其基因在牙源性角化囊肿(OKC)衬里上皮中的表达。方法选取32例OKC的衬里上皮组织,分别进行CK18、CK8和CK19单克隆抗体的免疫组织化学染色。对其中12例使用RT-PCR法检测CK18 mRNA,观察其在衬里上皮中的表达... 详细信息

目的检测细胞角蛋白18(CK18)及其基因在牙源性角化囊肿(OKC)衬里上皮中的表达。方法选取32例OKC的衬里上皮组织,分别进行CK18、CK8和CK19单克隆抗体的免疫组织化学染色。对其中12例使用RT-PCR法检测CK18 mRNA,观察其在衬里上皮中的表达;同时使用CK18基因探针进行原位杂交,检测CK18 mRNA在衬里上皮细胞层的定位表达。结果在免疫组织化学染色中,17例CK18蛋白在OKC衬里上皮的表层细胞层表达为弱阳性;27例CK18蛋白在棘细胞层上层染色为阳性;14例CK18蛋白在棘细胞层染色为阳性;所有标本基底细胞层染色呈阴性。RT-PCR法检测见4例CK18 mRNA表达为强阳性,8例表达为弱阳性。原位杂交法检测见8例CK18 mRNA在棘细胞层和棘细胞层上层呈阳性,4例在上皮基底细胞层和角化层呈阳性。CK8蛋白在所有32例OKC衬里上皮基底细胞层均有表达。CK19蛋白在23例OKC衬里上皮表层均有表达。结论CK18在OKC衬里上皮的表达由基底细胞层向棘细胞层迁移,CK18蛋白免疫组织化学染色阳性表达与CK18 mRNA原位杂交法阳性表达不同,提示CK18可能与衬里上皮的增殖活性有关,OKC衬里上皮中可能存在CK18蛋白和CK18 mRNA表达的调控因子。

关键词：细胞角蛋白18 原位杂交牙源性角化囊肿

细胞角蛋白18在HBV相关性肝病中的表达及临床意义

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检验医学与临床 2019年第8期16卷 1012-1014页

作者：郭晓会刘晓东刘志敏任海霞河北工程大学附属医院消化内科河北邯郸056000

目的探讨细胞角蛋白18(CK18)在乙型肝炎病毒(HBV)相关性肝病中的表达及临床意义。方法选取2016年4月至2018年3月在该院诊断为无肝炎活动的慢性HBV感染者30例为未活动组,肝炎活动的HBV感染者28例为活动组,慢性乙型肝炎后肝硬化患者36例... 详细信息

目的探讨细胞角蛋白18(CK18)在乙型肝炎病毒(HBV)相关性肝病中的表达及临床意义。方法选取2016年4月至2018年3月在该院诊断为无肝炎活动的慢性HBV感染者30例为未活动组,肝炎活动的HBV感染者28例为活动组,慢性乙型肝炎后肝硬化患者36例为肝硬化组,慢性乙型肝炎后肝硬化合并肝细胞癌患者32例为肝癌组,同时选取健康体检者20例作为健康对照组,检测入选者外周血清中细胞CK18表达水平。结果健康对照组、未活动肝炎组、活动肝炎组、肝硬化组、肝癌组患者外周血清中CK18表达水平分别为(112.133±3.443)ng/mL、(123.233±3.250)ng/mL、(148.467±0.379)ng/mL、(169.067±1.595)ng/mL、(185.167±1.595)ng/mL,健康对照组与未活动肝炎组两组间比较,差异无统计学意义(P>0.05);而活动性肝炎组与健康对照组相比,肝硬化组与活动性肝炎组相比,肝癌组与肝硬化组相比,差异均有统计学意义(P18表达水平与HBV相关性肝病发生、发展有关,可作为预测HBV相关性肝病严重程度的指标之一。

关键词：细胞角蛋白18 HBV相关性肝病临床意义

细胞角蛋白18的基因克隆及其对Hep G2肝癌细胞增殖迁移的影响

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遵义医学院学报 2019年第4期42卷 383-387页

作者：孙达权周莉莉石松薛殿婷徐莹莹贵州医科大学基础医学院

目的克隆人细胞角蛋白18基因(C K18)编码区并构建重组真核表达载体pEBFP-C K18,研究其对Hep G2肝癌细胞增殖和迁移的影响。方法以Hep G2细胞mRNA为模板,用RT-PCR扩增CK18基因蛋白编码区,并插入真核表达载体pEBFP-C1中,构建重组质粒pEBFP... 详细信息

目的克隆人细胞角蛋白18基因(C K18)编码区并构建重组真核表达载体pEBFP-C K18,研究其对Hep G2肝癌细胞增殖和迁移的影响。方法以Hep G2细胞mRNA为模板,用RT-PCR扩增CK18基因蛋白编码区,并插入真核表达载体pEBFP-C1中,构建重组质粒pEBFP-CK18。重组质粒用脂质体法稳定转染Hep G2细胞,并用G418筛选出稳定表达外源蛋白CK18的单克隆稳转肝癌细胞株,蛋白免疫印迹检测胞内蛋白表达情况。实时无标记细胞分析和细胞划痕-愈合实验分别评估稳转细胞的增殖和迁移能力。结果成功获得CK18基因蛋白编码区并构建重组真核表达载体pEBFP-CK18。获得单克隆稳转肝癌细胞株并高表达外源融合蛋白BFP-CK18。发现CK18高表达不影响Hep G2细胞生长,但能够促进细胞迁移。结论研究表明CK18对肝癌细胞Hep G2的迁移具有促进作用。

关键词：肝癌细胞细胞角蛋白18 细胞增殖细胞迁移

喉癌手术患者血清肝细胞生长因子和血清中细胞角蛋白18水平对患者预后的影响

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临床耳鼻咽喉头颈外科杂志 2018年第23期32卷 1791-1794页

作者：王艳婷李雅琼袁浩展咸阳市第一人民医院耳鼻咽喉头颈外科陕西咸阳712000

目的:探讨喉癌患者血清中细胞角蛋白18(CK18)和肝细胞生长因子(HGF)与患者肿瘤分期及预后的相关性。方法:选取200例喉癌患者,均给予手术治疗,采集血样检测CK18及HGF水平,定期随访采集患者术后相关资料。结果:中低分化程度、肿瘤分级、... 详细信息

目的:探讨喉癌患者血清中细胞角蛋白18(CK18)和肝细胞生长因子(HGF)与患者肿瘤分期及预后的相关性。方法:选取200例喉癌患者,均给予手术治疗,采集血样检测CK18及HGF水平,定期随访采集患者术后相关资料。结果:中低分化程度、肿瘤分级、临床分期较高的患者血清CK18和HGF浓度显著高于高分化程度、肿瘤分级较低、临床分期较低的患者,差异有统计学意义(P18组喉癌患者5年期生存率(69.9%)显著低于低CK18组患者(92.3%),2组比较差异有统计学意义(P18与高HGF水平是预后的危险因素[CK18HR:2.594(1.558~4.318);P18和HGF水平可作为喉癌预后和疾病监测的生物标志物。

关键词：肝细胞生长因子细胞角蛋白18 喉肿瘤生物标记物

细胞角蛋白18在非酒精性脂肪性肝病伴代谢综合征患者中表达的价值初探

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细胞角蛋白18在非酒精性脂肪性肝病伴代谢综合征患者中表达的价值...

作者：陈燕浙江大学

学位级别：硕士

背景与目的：细胞角蛋白18（cytokeratin 18, CK-18）作为肝细胞凋亡的指标,在包括非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）的很多肝脏疾病中都有升高,并且与NAFLD患者肝细胞的脂肪变性、小叶炎症、气球样变的... 详细信息

背景与目的：细胞角蛋白18（cytokeratin 18, CK-18）作为肝细胞凋亡的指标,在包括非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）的很多肝脏疾病中都有升高,并且与NAFLD患者肝细胞的脂肪变性、小叶炎症、气球样变的程度及纤维化程度相关,认为CK-18在NAFLD的诊断、NAFL和HASH的鉴别及纤维化程度的判断上有一定的临床意义,组织多肽特异性抗原（tissue polypeptide-specific antigen,TPS）是CK-18片段上的M3抗原决定簇。代谢综合征（metabolic syndrome, MS）及其组分（肥胖、高血压、糖代谢异常、脂代谢紊乱）被认为是NAFLD的危险因素,其与CK-18表达方面的研究甚少,我们冀通过检测NAFLD伴代谢综合征或其代谢组分患者血清CK-18片段的表达,探讨代谢综合征及其组分对健康体检人群中NAFLD患者疾病进展的评估价值。方法：收集浙二医院国际保健中心健康体检NAFLD患者,非脂肪肝人群及同时期住院的肝硬化肝癌患者,分别检测3组人群CK-18片段（TPS）水平,同时采集NAFLD患者、非脂肪肝患者既往史、个人史等,测量其体质量指数（body massindex, BMI）、血压,检测空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、血脂、肝功能等生化指标。结果：（1）收集NAFLD患者57例,其中男性病例数89.5%（51/57）,女性占10.5%（6/57）,平均年龄44.56±9.23岁;肝硬化肝癌患者28例,平均年龄60.04±10.86岁,其中男性92.9%（26/28）,女性7.1%（2/28）,非脂肪肝组人群60例,平均年龄40.05±8.75岁,其中男性38.3%（23/60）,女性61.7%（37/60）例。NAFLD组中年龄≥20且＜40岁病例占35%（20/57）,≥40且＜60岁病例占56%（32/57）,≥60岁病例占9%（5/57）。病程3年以下的患者比例达67%（38/57）。（2）在NAFLD组中,丙氨酸氨基转换酶（ALT）,天门冬酸氨基转换酶（AST）,碱性磷酸酶（ALP）,γ-谷氨酰转肽酶（GGT）水平较非脂肪肝组有升高,且两组间有统计学意义,而总胆红素及白蛋白水平在两组间无统计学差异。在NAFLD伴MS组中,ALT及AST水平较NAFLD不伴MS组高（31.86±13.01 U/L vs 23.33±10.02U/L, P＜0.05）（26.07±7.98 U/L vs 19.56±5.91U/L, P＜0.05）,且两者间有显著性差异,而GGT、ALP在两组间无差异. （3） NAFLD患者中,BMI、甘油三酯（triglyceride, TG）、FPG、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）异常病例数分别为84.2%（48/57）,43.9%（25/57）,22.8%（13/57）,15.8%（9/57）。其中没有上述任一代谢指标异常的3.5%（2/57）,仅1个代谢指标异常的病例数28.1%（16/57）,2个代谢指标异常的43.9%（25/57）,达到代谢综合征标准的24.6%（14/57）,BMI、TG、FPG、HDL-C在NAFLD组及非脂肪肝组间存在统计学差异,CK-18在TG＞110mg/dL,患者及TG＜110mg/dL患者的水平存在显著差异（33.55±20.92ng/ml vs 53.76±47.19ng/ml,P＜0.05）, HDL-C异常组与正常组间CK-18水平也存在统计学差异（31.75±1.57vs48.68±43.16ng/ml, P＜0.01）（4）血清CK-18水平在NAFLD组及肝硬化肝癌组均较非脂肪肝组高,（19.84±3.68 vs47.60±41.95 vs89.05±122.16ng/ml,P＜0.01）,差异有统计学意义。（5）CK-18水平在NAFLD伴MS组较不伴MS组高,两者间存在统计学差异（65.55±32.33ng/ml vs 42.40±31.61ng/ml,P＜0.05）,而在MS1组（不含或仅合并一个代谢组分）,MS2组（合并两个代谢组分）,MS3组（伴代谢综合征）间,CK-18水平不存在统计学差异（56.97±44.30ng/ml vs 34.70±17.99ng/ml vs 60.33±59.72ng/ml）.CK-18水平在NAFLD病程3年及以上患者及3年以下患者中没有统计学差异。（6）CK-18水平在NAFLD伴有肝功能异常与不伴有肝功能异常患者间有显著性差异（41.73±27.80ng/ml vs 87.05±49.86ng/ml,

关键词：细胞角蛋白18 非酒精性脂肪性肝病代谢综合征无创性