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白念珠菌定植对于免疫抑制宿主继发侵袭性感染的预测价值及免疫调控影响

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中国感染与化疗杂志 2022年第5期22卷 545-550页

作者：朱琤余跃天上海交通大学医学院附属瑞金医院预防保健科上海200025 上海交通大学医学院附属仁济医院重症医学科

目的探讨免疫抑制宿主白念珠菌定植对于继发侵袭性感染的预测价值及感染发生后宿主的免疫调控与预后相关性。方法前瞻性研究免疫抑制合并白念珠菌血症患者的Sevilla评分、念珠菌定植指数等指标对菌血症的诊断效能,同时连续采集7个时间... 详细信息

目的探讨免疫抑制宿主白念珠菌定植对于继发侵袭性感染的预测价值及感染发生后宿主的免疫调控与预后相关性。方法前瞻性研究免疫抑制合并白念珠菌血症患者的Sevilla评分、念珠菌定植指数等指标对菌血症的诊断效能,同时连续采集7个时间点Th淋巴细胞绝对值、白细胞介素(IL)-17A等12项指标的变化趋势,分析定植对于念珠菌血症的预测价值及各时间点炎症及免疫指标的变化。结果纳入的42例患者Sevilla评分为(11.1±2.4)分,其与血培养转阴时间呈正相关(R^(2)=0.404,P念珠菌血症具有较好的预测价值(AUC=0.77,P白念珠菌血症具有较高的诊断效能,且其评分高低与血培养转阴时间呈正相关。淋巴细胞绝对值下降及IL-17A持续升高是白念珠菌血症患者预后不良的因素。

关键词：白念珠菌定植免疫抑制宿主侵袭性真菌病念珠菌血症

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白念珠菌在巨噬细胞逃逸途径的研究进展

中国真菌学杂志 2023年第3期18卷 270-272,281页

作者：李硕李小静河北工程大学临床医学院邯郸056004 河北工程大学附属医院邯郸056004

白念珠菌(Candida albicans)是最常见的机会性致病真菌之一,可以定植于人类的口腔、胃肠道和生殖道等部位[1],当宿主的体表微生态失衡时,皮肤黏膜屏障或免疫功能受到破坏,白念珠菌就会导致感染[2-3]。白念珠菌感染机体后,可以刺激机体... 详细信息

白念珠菌(Candida albicans)是最常见的机会性致病真菌之一,可以定植于人类的口腔、胃肠道和生殖道等部位[1],当宿主的体表微生态失衡时,皮肤黏膜屏障或免疫功能受到破坏,白念珠菌就会导致感染[2-3]。白念珠菌感染机体后,可以刺激机体产生固有免疫和特异性免疫,介导对病原体的杀伤,从而清除血液和感染器官中的真菌[4]。其中固有免疫作为抵抗真菌感染的第一道防线,在真菌感染的早期发挥了重要作用,而巨噬细胞是其主要组分之一[5]。

关键词：白念珠菌免疫逃逸细胞焦亡 gasdermin D 胞外陷阱白念珠菌毒素

白念珠菌小分子热休克蛋白Fmp28的致病功能及机制初探

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白念珠菌小分子热休克蛋白Fmp28的致病功能及机制初探

作者：谈军军南昌大学

学位级别：硕士

背景:小分子热休克蛋白(s Hsp)是一类分子量低于30 k D、具有DNL类型锌指结构的、且高度保守的蛋白质,可作为分子伴侣协助蛋白质运输并阻止有害蛋白质的聚集。在某些压力(如热、渗透和细胞壁合成受阻等)应激下该类蛋白在白念珠菌中的表... 详细信息

背景:小分子热休克蛋白(s Hsp)是一类分子量低于30 k D、具有DNL类型锌指结构的、且高度保守的蛋白质,可作为分子伴侣协助蛋白质运输并阻止有害蛋白质的聚集。在某些压力(如热、渗透和细胞壁合成受阻等)应激下该类蛋白在白念珠菌中的表达量明显上调,进而维持其生存能力和感染能力。因此,该类小分子热休克蛋白可作为毒力因子,促进白念珠菌形态转换、生物被膜形成、黏附能力,提示小分子热休克蛋白可能成为抗真菌药物的潜在靶点。本课题结合实验室前期结果和CGD(Candida Genome Database)数据库鉴定出白念珠菌一个新的蛋白Fmp28,其分子量为21 k D,属于s Hsp亚家族,预测是白念珠菌内一种具有分子伴侣活性的热休克蛋白。目前该蛋白在白念珠菌中的研究甚少,其是否影响白念珠菌的毒力以及相关的调控机制仍是未知的。目的:明确Fmp28分子的生物学功能,并且深入探究其作为毒力因子在白念珠菌的致病过程中的功能及分子机制。方法:1.借助同源重组遗传手段构建白念珠菌一系列的菌株如敲除株、回补株、过表达菌株以及标签菌株:以SN152为亲本株,构建敲除株fmp28Δ/Δ和标签菌株Fmp28-3HA;以fmp28Δ/Δ为亲本株,构建回补株fmp28AB和过表达菌株fmp28Δ/Δ+als3、fmp28Δ/Δ+pra1、fmp28Δ/Δ+csa1;以SN250为亲本株,构建过表达菌株fmp28、als3、pra1、csa1;2.采用以下方法确证Fmp28作为热休克蛋白分子的生物学功能:通过测定生长曲线和平板滴定实验,比较WT(SN250)、fmp28Δ/Δ、fmp28AB、fmp28生长速度差异;通过RT-q PCR和Western Blot实验,分别检测在热应激、渗透压力、细胞壁压力下fmp28的m RNA水平变化和Fmp28的蛋白表达量变化;3.采用以下方法探究白念珠菌Fmp28与致病功能之间的联系:(1)通过平板滴定实验,比较WT(SN250)、fmp28Δ/Δ、fmp28AB在30℃和37℃条件下对细胞壁干扰剂(CGR、CFW、Caspofungin)的敏感程度;(2)将WT(SN250)、fmp28Δ/Δ、fmp28AB接种于RPMI 1640和Spider液体和固体培养基进行菌丝诱导,比较37℃下Fmp28对于白念珠菌菌丝发生和延伸生长的影响;(3)将WT(SN250)、fmp28Δ/Δ、fmp28AB、fmp28菌株置于Spider液体培养基中培养,比较其黏附能力和生物被膜形成;(4)将WT(SN250)、fmp28Δ/Δ菌株与HUVEC细胞分别共孵育1 h、2h、3 h,检测37℃下Fmp28对白念珠菌对内皮细胞的黏附能力的影响;(5)通过构建小鼠系统性感染模型,比较WT(SN250)、fmp28Δ/Δ、fmp28AB菌株感染小鼠和大蜡螟后的生存曲线、小鼠肾脏和肝脏载菌量;4.采用以下方法探明白念珠菌Fmp28的致病机制:(1)将WT(SN250)、fmp28Δ/Δ接种于RPMI 1640液体培养基诱导2h,提取RNA样本后进行转录组测序分析,比较差异表达基因的表达水平变化,筛选出与生物被膜、黏附能力、毒力有关的基因,并经过RT-q PCR验证转录组分析结果;(2)比较fmp28Δ/Δ和fmp28Δ/Δ+als3、fmp28Δ/Δ+pra1、fmp28Δ/Δ+csa1的生物被膜形成差异和黏附能力差异;(3)通过构建小鼠系统性感染模型和大蜡螟模型,比较WT(SN250)、fmp28Δ/Δ、fmp28AB和fmp28Δ/Δ+als3感染小鼠和大蜡螟后的生存曲线、小鼠肾脏和肝脏载菌量、血清生化指标(UREA)、肾脏损伤分析;结果:1.本课题涉及的所有遗传重组菌株如fmp28Δ/Δ、fmp28AB、fmp28、fmp28Δ/Δ+als3、fmp28Δ/Δ+pra1、fmp28Δ/Δ+csa1、als3、pra1、csa1和Fmp28-3HA菌株均构建成功;2.生长速率测定结果显示fmp28Δ/Δ较于SN250、fmp28AB和fmp28,在37℃下表现出明显的生长缺陷(P白念珠菌在受到热应激、渗透压力、细胞壁压力时,Fmp28蛋白表达量增加以及其编码基因fmp28的m RNA水平上升(P菌丝长度明显缩短,在固体培养基上的菌落形态不规则,菌落中心无明显褶皱,边缘粗糙,菌丝生成较少,酵母-菌丝态转换能力明显减弱;(2)在热压力(37℃)条件下,加入外源的细胞壁扰试剂如CGR,fmp28Δ/Δ的生长缺陷更加显著,对细胞壁压力的敏感性显著增加;(3)以聚苯乙烯为黏附介质,fmp28Δ/Δ相较于SN250和fmp28AB,表现出黏附能力的明显缺陷(P<0.001);若以HUVEC细胞为黏附介质,fmp

关键词：白念珠菌 Fmp28 Als3 毒力调控机制

白念珠菌对临床常用抗真菌药物耐药机制研究进展

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中国真菌学杂志 2022年第3期17卷 251-254页

作者：张欠欠封小川张凯玄元航延安大学医学院延安716000 陕西省区域生物资源保育与利用工程技术研究中心延安716000

近年来,以白念珠菌感染为主的念珠菌属引起的侵袭性念珠菌病患者人数逐年增多,病死率高,成为恶性肿瘤、AIDS及器官移植等疾病致死的直接原因,严重危害全球人类的生命健康。全球念珠菌病的发病率在过去20年显著上升,从每10万人中有2例上... 详细信息

近年来,以白念珠菌感染为主的念珠菌属引起的侵袭性念珠菌病患者人数逐年增多,病死率高,成为恶性肿瘤、AIDS及器官移植等疾病致死的直接原因,严重危害全球人类的生命健康。全球念珠菌病的发病率在过去20年显著上升,从每10万人中有2例上升到14例[1]。ARTEMIS DISK全球抗真菌监测研究显示,在巴西,白念珠菌的发病率约占医院真菌感染的80%[2];在希腊,白念珠菌感染占念珠菌感染的41%[3]。

关键词：白念珠菌耐药机制唑类棘白菌素类多烯类

白念珠菌细胞壁结构及其与宿主相互作用的研究进展

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上海交通大学学报（医学版） 2021年第9期41卷 1246-1251页

作者：梅一堃谭镜璁王安君王慧刘宁宁上海交通大学公共卫生学院上海200025

白念珠菌是常见的人体条件致病真菌,其侵染人体造成的血液感染死亡率高达40%,在癌症患者中致死率高达70%,极大地增加了人体健康负担。白念珠菌细胞壁是抵御外界侵害的第一道防线,是真菌与宿主接触的第一靶点,因此细胞壁结构对于真菌-宿... 详细信息

白念珠菌是常见的人体条件致病真菌,其侵染人体造成的血液感染死亡率高达40%,在癌症患者中致死率高达70%,极大地增加了人体健康负担。白念珠菌细胞壁是抵御外界侵害的第一道防线,是真菌与宿主接触的第一靶点,因此细胞壁结构对于真菌-宿主相互作用以及宿主免疫识别至关重要,是抗真菌治疗极具前景的靶点之一。当白念珠菌细胞壁的完整性遭受破坏时,细胞壁的分子结构就会受到干扰,从而导致细胞裂解和死亡。该文综述了白念珠菌细胞壁各成分的特点及其对真菌-宿主相互作用和免疫识别作用机制的影响,以期为寻找治疗白念珠菌感染的特异性靶点、筛选或鉴定更多经济有效的抗真菌药物提供新的研究线索和理论依据。

关键词：白念珠菌细胞壁真菌-宿主相互作用免疫识别抗真菌药物

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白念珠菌中转录因子Cap1的研究进展

中国真菌学杂志 2022年第3期17卷 231-234页

作者：刘映禄冯文莉山西医科大学第二临床医学院皮肤性病科太原030001 山西医科大学第二医院皮肤性病科太原030001

白念珠菌是人类的一种机会性致病真菌,在健康个体中以良性共生的形式存在。在原发或继发于器官移植后接受化疗及免疫抑制剂治疗等免疫缺陷患者中,白念珠菌可突破宿主的保护性防御机制,导致浅部及系统性感染[1]。尽管抗真菌治疗取得一定... 详细信息

白念珠菌是人类的一种机会性致病真菌,在健康个体中以良性共生的形式存在。在原发或继发于器官移植后接受化疗及免疫抑制剂治疗等免疫缺陷患者中,白念珠菌可突破宿主的保护性防御机制,导致浅部及系统性感染[1]。尽管抗真菌治疗取得一定进展,但日益增多的耐药性却给临床治疗带来困难。加帽蛋白(capping protein 1,Cap1)作为一种转录因子,其在白念珠菌耐药过程中发挥重要作用,如对抗氧化应激、促进药物外排泵基因的表达以及诱导菌丝形成等。

关键词：白念珠菌加帽蛋白1 氧化应激耐药

白念珠菌群体感应分子法尼醇对巨噬细胞Ana-1和RAW264.7增殖、凋亡和迁移能力的影响

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中国免疫学杂志 2021年第9期37卷 1041-1046页

作者：胡万超王丹朱俊峰周子阳唐建国(指导) 复旦大学附属上海市第五人民医院急危重症医学科上海200240

目的:探讨白念珠菌群体感应分子法尼醇对巨噬细胞Ana-1和RAW264.7增殖、凋亡和迁移能力的影响。方法:实验分为Ana-1细胞对照组、RAW264.7细胞对照组、不同浓度法尼醇+Ana-1细胞组和不同浓度法尼醇+RAW264.7细胞组。对照组给予无血清培... 详细信息

目的:探讨白念珠菌群体感应分子法尼醇对巨噬细胞Ana-1和RAW264.7增殖、凋亡和迁移能力的影响。方法:实验分为Ana-1细胞对照组、RAW264.7细胞对照组、不同浓度法尼醇+Ana-1细胞组和不同浓度法尼醇+RAW264.7细胞组。对照组给予无血清培养基及1‰二甲基亚砜(DMSO),法尼醇+Ana-1细胞组和法尼醇+RAW264.7细胞组给予无血清培养基配制的各半数抑制浓度(IC_(50))及不同浓度法尼醇。CCK-8法检测各组巨噬细胞增殖抑制率,Annexin V-FITc法检测各组巨噬细胞凋亡率,Western blot检测凋亡相关蛋白表达,Transwell小室检测巨噬细胞迁移能力。结果:与对照组相比,法尼醇处理组对巨噬细胞Ana-1和RAW264.7增殖的抑制作用显著增强,且随浓度增加,抑制效果越明显(P白念珠菌群体感应分子法尼醇可有效抑制巨噬细胞Ana-1和RAW264.7增殖、促进其凋亡和迁移,其机制可能与降低磷酸化AKT、Bcl-2、PARP,上调Cleaved Caspase-3,Cleaved Caspase-9和Cleaved PARP表达有关。

关键词：白念珠菌法尼醇巨噬细胞增殖凋亡迁移

白念珠菌感染特异性Csa2蛋白双抗体夹心ELISA体系的建立与评价

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细胞与分子免疫学杂志 2014年第7期30卷 732-735页

作者：刘玲丽蔡建飘刘彩怡郭勇晖潘玉先王艳芳车小燕南方医科大学珠江医院检验医学部广东广州510282 突发传染病病原微生物医学重点实验室广东广州510282 海南省人民医院检验科海南海口570311 香港大学微生物系中国香港999077

目的以白念珠菌Csa2蛋白为靶标,建立双抗体夹心ELISA检测体系,评价该方法的检测灵敏度和特异性。方法构建pPIC9K-Csa2重组表达载体,电转化毕赤酵母GS115,甲醇诱导表达、纯化重组蛋白rCsa2。rCsa2蛋白分别免疫新西兰大白兔和豚鼠制备免... 详细信息

目的以白念珠菌Csa2蛋白为靶标,建立双抗体夹心ELISA检测体系,评价该方法的检测灵敏度和特异性。方法构建pPIC9K-Csa2重组表达载体,电转化毕赤酵母GS115,甲醇诱导表达、纯化重组蛋白rCsa2。rCsa2蛋白分别免疫新西兰大白兔和豚鼠制备免疫血清。以纯化兔多抗和豚鼠抗血清配对,利用棋盘滴定法,确定最佳实验条件,建立双抗体夹心ELISA检测系统。检测rCsa2和白念珠菌不同培养时间的上清,确定检测方法的灵敏度;检测其他3种念珠菌、5种曲霉、新型隐球菌和马尔尼菲青霉的培养上清,评价检测方法的特异性。结果成功构建表达载体并获得真核表达重组蛋白rCsa2,经SDS-PAGE鉴定相对分子质量(Mr)为13 300,符合预期值;Western blot法证实该蛋白可与特异性抗体结合。免疫动物获得高效价免疫血清,并以此成功建立双抗体夹心ELISA,可检测rCsa2蛋白的灵敏度约为240 pg/mL,并最早可检测到培养18 h的白念珠菌培养上清,与其他10种临床常见真菌的培养上清无交叉反应。结论建立了有较高的检测灵敏度和特异性的Csa2的双抗体夹心ELISA,为区别诊断白念珠菌感染提供新的方法。

关键词： Csa2蛋白白念珠菌双抗体夹心ELISA

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抗菌肽AMP-17抗白念珠菌作用靶点鉴定

生物工程学报 2023年第1期39卷 304-317页

作者：杨隆兵田竺青周罗雄孙朝琴黄明娇田淳仁彭建国果贵州医科大学基础医学院现代病原生物学特色重点实验室贵州贵阳550025 贵州医科大学环境污染与疾病监控教育部重点实验室贵州贵阳550025 贵州医科大学转化医学研究中心贵州贵阳550025 贵州医科大学公共卫生与健康学院贵州贵阳550025

白念珠菌(Candida albicans)是侵袭性真菌感染的主要致病性病原体。抗菌肽AMP-17有较强的抗念珠菌活性,经AMP-17作用白念珠菌后的蛋白组学结果显示,细胞壁(XOG1)和氧化应激(SRR1)蛋白基因表达差异显著,提示AMP-17可能通过影响XOG1和SRR... 详细信息

白念珠菌(Candida albicans)是侵袭性真菌感染的主要致病性病原体。抗菌肽AMP-17有较强的抗念珠菌活性,经AMP-17作用白念珠菌后的蛋白组学结果显示,细胞壁(XOG1)和氧化应激(SRR1)蛋白基因表达差异显著,提示AMP-17可能通过影响XOG1和SRR1基因发挥其抗白念珠菌作用。为进一步探究XOG1和SRR1基因是否为AMP-17的作用靶点,本研究利用规律成簇间隔短回文重复序列相关蛋白9(clustered regulatory interspaced short palindromic repeats-associated protein 9,CRISPR/Cas9)系统构建了白念珠菌xog1Δ/Δ和srr1Δ/Δ缺失菌;表型观察结果发现除XOG1基因缺失可影响白念珠菌的体外应激和菌丝形成,2个基因缺失对白念珠菌生长繁殖和生物膜形成无明显影响;药敏实验分析显示AMP-17对xog1Δ/Δ和srr1Δ/Δ缺失菌的MIC80值从野生菌的8μg/mL增至16μg/mL,而对srr1Δ/Δ::srr1回补菌的MIC80值降至野生菌水平。此外,AMP-17抑制2株缺失菌生物膜形成的能力均较野生菌明显降低,表明缺失菌在酵母态及生物膜形成过程中对AMP-17的敏感性均降低,提示XOG1和SRR1基因可能是AMP-17发挥抗白念珠菌的潜在靶点。本研究结果为进一步探讨新型肽类抗真菌药物的抗菌机制提供了一定的实验依据和基础。

关键词：抗菌肽 AMP-17 白念珠菌 XOG1 SRR1 规律成簇间隔短回文重复序列相关蛋白9(CRISPR/Cas9)