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热休克蛋白90抑制剂的研究进展

药学学报 2010年第7期45卷 813-820页

作者：罗浩铭孙薇尹建元杨晓虹吉林大学药学院吉林长春130021

热休克蛋白90(Hsp90)是抗肿瘤药物作用的新靶点,其抑制剂通过破坏体内蛋白的结构和降解过程起到抗肿瘤的作用。近年来,Hsp90抑制剂的研究不仅拘泥于对天然产物的结构改造,更多的是通过高通量筛选和计算机辅助药物设计方法进行先导化合... 详细信息

热休克蛋白90(Hsp90)是抗肿瘤药物作用的新靶点,其抑制剂通过破坏体内蛋白的结构和降解过程起到抗肿瘤的作用。近年来,Hsp90抑制剂的研究不仅拘泥于对天然产物的结构改造,更多的是通过高通量筛选和计算机辅助药物设计方法进行先导化合物的发现以及合成新型结构的Hsp90抑制剂。Hsp90作为一类重要的生物学靶点在抗肿瘤药物的研制过程中越来越受到重视。本文对近年来以Hsp90为靶点的小分子抑制剂的研究进展进行综述。

关键词：热休克蛋白90抑制剂高通量筛选构效关系分子-蛋白复合物进展

热休克蛋白90抑制剂治疗多发性骨髓瘤的研究进展

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广东医学 2013年第23期34卷 3682-3684页

作者：邹彬镔石庆之南昌大学第二附属医院血液科南昌330006

多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是常见的血液系统恶性肿瘤,好发于中老年人群,预后较差.近10年,随着沙利度胺、来那度胺和硼替佐米等新药的临床应用,MM患者的临床结局较前改善,生存期延长.然而,MM仍被公认是不可治愈的血液恶性疾病... 详细信息

多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是常见的血液系统恶性肿瘤,好发于中老年人群,预后较差.近10年,随着沙利度胺、来那度胺和硼替佐米等新药的临床应用,MM患者的临床结局较前改善,生存期延长.然而,MM仍被公认是不可治愈的血液恶性疾病,大多患者最终复发或耐药.

关键词：多发性骨髓瘤热休克蛋白90抑制剂血液系统恶性肿瘤治疗中老年人群生存期延长沙利度胺临床应用

热休克蛋白90抑制剂对LoVo细胞生长及细胞周期的影响

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中国癌症杂志 2009年第3期19卷 166-170页

作者：唐仁玉郭文南方医科大学南方医院消化病研究所广东广州510515

背景与目的:热休克蛋白90(heat shock protein90,Hsp90)是体内重要的伴侣分子,体内许多重要的蛋白质是其底物蛋白质,但其本身不能降解底物蛋白,只能与底物相互作用,起到分子伴侣的作用。Hsp90抑制剂能抑制肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞凋亡... 详细信息

背景与目的:热休克蛋白90(heat shock protein90,Hsp90)是体内重要的伴侣分子,体内许多重要的蛋白质是其底物蛋白质,但其本身不能降解底物蛋白,只能与底物相互作用,起到分子伴侣的作用。Hsp90抑制剂能抑制肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞凋亡,导致周期阻滞,破坏Hsp90与底物的结合及促进Hsp90底物蛋白质降解。为探讨Hsp90与生存素(Survivin)同时作为治疗靶点的效应及可能机制,本实验观察Hsp90抑制剂17-烯丙胺-17-脱甲氧格尔得霉素(17-AAG)对人结肠癌LoVo细胞增殖、细胞周期以及对周期相关蛋白Survivin水平的影响。方法:用四氮唑盐还原法(MTT法)检测17-AAG对LoVo细胞增殖影响;Propidium Iodide(PI)染色检测细胞周期变化;Western blot检测Hsp90底物蛋白Survivin的变化。结果:17-AAG呈时间-剂量-依赖性抑制LoVo细胞增殖。100、500、和800ng/ml17-AAG作用于LoVo细胞24h后,细胞增殖抑制率分别为21.00%、40.81%、60.34%,作用48h后,细胞增殖抑制率分别为27.29%、48.17%、80.97%,作用72h,细胞增殖抑制率分别为34.45%、67.81%和88.42%。17-AAG导致LoVo细胞周期改变,100和500ng/ml17-AAG作用72h,G0/G1期分别占(61±3)%及(74±3)%,LoVo细胞阻滞于G0/G1期,未加药处理的LoVo细胞G0/G1期比例仅为(48.2±0.8)%(P90底物蛋白Survivin(P抑制LoVo细胞增殖,阻滞LoVo细胞于G0/G1期,并能部分清除Survivin。

关键词：热休克蛋白90抑制剂细胞周期生存素

热休克蛋白90抑制剂17-AAG诱导K562细胞凋亡作用的研究

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中华血液学杂志 2006年第12期27卷 809-812页

作者：刘毅王颖刘晓丹杨平地于晓妉军事医学科学院基础医学研究所北京100850 海军总医院血液科

目的研究热休克蛋白90(Hsp90)抑制剂17-AAG诱导人白血病细胞系K562细胞凋亡及其分子机制。方法用17-AAG处理K562细胞,用四氮唑盐还原法(MTT法)检测17-AAG对K562细胞增殖抑制的剂量-时间-效应关系,瑞特-姬姆萨染色观察细胞形态学变化,Hoe... 详细信息

目的研究热休克蛋白90(Hsp90)抑制剂17-AAG诱导人白血病细胞系K562细胞凋亡及其分子机制。方法用17-AAG处理K562细胞,用四氮唑盐还原法(MTT法)检测17-AAG对K562细胞增殖抑制的剂量-时间-效应关系,瑞特-姬姆萨染色观察细胞形态学变化,Hoechst 33342荧光染色观察凋亡细胞核的变化,流式细胞仪检测细胞凋亡率和细胞周期变化,Western blot检测相关蛋白分子的变化。结果17-AAG呈时间和剂量依赖性抑制K562细胞,5μmol／L 17-AAG作用24 h,K562细胞增殖抑制率接近50％,阻断细胞周期于G0／G1期。5μmol／L 17-AAG作用12 h G0／G1期细胞占47．22％;24 h占71．62％,并出现明显的凋亡峰。17-AAG可有效清除Hsp90底物蛋白,阻断Raf／Mek- Erk及PI3K／Akt信号通路。结论17-AAG通过抑制K562细胞中Hsp90的分子伴侣功能,清除其底物蛋白Bcr-Abl、Raf-1、Akt、Cdk4、XIAP、survivin等,导致细胞内与增殖和抗凋亡相关的Raf/Mek-Erk、PI3K／Akt信号通路被阻断,从而抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡。

关键词：热休克蛋白90抑制剂细胞凋亡融合蛋白类 bcr—abl K562细胞

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热休克蛋白90抑制剂的研究进展

中国新药杂志 2006年第20期15卷 1715-1719页

作者：姚静山广志李卓荣中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所北京100050

热休克蛋白90(heat shock protein 90,Hsp90)是生物进化过程中高度保守的一类蛋白质,参与很多生理过程,在信号转导中起重要作用。Hsp90抑制剂与Hsp90结合,抑制Hsp90活性,诱导Hsp90作用蛋白降解,从而阻断细胞的增殖生长,是一类具有开发... 详细信息

热休克蛋白90(heat shock protein 90,Hsp90)是生物进化过程中高度保守的一类蛋白质,参与很多生理过程,在信号转导中起重要作用。Hsp90抑制剂与Hsp90结合,抑制Hsp90活性,诱导Hsp90作用蛋白降解,从而阻断细胞的增殖生长,是一类具有开发前景的抗肿瘤、抗病毒药物。现对Hsp90的结构和作用机制以及4类Hsp90抑制剂——格尔德霉素及其衍生物、根赤壳菌素、新生霉素及以嘌呤结构为基础的抑制剂的研究现状进行综述。

关键词：热休克蛋白90抑制剂格尔德霉素根赤壳菌素新生霉素

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热休克蛋白90抑制剂的研发新进展

中国药理学通报 2015年第B11期31卷 205-205页

作者：杨永华复旦大学药学院上海201203

热休克蛋白hsp90是控制肿瘤发展信号网络的关键分子,hsp90抑制剂是抗肿瘤药物研究的热点领域,但疗效有待提高.以乙酰化hsp90为靶标,通过多点阻断摧毁肿瘤信号网络系统的新型hsp90抑制剂是该领域的一个发展新趋向.

关键词：热休克蛋白90抑制剂 hsp90抑制剂肿瘤发展网络系统抗肿瘤药物乙酰化信号

生姜内生链霉菌SIIA-H10156产生的热休克蛋白90抑制剂的研究

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中国抗生素杂志 2016年第3期41卷 196-199页

作者：吕维勋林家富褚以文成都大学抗生素研究与再评价四川省重点实验室四川抗菌素工业研究所成都610052

目的对具有热休克蛋白90抑制活性的生姜内生链霉菌株SIIA-H10156进行分类鉴定及活性化学成分研究。方法采用多相分类技术鉴定活性菌株。菌株发酵液经有机溶剂萃取和制备型HPLC反相色谱分离获得两个单体,通过紫外光谱、质谱和核磁共振谱... 详细信息

目的对具有热休克蛋白90抑制活性的生姜内生链霉菌株SIIA-H10156进行分类鉴定及活性化学成分研究。方法采用多相分类技术鉴定活性菌株。菌株发酵液经有机溶剂萃取和制备型HPLC反相色谱分离获得两个单体,通过紫外光谱、质谱和核磁共振谱的测定及天然产物数据库检索,确证化合物结构,并采用高通量荧光偏振检测法测定化合物的热休克蛋白90结合活性。结果与结论马来西亚链霉菌SIIA-H10156产生两个苯酚安莎菌素类化合物autolytimycin和reblastatin,其与热休克蛋白90的亲和力是17-烯丙基-17-去甲氧基格尔德霉素的3倍。

关键词：内生放线菌马来西亚链霉菌热休克蛋白90抑制剂 Autolytimycin Reblastatin

热休克蛋白90抑制剂Geldanamycin的抗肿瘤作用研究进展

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药学学报 2001年第9期36卷 716-720页

作者：廖志勇甄永苏中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所北京100050

Geldanamycin(GDM)属于苯醌安莎霉素类抗生素,其衍生物17-烯丙胺-17-脱甲氧格尔德霉素.

关键词：格尔德霉素热休克蛋白90抑制剂生化调节剂 Geldanamycin 抗肿瘤作用

沉默Survivin基因联合热休克蛋白90抑制剂对大肠癌LoVo细胞生物学特性的影响

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沉默Survivin基因联合热休克蛋白90抑制剂对大肠癌LoVo细胞生物学...

作者：唐仁玉南方医科大学

学位级别：硕士

背景与目的大肠癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,严重威胁人类的生命健康。在我国,随着生活水平的提高和饮食习惯的改变,大肠癌的发病率和死亡率呈逐年上升趋势。传统大肠癌治疗中,以手术切除为主,辅以化疗和放疗。然而,仍有20%... 详细信息

背景与目的大肠癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,严重威胁人类的生命健康。在我国,随着生活水平的提高和饮食习惯的改变,大肠癌的发病率和死亡率呈逐年上升趋势。传统大肠癌治疗中,以手术切除为主,辅以化疗和放疗。然而,仍有20%患者失去手术机会,且对化疗和放疗不敏感。寻找新的化疗药物及基因治疗为大肠癌的治疗提供了新的方向。联合治疗可能对大肠癌的治疗提供新的机遇。热休克蛋白是细胞内的分子伴侣蛋白,它们对蛋白质的折叠、装配及转运起基本管家功能。这些底物蛋白质包括:转录因子、蛋白激酶及参与调控转录、转导过程的蛋白分子如类固醇激素受体和NO合酶.所有的热休克蛋白在肿瘤细胞内是高表达的。Hsp90是真核细胞中表达最丰富的热休克蛋白,它选择性地与一些关键的信号蛋白、蛋白激酶及致瘤的信号转导蛋白作用,起调控细胞生长、增殖及凋亡的作用,而这个特性也使得Hsp90成为抗肿瘤治疗的有效靶点之一。17-烯丙胺-17-脱甲氧格尔得霉素（17-allylam io-17-desmethoxygel-danamycin,17-A A G）是geldanamycin的类似物,能够抑制Hsp90的功能,geldanamycin and 17-AAG在部分肿瘤细胞中显示出其潜在的诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞的功能。有研究报道17-AAG能够呈时间-剂量依赖性抑制多种肿瘤细胞的增殖,诱导肿瘤细胞凋亡,导致肿瘤细胞周期阻滞,增加肿瘤细胞对化疗药物敏感性及逆转肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。 Survivin蛋白质在2003年时被发现也是Hsp90的底物蛋白质,Hsp90通过其分子伴侣功能,对Survivin蛋白质的成熟、结构稳定及功能的发挥起到重要作用。Survivin蛋白质是凋亡抑制蛋白（IAP）家族的重要成员,能够控制细胞的有丝分裂和抑制细胞的凋亡,是目前发现的最强的凋亡抑制因子。Survivin蛋白质是体内重要的与细胞周期相关的蛋白质,表达呈周期依赖性。G0/G1期Survivin表达低,在S期及G2/M期表达高,过表达Survivin,可导致细胞向S期转换,促进细胞增殖。Survivin基因在抑制细胞凋亡,调节细胞周期,促进细胞增殖及细胞转化等方面均发挥着重要作用。在结肠癌的发生发展中,Survivin基因保护肿瘤细胞免于凋亡,促进肿瘤细胞的侵袭与转移。Survivin作为最强的凋亡抑制基因,为大肠癌的基因治疗提供了很好的作用靶点。本课题组前期实验中利用小片断RNA及短发夹RNA技术,在大肠癌LoVo细胞中沉默凋亡抑制基因Survivin,结果导致LoVo细胞阻滞于G0/G1期,凋亡细胞增加,Survivin基因表达下降抑制了LoVo细胞的增殖。本研究观察Hsp90抑制剂对大肠癌LoVo细胞生物学特性影响,观察沉默Survivin基因能否增强LoVo细胞对Hsp90抑制剂17-AAG的敏感性,并探讨其可能的机制。方法一、17-AAG对LoVo细胞增殖、凋亡及细胞周期的影响及可能机制 1、细胞增殖抑制率及半效抑制浓度（IC50）测定,取对数生长期的LoVo细胞,采用MTT法,应用酶标仪以550为波长,测定样品的吸光度（OD）值,并计算增殖抑制率。增殖抑制率=（1-OD药物/OD对照）×100%,半对数纸上绘制剂量效应曲线,确定IC50。根椐细胞增殖抑制率选择后续实验中的药物浓度。 2、Hoechst33258染色观察凋亡细胞核形态学变化。 3、Annexin V-FITC/PI双染流式细胞分析细胞凋亡率。 4、PI染色流式细胞分析检测细胞周期。 5、Western blot方法检测17-AAG对LoVo细胞Survivin蛋白影响。 6、Caspase-3检测试剂盒检测Caspase-3活性,提取总蛋白,测定波长为405nm时的吸光光度值。二、17-AAG对沉默了Survivin基因的LoVo细胞增殖及周期的影响 1、采用脂质体转染技术将前期试验构建的Survivin-shRNA-pGenesil-1质粒转染入大肠癌LoVo细胞,G418筛选,挑取单克隆细胞培养,构建稳定转染细胞株。 2、Western blot方法检测稳定转染细胞株Survivin蛋白的表达 3、细胞增殖抑制率及半效抑制浓度（IC50）测定,取对数生长期的LoVo细胞采用MTT法,应用酶标仪以550为波长,测定样品的吸光度（OD）值,并计算增殖抑制率。增殖抑制率=（1-OD药物/OD对照）×100%,半对数纸上绘制剂量效应曲线,确定IC50。 4、流式细胞仪PI单染测凋亡周期。结果一、17-AAG呈时间-剂量-依赖性抑制LoVo细胞增殖。100ng/ml、500ng/ml及800ng/ml 1

关键词：热休克蛋白90抑制剂 Survivin 细胞增殖细胞凋亡细胞周期