检索结果-南通市图书馆

作者：阎笠天津大学

学位级别：硕士

精喹禾灵作为一种安全性好,杂草选择性高的高效除草剂,在农业等领域具有广阔的应用前景。目前,工业上主要采用在乙醇-水溶液中冷却结晶的方式对精喹禾灵进行纯化,但单次重结晶后纯度仅能达到95.0%。主要原因一是目前使用的溶剂选择性不... 详细信息

精喹禾灵作为一种安全性好,杂草选择性高的高效除草剂,在农业等领域具有广阔的应用前景。目前,工业上主要采用在乙醇-水溶液中冷却结晶的方式对精喹禾灵进行纯化,但单次重结晶后纯度仅能达到95.0%。主要原因一是目前使用的溶剂选择性不够,二是晶体粒度小,形貌差导致后续分离过程困难,从而影响产品纯度。寻求合适的溶剂体系并开发一种能调控精喹禾灵晶体形貌的工艺是工业中亟待解决的问题。针对上述问题,本文从精喹禾灵溶解性质测定、油析结晶热力学和动力学以及球形聚结技术等方面进行了系统研究。首先,本文采用静态法测定了QPE在7种纯溶剂(丙酮,乙酸乙酯,异丁醇,叔丁醇,乙醇,正庚烷和正己烷)和3种混合溶剂(正庚烷+乙醇/乙酸乙酯/丙酮)中的溶解度。针对混合溶剂分别采用了λh模型,NRTL模型和CNIBS/RK模型对溶解度数据进行了关联,分析结果表明CNIBS/R-K模型的拟合效果相对较好。利用NRTL模型计算了QPE在所有溶剂混合过程中的活度系数,并基于此计算了对应的混合热力学性质,包括混合吉布斯自由能,混合焓和混合熵。结果表明,溶质的溶解度与温度和混合溶剂中的良溶剂含量呈正相关,因此后续可以采用冷却结晶或溶析结晶的方式进行重结晶。其次,通过静态法与动态激光法相结合的方式测定了不同温度下QPE-水-丙酮体系和QPE-乙二醇-丙酮体系中的热力学三元相图,确定了发生液液相分离的区域范围。通过静置降温实验观察无搅拌状态下的油析及成核实验,发现成核首先发生在油相中,并发现油析现象会使QPE晶体发生一定程度的聚集,由常规结晶中的针状晶体聚结成片状,甚至进一步聚结成块状晶体。最后,考察了QPE-丙酮-水/乙二醇两个体系下溶析结晶过程中,不同结晶路径对晶体形貌和晶型的影响,并通过准乳液溶剂扩散法制备得到QPE球形晶体。通过不同路径和终点的实验确定了能够得到形貌较好球形晶体的区域。同时,发现溶剂体系中的丙酮含量,对球形聚结体的形貌也具有一定影响。此外,研究了搅拌速率、析晶温度对QPE球形产品粒径和形貌的影响。

关键词：精喹禾灵混合溶剂溶解度三元相图球形结晶油析

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吡唑醚菌酯结晶成核过程中的油析研究

吡唑醚菌酯结晶成核过程中的油析研究

作者：李康丽天津大学

学位级别：硕士

在溶液结晶过程中,溶质达到过饱和状态后先出现新的液相,之后析出晶体的这一特殊现象称作油析现象。油析现象的发生,通常会使杂质聚集在粘稠的油相中,且由于扩散阻力,晶体不易长大,导致聚结严重,杂质包藏在产品晶体中,最终导致产品纯度... 详细信息

在溶液结晶过程中,溶质达到过饱和状态后先出现新的液相,之后析出晶体的这一特殊现象称作油析现象。油析现象的发生,通常会使杂质聚集在粘稠的油相中,且由于扩散阻力,晶体不易长大,导致聚结严重,杂质包藏在产品晶体中,最终导致产品纯度、溶残、杂质含量无法达到产品质量要求;同时,由于油析的发生干扰了结晶的成核过程,导致难以制备稳定单一的目标晶型。因此,在工业生产中需要考虑如何避免结晶过程中油析现象的发生。但是,目前对于油析现象的机理、热力学、动力学以及过程调控仍缺乏系统性的研究。为解决上述难题,本文以绿色农药吡唑醚菌酯为研究模型,考察了成核过程中的油析热力学行为,并简单探讨了其油析动力学过程;同时提出了一种分子群簇机理,成功解释了溶剂对吡唑醚菌酯油析现象的影响;最后,通过调控结晶工艺参数,避免了油析现象,并得到了稳定的目标晶型。结晶过程中的油析热力学和动力学行为是研究油析的基础,因此本文利用过程分析技术对冷却结晶过程中的油析现象进行了监测、分析,揭示了吡唑醚菌酯油析-结晶过程的三个阶段。本文对其动力学行为进行了分析,通过实验验证了吡唑醚菌酯油析后首先在油相成核。吡唑醚菌酯在低碳醇溶剂中主要存在两种晶型:亚稳晶型II和稳定晶型IV,本文测定了两种晶型在不同低碳醇中的溶解度,所测溶解度均与温度呈正相关,且直链醇中的溶解度均大于对应支链醇中的溶解度,利用极性、空间位阻能和分子间相互作用力解释了晶型IV溶解度的差异。基于吡唑醚菌酯晶型II在异丙醇-环己烷中的溶解度,本文测定了吡唑醚菌酯在该溶剂体系下的油析相图。为研究吡唑醚菌酯冷却结晶过程中的油析机理,本文从单一溶剂体系的油析现象入手,通过考察溶剂的溶度参数、体系过饱和度和体系溶剂化自由能等作用参数,提出了相分离体系存在两种介尺度的分子群簇的假设,并通过实验验证,成功揭示了吡唑醚菌酯在单一溶剂和混合溶剂中的油析机理。为了避免结晶过程中油析现象的发生,本文考察了降温速率、初始浓度、搅拌速率和晶种对油析结晶过程的影响。研究发现降低初始浓度,减慢降温速率和搅拌速率可以减小油析出现的概率,但无法完全避免油析。然而,添加晶种的作用不仅可以消除油析,同时还可以稳定控制得到目标晶型。以上有关研究内容未见文献报道。

关键词：油析吡唑醚菌酯结晶热力学油析机理多晶型

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高纯度7-ADCA新戊酰胺制备过程研究

高纯度7-ADCA新戊酰胺制备过程研究

作者：韩玮凯河北科技大学

学位级别：硕士

头孢氨苄是第一代可用于口服的头孢类抗生素,是医药行业中使用量最大的头孢类抗生素之一。但是药品在生产和贮存过程中,会因其副反应或降解产生一些杂质。其中头孢氨苄在生产过程中会产生一种特定杂质:7-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-3-甲基... 详细信息

头孢氨苄是第一代可用于口服的头孢类抗生素,是医药行业中使用量最大的头孢类抗生素之一。但是药品在生产和贮存过程中,会因其副反应或降解产生一些杂质。其中头孢氨苄在生产过程中会产生一种特定杂质:7-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,又名7-ADCA新戊酰胺。该杂质的存在影响到了产品的纯度和质量。因此,为保证药品质量和用药安全,就需要对7-ADCA新戊酰胺进行定量和定性的研究。通过分析对比头孢氨苄化学法生产工艺和7-ADCA新戊酰胺的结构,制定了合适的合成路线,采用单因素法对合成工艺中的条件进行了优化,并对产物进行了HPLC,IR,MS和H-NMR分析,图谱解析所得结构与目标物质一致。通过分子模拟软件Materials Studio对7-ADCA新戊酰胺的X-射线粉末衍射数据进行解析,得到晶胞参数,构建晶胞模型,进而确定7-ADCA新戊酰胺晶体的微观结构;采用动态激光法测定了在278.15 K～298.15 K温度范围内7-ADCA新戊酰胺在乙醇-水、丙酮-正己烷二元混合溶剂中的溶解度,并应用Apelblat方程、λh方程和J-A方程对溶解度数据进行拟合,选出相对适应性高的模型;探究了影响7-ADCA新戊酰胺在乙醇-水体系中溶析结晶时出现油析现象的因素,选择合适的结晶溶剂。以上研究为后续结晶工艺的开发提供基础数据和理论依据。应用溶析结晶法和冷却结晶法对7-ADCA新戊酰胺粗品进行结晶提纯。采用单因素法,分别研究了两种结晶方法中多种实验因素对结晶过程的影响,确定了最佳的实验操作条件。通过对两种结晶方法得到的产品进行分析对比,得出冷却结晶法对7-ADCA新戊酰胺粗品的提纯效果较好,纯度达到了98.90%,可满足杂质对照品质量要求。本论文依托头孢氨苄生产工艺,通过对杂质的合成研究,开发了一种7-ADCA新戊酰胺的高效、环保、低成本合成及结晶提纯工艺,得到纯度达到98.90%的7-ADCA新戊酰胺杂质对照品,为进一步的头孢氨苄生产工艺改进和产品质量控制提供可靠的理论依据,为药物生理毒理学、安全稳定性研究提供稳定、廉价的杂质对照品来源,具有重要的理论价值和现实意义。

关键词： 7-ADCA新戊酰胺杂质合成溶解度油析结晶工艺

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头孢美唑钠结晶过程研究

头孢美唑钠结晶过程研究

作者：陶晓龙天津大学

学位级别：硕士

头孢美唑钠为第二代半合成类头霉素抗菌药物,具有着广谱、高效、低毒等作用,对革兰阳性和阴性菌、厌氧菌均有较好的抗菌作用,同时对葡萄球菌、克雷白杆菌、溶血性链球菌等均有良好的抗菌活性。目前,国内头孢美唑钠产品同国外同类产品相... 详细信息

头孢美唑钠为第二代半合成类头霉素抗菌药物,具有着广谱、高效、低毒等作用,对革兰阳性和阴性菌、厌氧菌均有较好的抗菌作用,同时对葡萄球菌、克雷白杆菌、溶血性链球菌等均有良好的抗菌活性。目前,国内头孢美唑钠产品同国外同类产品相比存在纯度低、粒度小、粒度分布不均、稳定性差等问题。另外,头孢美唑钠在结晶过程中极易出现成油、聚结成胶等现象,结晶过程极不稳定。在此背景下,为了改善头孢美唑钠产品的质量,本文对头孢美唑钠结晶过程进行了系统的研究。运用重量法和UV紫外法分别测定了头孢美唑钠和头孢美唑酸在乙醇、正丙醇等九种纯溶剂和混合溶剂中的溶解度;运用the modified Apelblat equation,the CNIBS/R-K model和the JouybanAcree model热力学方程对溶解度数据进行拟合;用表面静电势理论(MSEP),对溶解现象进行理论分析和解释。头孢美唑钠在结晶过程中易发生油析现象,该现象严重影响了头孢美唑钠产品的质量。为了解决这个问题,本文利用在线分析方法和测试手段测定了头孢美唑钠在乙醇+水混合溶剂中的相图,并对头孢美唑钠油析结晶过程中的热力学特性进行了分析,对油析机理给予了合理的解释。在上述研究的基础上,考察了多种参数对头孢美唑钠油析结晶的影响,对比分析发现,溶剂的种类及结晶的方式是调控头孢美唑钠油析的两个重要方向。在上述理论研究的基础上,通过考察反应结晶和溶析结晶对产品结晶度、收率等指标的影响后,确定采用溶析结晶作为待优化的工艺;通过综合考察溶液的初始浓度、温度、搅拌等操作参数对产品性能及工艺指标的影响后,确定了优化的溶析结晶工艺。以上对头孢美唑钠结晶过程的系统研究尚未见国内外专利及其它相关的文献报道。

关键词：头孢美唑钠头孢美唑酸油析结晶热力学溶析结晶反应结晶基本无定型

γ-氨基丁酸多晶型与溶剂化物研究及其结晶工艺优化

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γ-氨基丁酸多晶型与溶剂化物研究及其结晶工艺优化

作者：赵凯飞天津大学

学位级别：硕士

γ-氨基丁酸是哺乳动物神经系统中一种重要的抑制性神经递质,生理功能众多,在食药行业中应用广泛。目前,γ-氨基丁酸的国内生产工艺流程繁琐、耗能严重,制得的产品纯度低、质量差。因此,本文对现有的结晶生产工艺进行了优化,以提高过程... 详细信息

γ-氨基丁酸是哺乳动物神经系统中一种重要的抑制性神经递质,生理功能众多,在食药行业中应用广泛。目前,γ-氨基丁酸的国内生产工艺流程繁琐、耗能严重,制得的产品纯度低、质量差。因此,本文对现有的结晶生产工艺进行了优化,以提高过程收率、产品纯度和提升产品质量。本文还对γ-氨基丁酸的多晶型和溶剂化物行为进行了研究,为优势晶型的筛选制备及形态调控提供理论基础。首先,分别采用添加剂诱导法、混合悬浮法在纯水体系中制备得到了γ-氨基丁酸的一种新晶型和一种半水合物,并且应用偏光显微镜、P-XRD、TGA、DSC、固体拉曼等手段对γ-氨基丁酸的多晶型和溶剂化物进行了表征分析。采用缓慢蒸发法在纯水体系中培养得到了γ-氨基丁酸晶型Ⅰ的单晶,并应用S-XRD进行了单晶解析,确定其为单斜晶系,空间群为P2/c。采用在线拉曼监测和间隔取样测P-XRD的方式,对γ-氨基丁酸的晶型Ⅰ和半水合物之间的溶剂介导转晶过程进行了定性研究,确定了速率控制步骤是稳定晶型的成核与生长。其次,采用动态法之激光检测,测定了γ-氨基丁酸晶型Ⅰ在纯水、水+甲醇、水+乙醇体系中的溶解度,发现溶解度都和温度呈正相关关系,但随温度相对变化幅度不大;在两种混合溶剂中,溶解度还随甲醇(或乙醇)含量的增大而急剧地减小。采用多种热力学方程对溶解度数据进行了关联拟合,其中在纯水中Apelblat方程的拟合程度最好,在两种混合溶剂中都是CNIBS/R-K方程的拟合程度最好。通过“状态函数法”,将溶解过程假设为加热、熔化、冷却、混合等四个步骤,并计算了溶液的混合热力学,发现γ-氨基丁酸在三种体系中的混合过程均为自发进行、吸热、熵驱动。最后,研究了添加剂对γ-氨基丁酸的乙醇溶析结晶过程中油析现象的影响,限定了主要因素谷氨酸钠的浓度范围。建立了“减压蒸发+降温冷却+反溶剂溶析”的耦合结晶工艺,考察了出晶方式、蒸发过程、乙醇溶析过程、冷却过程以及后续的离心、洗涤等操作对γ-氨基丁酸结晶过程和产品的影响,优化了结晶工艺条件。经优化后的工艺,其一次结晶收率大于85%,产品纯度大于95%,基本不结块,色泽呈淡黄色或白色,主粒径在150μm00μm,粒度分布集中,松密度为0.35g/mL左右、振实密度为0.45g/m L左右,休止角为35°左右,流动性良好。以上研究内容尚未见诸国内外文献报道。

关键词： γ-氨基丁酸晶型制备与转化溶解度混合热力学油析工艺优化

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嘧菌酯结晶过程研究

嘧菌酯结晶过程研究

作者：杨宇佳天津大学

学位级别：硕士

嘧菌酯是一种具有广泛应用前景的新型甲氧基丙烯酸醋类高效杀菌剂。市售的嘧菌酯产品为其晶型A,通常晶型A产品通过从反应液中先结晶得到嘧菌酯乙酸丁酯溶剂化物,再经过脱除溶剂的方式获得。然而,由于缺乏晶体成核和生长的控制,嘧菌酯乙... 详细信息

嘧菌酯是一种具有广泛应用前景的新型甲氧基丙烯酸醋类高效杀菌剂。市售的嘧菌酯产品为其晶型A,通常晶型A产品通过从反应液中先结晶得到嘧菌酯乙酸丁酯溶剂化物,再经过脱除溶剂的方式获得。然而,由于缺乏晶体成核和生长的控制,嘧菌酯乙酸丁酯溶剂化物为易聚结和破碎的长针状,粒度偏小、聚结严重,过滤干燥过程困难;嘧菌酯乙酸丁酯溶剂化物脱溶剂过程不明,脱溶剂得到的晶型A存在晶型不唯一,存在溶残高的问题。而嘧菌酯晶型A在乙腈和水混合体系中重结晶时还会产生油析现象,其严重影响了过程稳定性和晶体产品质量。针对上述问题,本文对嘧菌酯的结晶过程进行了研究。针对由于缺乏成核和生长控制而造成嘧菌酯乙酸丁酯溶剂化物晶体形态差的难题,本文对嘧菌酯在乙酸丁酯中的冷却结晶过程进行了研究。通过考察初始浓度,降温速率,搅拌速率和晶种等操作因素对晶体成核、生长和产品质量的影响,优化了嘧菌酯乙酸丁酯溶剂化物冷却结晶过程的工艺操作参数。针对由于嘧菌酯乙酸丁酯溶剂化物脱溶剂机理不明造成脱溶剂后晶型A的晶型不唯一、溶剂残留高的难题,本文进一步研究了嘧菌酯乙酸丁酯溶剂化物的热脱溶剂及溶剂介导脱溶剂转晶过程。通过热分析等手段发现嘧菌酯乙酸丁酯溶剂化物的热脱溶剂过程为先受热熔化而后出现新晶型的成核生长,建立非等温及等温动力学模型为干燥工艺提供了指导;采用X射线粉末衍射和在线红外手段研究了嘧菌酯乙酸丁酯溶剂化物转化为晶型A的溶剂介导转晶过程,确定了转晶不同阶段的速控步骤。当溶剂极性增大,温度升高时,转晶速率随之增大。对转晶过程的研究可指导实现晶型A的可控制备。嘧菌酯在大多数溶剂中重结晶时都会形成溶剂化物,而在乙腈和水中重结晶可保持晶型A,但该过程控制不好会发生油析现象,导致产品质量下降。本文第四章测定了293.15 K,303.15 K和313.15 K三个温度下嘧菌酯-乙腈-水体系的三元相图,在热力学相图的指导下对不同相区的溶液结晶行为进行考察。结果表明在低浓度下加入晶种可避免油析并获得晶习完整的晶体产品,且不同相区结晶得到的产品具有不同的晶习。在油析结晶过程中,搅拌速度对晶体形态的影响较大,提高搅拌速度会形成尺寸较大的团聚体,有利于产品的后处理过程。

关键词：嘧菌酯溶剂化物转晶机理油析相图