高纯度7-ADCA新戊酰胺制备过程研究

作     者：韩玮凯 

作者单位：河北科技大学 

学位级别：硕士

导师姓名：刘宝树;孙华;张军立

授予年度：2020年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主      题：7-ADCA新戊酰胺 杂质合成 溶解度 油析 结晶工艺 

摘      要：头孢氨苄是第一代可用于口服的头孢类抗生素,是医药行业中使用量最大的头孢类抗生素之一。但是药品在生产和贮存过程中,会因其副反应或降解产生一些杂质。其中头孢氨苄在生产过程中会产生一种特定杂质:7-(2,2-二甲基丙酰基氨基)-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,又名7-ADCA新戊酰胺。该杂质的存在影响到了产品的纯度和质量。因此,为保证药品质量和用药安全,就需要对7-ADCA新戊酰胺进行定量和定性的研究。通过分析对比头孢氨苄化学法生产工艺和7-ADCA新戊酰胺的结构,制定了合适的合成路线,采用单因素法对合成工艺中的条件进行了优化,并对产物进行了HPLC,IR,MS和H-NMR分析,图谱解析所得结构与目标物质一致。通过分子模拟软件Materials Studio对7-ADCA新戊酰胺的X-射线粉末衍射数据进行解析,得到晶胞参数,构建晶胞模型,进而确定7-ADCA新戊酰胺晶体的微观结构;采用动态激光法测定了在278.15 K～298.15 K温度范围内7-ADCA新戊酰胺在乙醇-水、丙酮-正己烷二元混合溶剂中的溶解度,并应用Apelblat方程、λh方程和J-A方程对溶解度数据进行拟合,选出相对适应性高的模型;探究了影响7-ADCA新戊酰胺在乙醇-水体系中溶析结晶时出现油析现象的因素,选择合适的结晶溶剂。以上研究为后续结晶工艺的开发提供基础数据和理论依据。应用溶析结晶法和冷却结晶法对7-ADCA新戊酰胺粗品进行结晶提纯。采用单因素法,分别研究了两种结晶方法中多种实验因素对结晶过程的影响,确定了最佳的实验操作条件。通过对两种结晶方法得到的产品进行分析对比,得出冷却结晶法对7-ADCA新戊酰胺粗品的提纯效果较好,纯度达到了98.90%,可满足杂质对照品质量要求。本论文依托头孢氨苄生产工艺,通过对杂质的合成研究,开发了一种7-ADCA新戊酰胺的高效、环保、低成本合成及结晶提纯工艺,得到纯度达到98.90%的7-ADCA新戊酰胺杂质对照品,为进一步的头孢氨苄生产工艺改进和产品质量控制提供可靠的理论依据,为药物生理毒理学、安全稳定性研究提供稳定、廉价的杂质对照品来源,具有重要的理论价值和现实意义。