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早期三阴型乳腺癌根治术后放疗获益人群及基于免疫检查点基因预后标志物的探索

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早期三阴型乳腺癌根治术后放疗获益人群及基于免疫检查点基因预后...

作者：刘靖宜中国人民解放军空军军医大学

学位级别：硕士

研究背景:三阴型乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)为雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)以及人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)表达均为阴性的乳腺癌,具有高度的侵袭性,局部复发和远处转移更为常见。化疗、手术联合术后放疗是TNBC患者的标准治疗方案,但疗效及预后均差于其它亚型。并且由于内分泌治疗及抗HER-2靶向治疗对TNBC并不奏效,因此,优化现有治疗方案以及探索新的治疗方向迫在眉睫。放射治疗对降低TNBC患者术后局部复发率和总死亡率具有重要的辅助治疗价值,然而其在早期(TN)乳腺癌根治术后的作用一直存在争议,TNBC亚型是否为早期患者PMRT的高危因素亦不明确。目前早期TNBC根治术后是否必须辅以放射治疗尚无高级别证据。因此本研究的第一部分基于SEER数据库及西京医院临床数据来评估根治术后放疗在早期(TN)TNBC患者中的应用价值。尽管早期TNBC患者根治手术联合放化疗的方案在不断进步,但仍有40%的患者在治疗后出现局部复发及疾病进展。最新研究显示TNBC患者可能从联合免疫的治疗中进一步获益,然而总览免疫检查点抑制剂在TNBC的临床研究结果,患者的病理缓解率仅为5%-23%,因此迫切的需要能够有效反应TNBC患者免疫状态并为预测免疫治疗反应提供指导的生物标志物。在第二部分研究中,我们通过对TCGA和METABRIC两个数据库中TNBC患者免疫检查点基因表达的数据分析,构建能够个体化预测TNBC患者免疫状态及预后的免疫检查点基因标签,并验证其预测效能。研究方法:第一部分本研究将符合纳入标准的患者分为根治术后放疗(PMRT)组和无放疗(no-PMRT)组,采用Pearson卡方检验比较两组患者的基线特征,并通过倾向性评分匹配分析平衡两组患者基线特征。以总生存(overall survival,OS)和乳腺癌特异性生存(breast cancer-specific survival,BCSS)作为研究终点,绘制两组患者的生存曲线,并通过Log-rank检验比较其差异;采用单、多因素Cox风险回归模型寻找与早期(TN)TNBC患者OS及BCSS预后相关的独立危险因素。根据肿瘤T分期及淋巴结转移个数进一步行亚组分析,并在西京医院队列中进行验证。第二部分从TCGA和METABRIC数据库中提取TNBC患者的临床及转录组数据。筛选出TNBC组织中差异表达的免疫检查点基因,并通过GO和KEGG分析探索其潜在功能。采用单因素Cox及LASSO Cox回归分析筛选出与TNBC预后紧密相关的免疫检查点基因,并获得其风险系数,以构建免疫检查点基因标签。进一步分析该免疫检查点基因标签与患者的免疫状态及临床特征的相关性。并采用Kaplan Meier生存曲线和受试者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲线法评估该免疫检查点基因标签预测的准确性及稳定性。此外,选取西京医院30例TNBC患者术后病理组织切片,对上述分析结果行免疫组化(immunohistochemical,IHC)验证。研究结果:第一部分SEER数据库中纳入患者共3133例,中位随访时间为51个月。其中1011例行辅助PMRT,2122例未行辅助PMRT(no-PMRT)。生存分析结果显示PMRT并不能改善早期(TN)TNBC患者的OS(P=0.095)及BCSS(P=0.102)。亚组分析结果显示,PMRT仅可改善T期患者的OS(HR=0.74,95%CI:0.60-0.92,P=0.005)及BCSS(HR=0.77,95%CI:0.61-0.96,P=0.021)。T期患者辅助PMRT并不能带来生存获益(PMRT ***-PMRT,OS:HR=0.93,95%CI:0.60-1.45,P=0.751;BCSS:HR=0.85,95%CI:0.50-1.46,P=0.565)。在西京医院队列中也得到了相同的结果,即仅TN期的TNBC患者可从辅助PMRT治疗中带来OS及BCSS获益。第二部分基于TCGA数据库中TNBC免疫检查点基因的表达数据,共筛选出20个差异表达免疫检查点基因,其中表达上调的基因19个,下调的1个。GO分析结果显示这些基因在T细胞活化、正向调控淋巴细胞活化、正向调控白细胞活化方面显著富集。KEGG分析结果表明,差异表达的免疫检查点基因富集于细胞黏附分子通路、抗原提呈通路等。通过单因素Cox和LASSO Cox回归分析,筛选出3个与TNBC预后紧密相关的基因(PDCD1LG2、KIR3DL2和PDCD1

关键词：三阴型乳腺癌根治术后放疗 SEER数据库免疫治疗免疫检查点基因 TCGA数据库

早期(T1-2N1)三阴型乳腺癌根治术后辅助放疗的疗效评估

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肿瘤预防与治疗 2022年第1期35卷 14-22页

作者：刘靖宜苏宁李妍石梅空军军医大学第一附属医院放疗科西安710032

目的:评估乳腺癌根治术后放疗(post-mastectomy radiationtherapy,PMRT)在早期(T1-2N1)三阴型乳腺癌(triplen egative breast cancer,TNBC)患者中的治疗价值。方法:回顾性分析SEER数据库中根治术后早期(pT1-2N1)TNBC患者的临床数据。将患者分为根治术后放疗(PMRT)组和无放疗(non-PMRT)组。平衡两组患者的基线特征,比较两组患者的总生存时间(overall survival,OS)和乳腺癌特异性生存时间(breast cancer-specific survival,BCSS)。通过单多因素Cox分析确定早期TNBC患者的预后因素。进行亚组分析,筛选出PMRT的获益人群。结果:患者的中位随访时间为51个月。PMRT组及non-PMRT组5年总生存率分别为76.17%和72.96%(P=0.266),5年BCSS分别为79.67%和76.92%(P=0.249),PMRT并不能改善早期TNBC患者的OS(P=0.095)及BCSS(P=0.102)。亚组分析发现,PMRT仅可改善T2N1期患者的OS(P=0.005)及BCSS(P=0.021),PMRT组5年总生存率为75.18%,non-PMRT组为65.28%(P=0.032),5年BCSS分别为77.39%和67.45%(P=0.040)。结论:在早期TN-BC患者中,对T2N1期患者可予以辅助PMRT以提高生存,对T1N1期患者则不建议进行辅助PMRT。

关键词：三阴型乳腺癌根治术后放疗生存分析 SEER数据库

乳腺癌改良根治术后胸壁切线野计划和电子线计划的剂量学比较

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中国肿瘤临床 2009年第20期36卷 1148-1151页

作者：曾子君李伟雄广东省医学科学院广东省人民医院肿瘤中心放疗科广州市510080

目的:比较乳腺癌改良根治术后胸壁X线切线野放疗计划和电子线单野放疗计划肿瘤靶区与正常组织的剂量学分布差异,探讨最合适的照射方式。方法:选取2007年8月～2008年6月收治的30例有胸壁照射适应证的乳腺癌改良根治术后患者,进行CT模拟定... 详细信息

目的:比较乳腺癌改良根治术后胸壁X线切线野放疗计划和电子线单野放疗计划肿瘤靶区与正常组织的剂量学分布差异,探讨最合适的照射方式。方法:选取2007年8月～2008年6月收治的30例有胸壁照射适应证的乳腺癌改良根治术后患者,进行CT模拟定位,利用三维治疗计划系统为每例患者设计两种不同的胸壁放射治疗计划:X线切线野计划和电子线单野计划,胸壁处方剂量均为50Gy/25次,用剂量体积直方图(DVH)来比较两种计划中临床靶区(CTV)和心脏、同侧肺的剂量学差异。结果:左侧胸壁切线野计划和电子线野计划肿瘤靶区的最大剂量(Dmax)分别为5306±117cGy、5536±301cGy(P=0.02);右侧胸壁Dmax分别为5228±136cGy,5554±253cGy(P=0.01),统计学有显著性差异。两种计划肿瘤靶区其余指标(Dmean、D90和V105%、V110%以及不均匀指数HI)均无统计学差异。左侧胸壁切线野计划和电子线野计划同侧肺平均剂量分别为1095±243cGy和1723±624(P=0.001),肺V20分别为21±5%和36±13%(P=0.001),两者均有显著性差异。其余指标(心脏的平均剂量、V30)无统计学差异。右侧胸壁两种计划所有正常组织指标均无统计学差异。结论:乳腺癌改良根治术后胸壁X线切线野放疗比电子线单野放疗有一定的剂量优势,可以减少胸壁的最高剂量,左侧胸壁能减少同侧肺受照射的体积和剂量,更好地保护正常组织。

关键词：乳腺癌根治术后放疗切线野电子线胸壁

乳腺癌改良根治术后CT模拟胸壁电子线照射的剂量学探讨

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肿瘤防治研究 2008年第9期35卷 671-673页

作者：曾子君李伟雄广东省人民医院肿瘤中心放疗科广州510080

目的评价乳腺癌改良根治术后CT模拟定位下胸壁电子线照射的靶区和心肺受照体积和剂量分布情况。方法20例有胸壁照射适应证的乳腺癌改良根治术后患者,行CT模拟定位,三维治疗计划系统将CT图像进行数字化重建,勾画胸壁CTV及心、肺等危及器... 详细信息

目的评价乳腺癌改良根治术后CT模拟定位下胸壁电子线照射的靶区和心肺受照体积和剂量分布情况。方法20例有胸壁照射适应证的乳腺癌改良根治术后患者,行CT模拟定位,三维治疗计划系统将CT图像进行数字化重建,勾画胸壁CTV及心、肺等危及器官,并计算胸壁及其心、肺受照体积和受照剂量。胸壁处方剂量为5000cGy。结果左侧乳腺癌靶区的Dmax为(5536±301)cGy、Dmean为(4823±129)cGy、D90为(4543±290)cGy,同侧肺Dmean为(1724±624)cGy、V20为(36±13)%。心脏Dmean为(1008±457)cGy、V30为(13±9)%。右侧乳腺癌靶区的Dmax为(5554±253)cGy、Dmean为(4783±89)cGy、D90为(4496±101)cGy、同侧肺Dmean为(1416±567)cGy、V20为(30±12)%。结论通过CT模拟定位制定胸壁电子线照射放疗计划,能更准确地了解靶区和正常组织的剂量分布,从而能更好地优化放疗计划。

关键词：乳腺癌根治术后放疗电子线胸壁

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乳腺癌术后胸壁电子线放疗加等效膜疗效观察

广东医学 2007年第4期28卷 614-615页

作者：曾子君李伟雄广东省人民医院肿瘤中心放疗科广州510080

目的观察乳腺癌改良根治术后患者电子线胸壁照射加膜和不加膜的急性放射性皮肤反应和近期复发率。方法选取乳腺癌改良根治术后需要胸壁照射患者46例,随机分成两组,每组23例,一组不加等效膜,另一组加0.5cm等效膜,采用半程加膜,两组全程... 详细信息

目的观察乳腺癌改良根治术后患者电子线胸壁照射加膜和不加膜的急性放射性皮肤反应和近期复发率。方法选取乳腺癌改良根治术后需要胸壁照射患者46例,随机分成两组,每组23例,一组不加等效膜,另一组加0.5cm等效膜,采用半程加膜,两组全程均采用6MeV电子线放疗,剂量50Gy/25次/5周。结果加膜组和不加膜组的Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ级的急性放射性皮肤反应分别为82.6%,8.7%,8.7%和91.3%,0,8.7%(2=2.1,P=0.35),两组差异无统计学意义。中位随访时间为19个月,加膜组和不加膜组的复发率均为4.3%,两组无放射性肺炎发生。结论乳腺癌改良根治术后采用电子线半程加膜的胸壁照射方式,急性放射性皮肤反应少,近期疗效未见明显优势,远期疗效和正常组织放疗反应还需进一步追踪。

关键词：乳腺肿瘤根治术后放疗电子线胸壁照射组织等效膜

知信行理论在乳腺癌术后放疗健康教育中的应用

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吉林医学 2014年第5期35卷 1073-1074页

作者：李冉冉仇海燕李健张芳山东省肿瘤医院山东济南250117

目的:分析用知信行理论指导乳腺癌术后放疗进行健康教育与传统的健康教育的差异。方法:将新入院的乳腺癌根治术后放疗的患者分为观察组与对照组各30例,观察组用知信行理论指导进行健康教育,对照组采用传统的健康教育。结果:观察组出现... 详细信息

目的:分析用知信行理论指导乳腺癌术后放疗进行健康教育与传统的健康教育的差异。方法:将新入院的乳腺癌根治术后放疗的患者分为观察组与对照组各30例,观察组用知信行理论指导进行健康教育,对照组采用传统的健康教育。结果:观察组出现放疗不良反应的发生率均低于对照组,两组护理干预前后比较差异具有统计学意义;观察组与对照组比较,改善更为显著。结论:用知信行理论指导乳腺癌术后放疗健康教育不仅可以有效降低其放疗的不良反应,亦可提高患者的生活质量。

关键词：知信行乳腺癌根治术后放疗健康教育