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新型降血脂候选药物WS070117杂质合成研究

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中国新药杂志 2015年第10期24卷 1166-1170页

作者：张文轩李波武红娜王冬梅吴松中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质的发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

目的:为推进新型降血脂候选药物WS070117的临床前研究,合成其杂质对照品以便对原料药进行质量控制。方法:碳酸钾对原料药直接水解可得到杂质A;水合肼对腺苷中核糖片段的乙酰基进行选择性水解,得到杂质B或者杂质C和D两组分固定比例的混合... 详细信息

目的:为推进新型降血脂候选药物WS070117的临床前研究,合成其杂质对照品以便对原料药进行质量控制。方法:碳酸钾对原料药直接水解可得到杂质A;水合肼对腺苷中核糖片段的乙酰基进行选择性水解,得到杂质B或者杂质C和D两组分固定比例的混合物;从6-氯腺苷出发,利用三苯基甲基作为保护基,合成杂质E;利用不同位置乙酰化产物1H NMR的酰化位移确定目标产物的结构。结果:合成了杂质A,B,C和D的混合物以及杂质E。结论:确定了腺苷核糖片段乙酰基水解的速率为O-2'>O-3'>O-5',发现了O-2'和O-3'位之间乙酰基迁移现象,加酸可以减缓乙酰基迁移的速率,同时抑制O-3'向O-2'位的迁移。

关键词： WS070117 杂质合成水合肼乙酰基迁移

尼莫地平欧洲药典杂质合成与生产过程杂质控制

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尼莫地平欧洲药典杂质合成与生产过程杂质控制

作者：张博山东大学

学位级别：硕士

尼莫地平是第二代1,4-二氢吡啶类钙通道拮抗剂,为脑血管扩张及脑功能改善药,适用于偏头痛、脑血管痉挛、血管性痴呆、突发性耳聋、多种缺血性脑血管病、记忆障碍性疾病及各种原因引起的脑功能紊乱。尼莫地平1980年由德国拜耳公司率先... 详细信息

尼莫地平是第二代1,4-二氢吡啶类钙通道拮抗剂,为脑血管扩张及脑功能改善药,适用于偏头痛、脑血管痉挛、血管性痴呆、突发性耳聋、多种缺血性脑血管病、记忆障碍性疾病及各种原因引起的脑功能紊乱。尼莫地平1980年由德国拜耳公司率先开发成功,我国于1986年由中国医学科学院药物研究所和山东新华制药厂研制成功,1989年投放市场。目前由于尼莫地平疗效确切,降压作用持久,安全性好,价格相对便宜,至今仍然是国内畅销药物之一欧洲药典对尼莫地平定义的有关物质有三种(杂质A、杂质B和杂质C),由于我国目前尚无相应的杂质对照品提供,因而尼莫地平的有关物质检查方法大多采用高效液相色谱(HPLC)主成分自身对照法。我们通过分析对比现有尼莫地平生产工艺和欧洲药典定义的三种杂质结构,制订了合适的杂质合成路线,即对尼莫地平用二氧化锰进行脱氢氧化得到杂质A;以双乙烯酮等为主要原料,合成结构上二氢吡啶环左右对称的甲酸异丙酯侧链,得到杂质B,合成结构上二氢吡啶环左右对称的甲酸甲氧乙基酯侧链,得到杂质C。并且对合成工艺进行了设计和优化,产物达到了较高的纯度,并对最终产物进行了HPLC、IR、MS、UV、1H-NMR和13C-NMR的分析,图谱鉴别分析与目标产物一致。对尼莫地平欧洲药典杂质的合成研究,得到了三个杂质纯品,可以进一步用于杂质的药理和毒理研究,对尼莫地平产品杂质副作用研究提供了样品支持。课题依托尼莫地平原料药生产实际,通过对尼莫地平杂质进行合成研究,进一步摸清了杂质的生成机理,并对生产工艺进行了有效控制,进一步提高尼莫地平成品内在质量,最终保证了用药安全性。三个标准杂质纯品的制备方法,同时可以作为HPLC分析用工作对照品,可以节省购买昂贵药典标准品的相关费用。通过尼莫地平杂质控制,尼莫地平合成工艺更加成熟可靠,有关物质得到有效控制,更适合大生产的要求。以上工作为尼莫地平原料药合成和有关物质控制积累了大量经验,有利于进一步提高尼莫地平原料药的内在质量。

关键词：尼莫地平欧洲药典杂质合成抗高血压药

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抗肿瘤药醋酸阿比特龙相关杂质的合成

广州化工 2022年第12期50卷 72-74页

作者：牛帅星姚凯申晓婷张辉山西振东制药股份有限公司山西长治046000

根据醋酸阿比特龙原料药合成方法,分析了其合成过程中可能产生的潜在工艺杂质,并进行合成。以去氢表雄酮为起始原料经缩合反应、偶联反应、酯交换反应分别进行了4个潜在杂质的合成,经高校液相色谱检测纯度均大于99.0%。合成方法具有制... 详细信息

根据醋酸阿比特龙原料药合成方法,分析了其合成过程中可能产生的潜在工艺杂质,并进行合成。以去氢表雄酮为起始原料经缩合反应、偶联反应、酯交换反应分别进行了4个潜在杂质的合成,经高校液相色谱检测纯度均大于99.0%。合成方法具有制备过程简单、所得杂质纯度高等特点,化合物采用红外光谱、核磁共振氢谱、以及液质联用仪进行了化学结构确证,结构确证数据与目标化合物相符,可以作为醋酸阿比特龙杂质对照品进行未知杂质的分析和鉴定。

关键词：前列腺癌醋酸阿比特龙杂质合成质量控制

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非洛地平和磷酸奥司他韦中相关杂质的合成

非洛地平和磷酸奥司他韦中相关杂质的合成

作者：吴丕业武汉理工大学

学位级别：硕士

药品是特殊的商品，国家对于药品的质量有着严格的标准。药物中任何影响药物纯度的物质均称为杂质，而这些杂质在药品中的存在是不可避免的，而且对于杂质的控制是药品安全保证的关键。本课题对于非洛地平（Felodipine）和磷酸奥司他韦... 详细信息

药品是特殊的商品，国家对于药品的质量有着严格的标准。药物中任何影响药物纯度的物质均称为杂质，而这些杂质在药品中的存在是不可避免的，而且对于杂质的控制是药品安全保证的关键。本课题对于非洛地平（Felodipine）和磷酸奥司他韦（Oseltamivir phosphate）中的杂质进行了合成研究，取得了不错的实验结果。非洛地平（（±）-2，6-二甲基-4-（2，3-二氯苯基）-1，4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯）是一种新型的二氢吡啶类钙通道阻滞药,具有高度的血管选择性和显著降低血压及总外周阻力的作用，临床上广泛用于治疗高血压症。中国药典（2010）收载了该品种的质量标准，但仅对杂质A（2,6-二甲基-4-（2,3-二氯苯基）-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯）进行了控制，但未对杂质B（2,6-二甲基-4-（2,3-二氯苯基）-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯）和杂质C（2,6-二甲基-4-（2,3-二氯苯基）-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二乙酯）进行控制。而欧盟药典7.8版对杂质A、B、C均进行了控制.因此对非洛地平中三个杂质进行合成和结构鉴定，对该品种的生产、检验、贮存等均有现实意义。在杂质A的合成中，通过对催化体系的筛选，我们选用了较温和的氧化条件，产物能使用普通的重结晶方法纯化。在杂质B、C的合成中，我们首先模拟氨基巴豆酸乙酯变质后的合成条件，得到了杂质B、C，所得产物经H-NMR确证，验证了杂质产生的机理，提示第一步产物应纯化后再进行环合，氨基巴豆酸乙酯应严格控制其贮存条件，避免水解。然后对其工艺进行优化，以左旋乳酸乙酯水溶液为溶剂，在可见光引发下，可高收率地得高纯度的杂质B、C，在常温下反应，操作简单，收率远高于此前文献报道的方法。本文还研究了磷酸奥司他韦中的杂质合成，磷酸奥司他韦，是强效的选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。美国药典38版提出了磷酸奥司他韦中的2个有关物质A（（3R，4R，5S）-3-（1-乙基丙氧基）-4-乙酰胺-5-氨基-1-环己烯-1-羧酸）、B（3-羟基-4-乙酰氨基-苯甲酸乙酯）并对其进行了限度控制。对于杂质A目前没有能大规模制备的工艺条件，而杂质B则没有合成报道，本文阐述了杂质A和B的产生机理，对杂质B的合成路线进行了设计，成功合成出了杂质B，对每步的合成工艺进行了优化，整条合成路线操作简单，反应条件温和，没有环境污染;并经1H-NMR确证其结构，对磷酸奥司他韦的生产检验和贮存均具有现实意义。

关键词：非洛地平磷酸奥司他韦杂质合成工艺改进结构表征

三唑酮原药中主要杂质的合成及定性、定量研究

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三唑酮原药中主要杂质的合成及定性、定量研究

作者：王险中国农业大学

学位级别：硕士

随着人们生活水平的日益提高,环保意识的日渐增强,农药原药中杂质的定性与定量也越来越受到关注和重视。三唑酮是一高效的杀菌剂,在农业中有着广泛的用途。本论文采用气相色谱—质谱联机(GC-MS)对三唑酮原药中的主要杂质进行了定性研究... 详细信息

随着人们生活水平的日益提高,环保意识的日渐增强,农药原药中杂质的定性与定量也越来越受到关注和重视。三唑酮是一高效的杀菌剂,在农业中有着广泛的用途。本论文采用气相色谱—质谱联机(GC-MS)对三唑酮原药中的主要杂质进行了定性研究,通过三唑酮原药生产工艺背景和结合原药的GC-MS图谱推断出三唑酮原药中的三个主要杂质可能化合物结构。针对三个可能结构,进行化学合成。合成所得的相应化合物的结构得到了表征。所合成目标化合物的质谱图与原药中杂质的质谱的对比,发现它们的结构信息相同。再经过化合物的保留时间与杂质保留时间的比照,证实了三唑酮原药中的主要杂质是: 杂质Ⅰ:1-(4-溴苯氧基)-3,3-二甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-2-丁酮;杂质Ⅱ:1-(2,4-二氯苯氧基)-3,3-二甲基-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-2-丁酮;杂质Ⅲ:1,1-二(4-氯苯氧基)-3,3-二甲基-2-丁酮。通过对气相色谱条件的优化,建立了三唑酮及其主要杂质的定量分析方法。

关键词：三唑酮杂质合成 GC-MS 定性定量

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洛美沙星杂质的合成与分析方法研究

洛美沙星杂质的合成与分析方法研究

作者：陈思广东药科大学

学位级别：硕士

洛美沙星是第三代喹诺酮类广谱抗菌药,1985年由日本北陆制药株式会社和盐野义制药公司共同生产并率先上市,随后迅速成为世界范围内常用的抗感染化疗的药物之一。临床上由敏感细菌引起的皮肤软组织、腹腔胆道、呼吸道或其他部位的感染症... 详细信息

洛美沙星是第三代喹诺酮类广谱抗菌药,1985年由日本北陆制药株式会社和盐野义制药公司共同生产并率先上市,随后迅速成为世界范围内常用的抗感染化疗的药物之一。临床上由敏感细菌引起的皮肤软组织、腹腔胆道、呼吸道或其他部位的感染症状常用此类药物进行治疗。随着科学技术的不断发展以及医药产业的创新与改革,药物杂质对照品正在逐步纳入药物标准范畴内。氟喹诺酮类抗生素相比于其他抗生素,更容易引发光敏性或光毒性这类不良反应。而盐酸洛美沙星则是该类不良反应报道最多的药物之一。因此,为控制洛美沙星原料药的质量和提高相应产品的可靠性,制备出对应的杂质标准品,优化洛美沙星制剂的有关物质检测方法显得尤为重要。洛美沙星在水解无氧的条件下C-8位的氟原子会被羟基取代,生成洛美沙星杂质2。其化学名为1-乙基-6-氟-8-羟基-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸。本论文以2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸作为起始原料,经与氯化亚砜酰化、反-N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯缩合、N-乙基化、缩合环合、水解、与2-甲基哌嗪缩合以及酸化等步骤,得到目标化合物洛美沙星杂质2。再利用高效液相色谱法配以C18快速分离柱对该化合物进行了分离纯化,得到了洛美沙星杂质2纯品。其结构经H-NMR、C-NMR、HRMS谱确证,HPLC测定纯度在96%以上,可用于洛美沙星原料药以及工艺合成的质量研究和控制。采用HPLC法对盐酸洛美沙星胶囊以及洛美沙星杂质2、杂质3、杂质6、杂质8进行有关物质的方法学研究。参考中国药典及相关文献资料对色谱条件进行优化,建立的有关物质色谱条件如下:色谱柱为依利特Supersil ODS2（4.6×150 mm,5μm）;流动相A:戊烷磺酸钠溶液每（1000 m L溶液中含有1.5 g戊烷磺酸钠,3.5 g磷酸二氢铵,用磷酸调节p H值至3.0）;流动相B:质谱级甲醇;进行梯度洗脱:0～5 min,B相33%;5～10 min,B相33%→35%;10～15 min,B相35%;15～20 min,B相35%→45%;20～26 min,B相45%;26～27 min,B相43%→35%;27～37 min,B相35%;流速1.0 m L/min;柱温35℃;检测波长287 nm;进样量20μL。对上述检测方法的系统适用性、定量限、检测限、专属性、线性、精密度、耐用性、准确度、溶液稳定性以及滤膜吸附性进行了相应的验证。检测结果表明,各有关物质在此色谱条件下的精密度好,专属性强,灵敏度高,检测限与定量限准确可信,色谱参数在小范围内变动时的耐用性较好。盐酸洛美沙星胶囊供试品能与各杂质完全分离,系统适用性良好;4种杂质以及供试品在相应的浓度范围内具有良好的线性关系,适用于盐酸洛美沙星制剂的有关物质的测定。

关键词：洛美沙星杂质合成有关物质分析方法

阿托伐他汀钙关键中间体ATO-10及其主要杂质的合成和表征

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阿托伐他汀钙关键中间体ATO-10及其主要杂质的合成和表征

作者：郑先军浙江大学

学位级别：硕士

阿托伐他汀钙是新一代辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类降血脂药),既能降低胆固醇,又能降低甘油三酯,其作用比辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀强。口服l0mg/d可使低密度脂蛋白胆固醇降低40%;20-40mg/d可使甘油三酯下降30%,并... 详细信息

阿托伐他汀钙是新一代辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类降血脂药),既能降低胆固醇,又能降低甘油三酯,其作用比辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀强。口服l0mg/d可使低密度脂蛋白胆固醇降低40%;20-40mg/d可使甘油三酯下降30%,并可减少冠心病临床事件和降低冠心病死亡率。本论文以(4R-cis)-6-氰甲基-2,2--二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(ATO-8)为起始原料,经催化氢化后得到(4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧已环乙酸叔丁酯(ATO-9),然后再与4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺(M4)进行缩合,最终得到6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-吡咯-1-基]-乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯(阿托伐他汀钙关键中间体ATO-10)。对ATO-9和ATO-10的合成工艺进行了研究,获得合成ATO-9适合的工艺条件为ATO-8/NH3/Ni/催化剂摩尔比(1：10：4：0.02)反应压力0.2Mpa,反应温度40℃,反应时间6h。AT0-10的适宜反应条件为ATO-9/M4/特戊酸摩尔比为1：0.9：0.3,反应时间40h,反应温度100℃C。与此同时,对6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-吡咯-1-基]-乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯(阿托伐他汀钙关键中间体ATO-10)进行了carryover的研究,根据合成路线的特点,分别制备了6个有关物质杂质。经过元素分析,红外,核磁共振,质谱分析,合成的阿托伐他汀钙关键中间体(ATO-10)与结构符合。

关键词：阿托伐他汀钙关键中间体杂质合成杂质研究

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两种盐酸阿考替胺相关杂质的合成和结构分析

山东化工 2019年第1期48卷 7-14页

作者：宁金洋陈娇娇天津工业大学环境与化学工程学院天津300387

分析了盐酸阿考替胺合成过程中两种杂质的来源并推测其结构,定向合成获得两种杂质单体,通过UV、IR、MS、NMR、元素分析等方法表征了两种杂质结构,确认两种杂质分别为2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-羧基-1,3-噻唑(IMPA)和2-[N-(4... 详细信息

分析了盐酸阿考替胺合成过程中两种杂质的来源并推测其结构,定向合成获得两种杂质单体,通过UV、IR、MS、NMR、元素分析等方法表征了两种杂质结构,确认两种杂质分别为2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-羧基-1,3-噻唑(IMPA)和2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-羧基-1,3-噻唑(IMPB)。两种杂质研究为盐酸阿考替胺质量控制及杂质研究提供了有力支持。

关键词：阿考替胺杂质合成分析表征

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磷酸奥司他韦中相关杂质的合成

武汉工程大学学报 2014年第10期36卷 13-16页

作者：吴丕业赖小燕汤清华戴鹏查高峰武汉工程大学材料科学与工程学院湖北武汉430200 武汉理工大学化学化工与生命科学学院湖北武汉430070

磷酸奥司他韦作为选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂,是治疗禽流感最有效的药物.美国药典38版收载了磷酸奥司他韦中的两个杂质.杂质(3R,4R,5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰胺-5-氨基-1-环己烯-1-羧酸(A)是原料药在精制和存储过程中发生微... 详细信息

磷酸奥司他韦作为选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂,是治疗禽流感最有效的药物.美国药典38版收载了磷酸奥司他韦中的两个杂质.杂质(3R,4R,5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰胺-5-氨基-1-环己烯-1-羧酸(A)是原料药在精制和存储过程中发生微量水解产生的.对合成条件进行了优化,采用了常规分离手段得到了杂质A,合成收率达到86.6%.杂质3-羟基-4-乙酰氨基-苯甲酸乙酯(B)是美国药典38版所载磷酸奥司他韦中的另一个杂质,目前没有合成方面的报道.设计了杂质B的合成路线,以3-羟基-4-氨基苯甲酸为原料,用乙酸酐作为酰化试剂对原料进行乙酰化,然后加入氢氧化钠和盐酸,调节pH,发生水解,最后用溴乙烷作为烃化剂得到了目标产物,合成收率达到52.1%.整条合成路线操作简单、反应条件温和、没有环境污染,对磷酸奥司他韦的生产检验和贮存均具有现实意义.

关键词：磷酸奥司他韦杂质合成结构表征