非洛地平和磷酸奥司他韦中相关杂质的合成

作     者：吴丕业 

作者单位：武汉理工大学 

学位级别：硕士

导师姓名：申永存

授予年度：2014年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 100701[医学-药物化学] 10[医学] 

主      题：非洛地平 磷酸奥司他韦 杂质合成 工艺改进 结构表征 

摘      要：药品是特殊的商品，国家对于药品的质量有着严格的标准。药物中任何影响药物纯度的物质均称为杂质，而这些杂质在药品中的存在是不可避免的，而且对于杂质的控制是药品安全保证的关键。本课题对于非洛地平（Felodipine）和磷酸奥司他韦（Oseltamivir phosphate）中的杂质进行了合成研究，取得了不错的实验结果。 非洛地平（（±）-2，6-二甲基-4-（2，3-二氯苯基）-1，4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯）是一种新型的二氢吡啶类钙通道阻滞药,具有高度的血管选择性和显著降低血压及总外周阻力的作用，临床上广泛用于治疗高血压症。中国药典（2010）收载了该品种的质量标准，但仅对杂质A（2,6-二甲基-4-（2,3-二氯苯基）-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯）进行了控制，但未对杂质B（2,6-二甲基-4-（2,3-二氯苯基）-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯）和杂质C（2,6-二甲基-4-（2,3-二氯苯基）-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二乙酯）进行控制。而欧盟药典7.8版对杂质A、B、C均进行了控制.因此对非洛地平中三个杂质进行合成和结构鉴定，对该品种的生产、检验、贮存等均有现实意义。 在杂质A的合成中，通过对催化体系的筛选，我们选用了较温和的氧化条件，产物能使用普通的重结晶方法纯化。 在杂质B、C的合成中，我们首先模拟氨基巴豆酸乙酯变质后的合成条件，得到了杂质B、C，所得产物经H-NMR确证，验证了杂质产生的机理，提示第一步产物应纯化后再进行环合，氨基巴豆酸乙酯应严格控制其贮存条件，避免水解。然后对其工艺进行优化，以左旋乳酸乙酯水溶液为溶剂，在可见光引发下，可高收率地得高纯度的杂质B、C，在常温下反应，操作简单，收率远高于此前文献报道的方法。 本文还研究了磷酸奥司他韦中的杂质合成，磷酸奥司他韦，是强效的选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。美国药典38版提出了磷酸奥司他韦中的2个有关物质A（（3R，4R，5S）-3-（1-乙基丙氧基）-4-乙酰胺-5-氨基-1-环己烯-1-羧酸）、B（3-羟基-4-乙酰氨基-苯甲酸乙酯）并对其进行了限度控制。对于杂质A目前没有能大规模制备的工艺条件，而杂质B则没有合成报道，本文阐述了杂质A和B的产生机理，对杂质B的合成路线进行了设计，成功合成出了杂质B，对每步的合成工艺进行了优化，整条合成路线操作简单，反应条件温和，没有环境污染;并经1H-NMR确证其结构，对磷酸奥司他韦的生产检验和贮存均具有现实意义。