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阿达木单抗治疗类风湿关节炎及强直性脊柱炎的抗药物抗体及血药浓度的检测及其对临床疗效的影响

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阿达木单抗治疗类风湿关节炎及强直性脊柱炎的抗药物抗体及血药浓...

作者：王系乐安徽医科大学

学位级别：硕士

目的探讨阿达木单抗(Adalimumab,ADL)治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)及强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)的抗药物抗体(Anti-drug Antibodies,ADA)、抗 ADL 中和性抗体(Neutralizing Antibodies,NAb)及血药浓度的检测情况及其对临床疗效的影响。方法选取2020年9月至2022年9月期间于安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科就诊的活动性RA患者78例及活动性AS患者59例,并选取同一时段在我院体检中心进行体检的健康人群30名,收集其血清用作质控。每位RA患者的诊断均符合1987年ACR修订的RA分类诊断标准及ACR/EULAR 2010年提出的RA最新分类诊断标准,每位AS患者的诊断均符合1984年修订的AS纽约标准,对RA及AS患者的各项临床指标及实验室指标等进行详尽的记录。通过酶联免疫吸附法(ELISA)对每位受试者血清中ADL血药浓度、ADA及NAb水平进行测定;对每位RA患者28个关节压痛/肿胀程度进行评估并计算28个关节疾病活动评分(DAS28),根据DAS28水平联合晨僵时间、关节压痛/肿胀程度、炎症指标及抗体水平等判断RA患者的疾病活动性;对每位AS患者计算其强直性脊柱炎疾病活动评分(ASDAScrp)、Bath强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)、加拿大脊柱关节研究会(SPARCC)评分等,联合晨僵时间、总体背痛程度、炎症指标等判断AS患者的疾病活动性。采用SPSS26.0统计软件,运用t检验、χ2检验、非参数检验、相关性分析以及多元Logistic回归分析等对所有入选者的各项指标数据进行统计学分析。结果①治疗24周时,AS组患者ADA的发生率明显高于RA组ADA发生率[27.1%(16/59)VS 9.0%(7/78),χ2=7.916,P=0.005];将治疗 12 周和 24 周合并统计,AS组患者ADA的发生率也明显高于RA组ADA发生率[30.5%(18/59)VS 11.5%(9/78),χ2=7.639,P=0.006];将RA和AS合并统计,并将治疗12周及24周合并统计,ADA的发生率为19.7%(27/137)。治疗12周及24周时,AS组患者ADA阳性者中,其ADA均为NAb;治疗12周时,RA组患者ADA阳性者中80%为NAb,治疗24周时,RA组患者ADA阳性者中85.7%为NAb。治疗12周及24周时,产生ADA的AS及RA患者,其血药浓度为0或者偏低。②治疗12周和24周时,AS患者中ADA阳性组ADL血药浓度均明显低于ADA阴性组(P抗体、ESR、RF、ΔDAS28差异无统计学意义(P>0.05);ADA阳性组间晨僵时间、CRP、DAS28均明显高于ADA阴性组(P<0.05),BMI略低于ADA阴性组(P<0.05)。⑥治疗24周时,RA患者血清中ADL血药浓度与患者DAS28(r=-0.383,P=0.001)、晨僵时间(r=-0.289,P=0.010)、ESR(r=-0

关键词：阿达木单抗类风湿关节炎强直性脊柱炎抗药物抗体血药浓度临床疗效

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银屑病治疗的生物制剂与抗药物抗体

国际皮肤性病学杂志 2015年第6期41卷 374-377页

作者：张芳赵恬罗权张三泉张锡宝广州市皮肤病防治所 510095

靶向生物制剂在中重度银屑病治疗中显示了良好的疗效和安全性，但生物制剂的免疫原性可导致抗药物抗体的产生，并引起不同程度的临床疗效下降及安全隐患。抗药物抗体的产生与药物分子结构、患者免疫状态或遗传背景以及生物制剂类型和给... 详细信息

靶向生物制剂在中重度银屑病治疗中显示了良好的疗效和安全性，但生物制剂的免疫原性可导致抗药物抗体的产生，并引起不同程度的临床疗效下降及安全隐患。抗药物抗体的产生与药物分子结构、患者免疫状态或遗传背景以及生物制剂类型和给药方式等多种因素相关。通过改造分子结构、优化工艺设计、更换生物制剂类型或联合免疫抑制剂治疗等方法，可降低生物制剂的免疫原性以提高临床疗效。

关键词：银屑病生物制剂抗药性抗体免疫抗药物抗体

抗体偶联药物(RC48)在食蟹猴中抗药性抗体检测方法的建立与验证

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中国新药杂志 2016年第6期25卷 639-644页

作者：杨丽萍王凌刘志浩姜静烟台毓璜顶医院烟台264000 烟台荣昌生物工程有限公司烟台264006 滨州医学院烟台264003

目的:建立运用Bridging-ELISA检测食蟹猴血清中抗体偶联药物(RC48)抗药抗体的方法,用于检测食蟹猴血清中的抗药物抗体。方法:采用Bridging-ELISA法进行检测,96孔板预先包被RC48,与待测样品中的抗RC48抗体结合形成复合物,依次加入偶联Bio... 详细信息

目的:建立运用Bridging-ELISA检测食蟹猴血清中抗体偶联药物(RC48)抗药抗体的方法,用于检测食蟹猴血清中的抗药物抗体。方法:采用Bridging-ELISA法进行检测,96孔板预先包被RC48,与待测样品中的抗RC48抗体结合形成复合物,依次加入偶联Biotin的RC48和HRP标记的亲和素和底物TMB显色,用酶标仪读取A_(450nm)值,参比波长630 nm;阴性空白对照样品为食蟹猴混合空白血清;阳性对照样品为分别针对MMAE单抗和针对裸抗体多抗的混合抗体。结果:建立了检测抗RC48抗体的Bridging-ELISA法,并进行了方法学验证。确定方法线性范围的精密度CV%≤19.0,灵敏度为85.48 ng·m L^(-1),筛选临界阈值为1.33,确证临界阈值为67.2%,系统适用性和药物耐受性良好。结论:方法验证结果均符合临床前生物制品免疫原性研究的要求,已用于非临床研究中食蟹猴血清中抗RC48抗体的检测。

关键词：抗药物抗体抗体偶联药物人表皮生长因子-2 Bridging-ELISA

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抗体偶联药物分析方法的概述及进展

药物分析杂志 2016年第7期36卷 1150-1156页

作者：郭建军高然张琪王丽丽朱凌宇胡长亮史犇卜海之苏州圣苏新药开发有限公司苏州215104 苏州市药代动力学与药效学工程技术研究中心苏州215104

单克隆抗体药物的靶点选择性非常高,但其药理活性普遍比较低。近年来抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)的出现,正好弥补了单克隆抗体药物的缺点。ADC是一类通过化学偶联子将单克隆抗体和不同数目的小分子细胞毒素(效应分子)偶... 详细信息

单克隆抗体药物的靶点选择性非常高,但其药理活性普遍比较低。近年来抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)的出现,正好弥补了单克隆抗体药物的缺点。ADC是一类通过化学偶联子将单克隆抗体和不同数目的小分子细胞毒素(效应分子)偶联起来的药物。这种新型的药物结合了单克隆抗体的高特异性和小分子毒素的高活性。ADC药物的分析工作非常困难和费时,主要归因于分析物的多样性及分析方法的复杂性。本文将对目前在ADC药物研究的不同方面如理化性质表征、药代动力学和药效学研究、以及免疫原性评价等所用的分析方法做出归纳和阐述,并讨论这些方法所面临的困难和挑战。

关键词：抗体偶联药物单克隆抗体细胞毒素效应分子化学偶联子药物-抗体比药代动力学免疫原性抗药物抗体分析方法综述

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药物包被的红细胞检测血液中抗抗生素抗体

现代免疫学 2010年第3期30卷 243-247页

作者：杨启修朱自严上海市血液中心上海200051 华东师范大学生命科学学院上海200062

检测上海地区就医人群血液中针对抗生素类药物抗药物抗体的产生情况。选取在上海市血液中心进行交叉配血与Coombs'试验及进行骨髓移植的患者血浆,选取上海地区使用率靠前的9种抗生素类药物包被的RBC,采用试管法与凝胶法进行间接抗球蛋... 详细信息

检测上海地区就医人群血液中针对抗生素类药物抗药物抗体的产生情况。选取在上海市血液中心进行交叉配血与Coombs'试验及进行骨髓移植的患者血浆,选取上海地区使用率靠前的9种抗生素类药物包被的RBC,采用试管法与凝胶法进行间接抗球蛋白实验,检测血浆中是否有抗药物抗体的存在。结果成功制备了青霉素包被的RBC并得到证实;所有被检测的181个样本中,有8例样本(4.42%)发现有抗青霉素特异性抗体的存在;1例样本(0.55%)存在抗头孢菌素类药物的抗体;还有2例样本(1.1%)含有非特异性抗药物抗体。在适当的缓冲体系中及一定浓度的药物溶液中可以成功制备药物包被的RBC并用于血浆中抗药物抗体的检测。有一定比例的就医人群在使用某些抗生素后会产生抗药物抗体,可以通过使用药物包被的RBC得到检测。

关键词：青霉素头孢菌素抗药物抗体间接抗球蛋白实验(IAT)

抗抗生素类药物抗体的检测与研究和稀有血型分子生物学筛查

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抗抗生素类药物抗体的检测与研究和稀有血型分子生物学筛查

作者：杨启修华东师范大学

学位级别：硕士

在临床治疗过程中使用药物,特别是使用抗菌素类药物时,机身除了会产生药物耐受之外,还有可能产生针对此种药物的抗药物抗体。当机体产生抗药物抗体之后,药物、抗药物抗体及红细胞会形成一种免疫复合物,导致机体对红细胞的破坏清除,引起... 详细信息

在临床治疗过程中使用药物,特别是使用抗菌素类药物时,机身除了会产生药物耐受之外,还有可能产生针对此种药物的抗药物抗体。当机体产生抗药物抗体之后,药物、抗药物抗体及红细胞会形成一种免疫复合物,导致机体对红细胞的破坏清除,引起免疫溶血性贫血、药物使用无效以致危及患者生命安全。虽然产生抗药物抗体的几率很低,但至今为止已报道有超过100种药物可以引发抗药物抗体的产生。随着科技的进步及医药产业的发展,越来越多的药物会投入使用。因此,建立一种有效的检测抗药物抗体的方法,对药物引发的免疫溶血性贫血的检测,病因的确定,指导用药等方面都有着重要的意义。使用药物、红细胞与患者的血浆及红细胞放散液进行血清学反应,一直作为经典的检测血液中抗药物抗体的方法。但使用药物包被的红细胞并不能充分的说明患者体内的抗药物抗体究竟是针对于药物与红细胞膜的复合结构,还是针对于药物修饰作用以后的红细胞膜结构,所以,弄清药物引发抗药物抗体产生的机制,对于定义抗药物抗体的类型有着深远的意义。本研究中选取了目前上海市各大临床医院使用频率靠前的青霉素、阿奇霉素、左氧沙星、头孢呋辛、头孢吡肟、头孢哌酮、头孢拉定、头孢他啶与头孢克洛9种抗生素类药物,在特殊的缓冲体系下,构建了药物包被的RBC。使用药物包被的RBC对样本进行抗药物抗体的检测,主要针对半抗原机制的抗药物抗体与药物作用于RBC膜后引发的新的自身抗体。对181例样本(在上海市血液中心血型参比实验室进行疑难配血的样本61例,进行Coombs’试验与抗体筛查的样本51例以及在瑞金医院进行骨髓移植的样本70例)进行检测。使用荧光素标记的抗体,对头孢菌素处理的RBC进行CD55与CD59的改变情况进行检测。并以青霉素为代表药物,使用Far-Western-Blotting的方法,对药物与RBC膜蛋白的作用进行研究。通过血清学方法,使用药物包被的RBC检测181例样本,在结果中发现在疑难配血的61个样本中,发现含有特异性抗青霉素抗体的样本4例(6.56%),特异性抗头孢菌素类药物抗体1(0.16%)例,非特异性抗药物抗体2(0.33%)例;在抗体筛查与Coombs’试验的50个样本中,发现含有特异性抗青霉素抗体的样本4(8%)例;在进行骨髓移植的70个样本中,发现含有特异性抗青霉素抗体的样本1(1.43%)例;针对药物来说,在全部181个样本中,产生的针对青霉素类药物的抗体是最多的,为9例(4.97%),产生了针对头孢菌素类药物抗体1例(0.55%),而非特异性抗药物抗体为2例(1.1%)。流式细胞结果显示,使用头孢菌素处理的RBC膜上CD55与CD59的含量均有下降。Far-Western-Blotting检测结果显示与青霉素作用的RBC膜蛋白分子量在130KD以上。机体只有很低的概率会产生抗药物抗体,青霉素与RBC膜蛋白作用的结果提示药物可能作用于血型蛋白上。药物会与哪些RBC膜蛋白进行结合仍不得知。本论文另一项研究是分析中国人群中CO、YT、LU、K、DI五种稀有血型等位基因的频率。人体的红细胞上有约300种抗原物质,属于30个血型系统,每种血型系统都会有很低的几率不表达某种血型抗原。这类红细胞便会呈现出稀有血型。使用常规的血清学检测很难发现稀有血型的存在,在临床上有可能会导致输血反应的发生。对于很难用血清学方法检测出的稀有血型个体,可以使用分子生物学方法,建立起稳定的稀有血型检测体系。对输配血的个体进行稀有血型检测,最大可能降低由稀有血型引起的输血反应。根据CO、YT、LU、K、DI等血型基因的SNP位点,设计出序列特异性引物,建立稳定的扩增体系,并在一个体系中,进行多种稀有血型抗原基因的筛查。经过不断优化序列特异性引物与扩增条件,建立了稳定的稀有血型抗原基因扩增体系。在研究中总共筛查了438例样本(上海市随机样本321例,土族样本61例,侗族28例,傈僳族28例)Coa、Kpb、Yta、Lub、k、Dib、Jsb1910、Jsb2019等5个血型系统的8个抗原基因位点的筛查。经多重PCR-SSP方法检测,在所有样本中,检测出Coa阴性样本0例,Kpb阴性样本0例,Yta阴性样本0例,Lub阴性样本0例,k阴性样本0例,Dib阴性样本0例,Jsb1910阴性样本0例,Jsb2019阴性样本0例。本研究在常规对抗药物抗体筛选的基础上,进一步的对抗药物抗体产生的机理也做出了初步的研究。并使用药物代替常规标记蛋白作为桥联分子,采取Far-Western-Blotting的方法对RBC膜蛋白上的药物靶位点进行研究。通过建立药物包被的RBC检测抗药物抗体并对其进行机理性的研究,可以发现,在使用抗生素的人群中,确实有一定的几率出现抗药物抗体。RBC在与头孢菌素结合

关键词：抗药物抗体抗生素稀有血型多重PCR-SSP

抗康柏西普抗体筛选用ELISA检测方法的建立

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中国新药杂志 2016年第5期25卷 583-588页

作者：白灏文柏茜朱文漓柯潇成都康弘生物科技有限公司成都610036

目的:为评价康柏西普免疫原性,建立一种恒河猴血清中的抗康柏西普抗体检测方法。方法:建立一种以康柏西普为包被蛋白、羊抗人Ig G Kappa light chain抗体为检测抗体的ELISA检测方法,并验证其精密度和专属性。同时运用细胞增殖实验确定... 详细信息

目的:为评价康柏西普免疫原性,建立一种恒河猴血清中的抗康柏西普抗体检测方法。方法:建立一种以康柏西普为包被蛋白、羊抗人Ig G Kappa light chain抗体为检测抗体的ELISA检测方法,并验证其精密度和专属性。同时运用细胞增殖实验确定阳性样品抗康柏西普抗体的活性。结果:所建立的检测方法最佳包被浓度为5μg·m L-1,检测抗体的最佳稀释倍数为2 500倍。阳性判断阈(cut point)为0.162,批内和批间变异系数均未超过15%。康柏西普浓度在小于10μg·m L-1时对检测无干扰。24个血清样品中,抗康柏西普抗体阳性率为62.5%,HUVEC细胞增殖实验显示无阳性血清具有中和康柏西普生物学活性的能力。结论:经验证,该方法可应用于抗康柏西普抗体的检测,为临床前及临床研究提供支持。

关键词：康柏西普抗药物抗体 ELISA

肿瘤坏死因子-α抑制药致药源性抗体的研究现状

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中国临床药理学杂志 2017年第20期33卷 2089-2092页

作者：薛学财曹璐罗兴献冯婉玉于锋中国药科大学基础医学与临床药学学院南京210009 北京大学人民医院药剂科北京100044

肿瘤坏死因子(TNF)-α抑制药(TNFi)作为生物靶向制剂,临床上主要用于治疗类风湿关节炎(RA)、克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、强直性脊柱炎(AS)、银屑病(Ps O)等炎症性疾病。然而,所有生物制剂治疗期间可诱导药源性抗体的产生,包括抗... 详细信息

肿瘤坏死因子(TNF)-α抑制药(TNFi)作为生物靶向制剂,临床上主要用于治疗类风湿关节炎(RA)、克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、强直性脊柱炎(AS)、银屑病(Ps O)等炎症性疾病。然而,所有生物制剂治疗期间可诱导药源性抗体的产生,包括抗药物抗体(ADAbs)与自身抗体。本文针对TNFi致药源性抗体的发生发展及其安全性做一简要综述,以期为TNFi的临床治疗提供一定的参考依据。

关键词：肿瘤坏死因子-α抑制药抗药物抗体自身抗体

甘精胰岛素注射液(HS004)和来得时^(■)治疗糖尿病的有效性和安全性比较:多中心、随机、开放、阳性药平行对照的Ⅲ期临床研究

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中国临床研究 2023年第3期36卷 391-397,414页

作者：黄洪王海芳胡文李洪海鲁一兵李利平邓武权胡社会李玉凤徐向进李平朱大龙南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科江苏南京210008 邯郸市第一医院内分泌科河北邯郸056002 淮安市第二人民医院内分泌科江苏淮安223022 北京煤炭总医院内分泌科北京100028 南京医科大学第二附属医院内分泌科江苏南京210003 河南科技大学第一附属医院内分泌科河南郑州450052 重庆市急救医疗中心内分泌科重庆400014 浙江海正药业股份有限公司浙江台州318000 北京市平谷区医院内分泌科北京101299 南京军区福州总医院内分泌科福建福州350025 山西运城中心医院内分泌科山西运城044099

目的比较甘精胰岛素注射液(HS004)和来得时^(■)治疗糖尿病的有效性和安全性。方法本研究为多中心、随机、开放、平行组、阳性药平行对照的Ⅲ期临床研究,研究共筛选2017年10月至2019年9月35家中心的914例受试者,最终610例随机分配于HS... 详细信息

目的比较甘精胰岛素注射液(HS004)和来得时^(■)治疗糖尿病的有效性和安全性。方法本研究为多中心、随机、开放、平行组、阳性药平行对照的Ⅲ期临床研究,研究共筛选2017年10月至2019年9月35家中心的914例受试者,最终610例随机分配于HS004组和来得时组,治疗24周。比较两组治疗前后糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h静脉血糖(2hPG)、体重、胰岛素每日用量、胰岛素u/kg用量、不良事件的发生率和甘精胰岛素特异性抗体阳性率。结果治疗24周后,全部人群HS004组与来得时组的HbA1c的降幅(0.84%vs 0.96%)、2型糖尿病(T2DM)受试者中两组的降幅(0.92%vs 1.02%)以及治疗12周时T2DM受试者两组HbA1c的降幅(0.92%vs 1.05%)差异均无统计学意义(P>0.05)。T2DM受试者治疗24周后,HS004组与来得时组HbA1c≤6.5%的受试者的比例分别为12.82%和8.20%,HbA1c0.05)。对于其中的T2DM受试者,与来得时组相比,HS004组中低血糖事件的发生率降低了0.7%,组间差异无统计学意义(P>0.05);T2DM受试者,HS004组和来得时组基线抗药物抗体(ADA)阳性率差异无统计学意义(5.80%vs 9.30%,P>0.05);治疗期间末次访视,两组ADA阳性率差异无统计学意义(12.59%vs 14.34%,P>0.05)。结论甘精胰岛素注射液(HS004)治疗糖尿病的有效性和安全性与来得时^(■)相当,并具有良好的耐受性。

关键词：糖尿病甘精胰岛素糖化血红蛋白空腹血糖胰岛素用量抗药物抗体有效性安全性