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硝基噻唑衍生物5NTS成药性评价及与10-HDA联合用药研究

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硝基噻唑衍生物5NTS成药性评价及与10-HDA联合用药研究

作者：张茂路齐鲁工业大学

学位级别：硕士

抗生素耐药性问题已成为全球健康领域面临的严峻挑战,对个体和公共卫生系统构成了严重威胁。细菌耐药性的产生导致原本可治的感染难以控制,延长疾病持续时间并增加治疗失败的风险。耐药性感染的死亡率较高,尤其影响免疫力较弱的群体,因... 详细信息

抗生素耐药性问题已成为全球健康领域面临的严峻挑战,对个体和公共卫生系统构成了严重威胁。细菌耐药性的产生导致原本可治的感染难以控制,延长疾病持续时间并增加治疗失败的风险。耐药性感染的死亡率较高,尤其影响免疫力较弱的群体,因此开发全新耐药菌感染治疗的药物刻不容缓。5NTS(5-[（5-nitro-1,3-thiazol-2-yl）sulfanyl]-1,3,4-thiadiazol-2-amine)是基于深度神经网络利用人工智能开发的全新硝基噻唑类衍生物抗生素,它对多种耐药细菌表现出了抗菌活性,是一种新型抗菌候选药物。本课题通过对5NTS的药效、安全性及药代动力学等进行成药性评价,为该药物的商业化开发及临床应用奠定基础。（1）5NTS体外药效学评价:研究发现5NTS具有广谱的抗菌特性,对***（ATCC 25922）、***（ATCC 29213）、MRSA（ATCC 43300）等常见致病菌及耐药菌具有良好的抑制效果,其最小抑菌浓度为0.5-8μg/m L;5NTS可以有效抑制大肠杆菌和变形杆菌的迁徙运动;随着外界环境质子浓度的降低,5NTS的最小抑菌浓度也逐渐降低;5NTS可显著提高细菌细胞内ROS的水平,这可能是其抑菌靶点之一;经过对耐药菌株全基因组测序分析发现金黄色葡萄球菌基因组产生了突变,涉及细菌蛋白质合成（pri A,prm A和rot）,运输（met C和agc S）,甲基化调节（mia B）和硝化还原（nad E）等。（2）5NTS安全性评价:体外细胞毒性实验表明,5NTS在8μM时表现出明显的肾细胞毒性,这与其硝基基团存在密不可分。Ames实验结果表明在11.2μg/皿情况下,5NTS并未表现出明显的致畸变能力。小鼠急性毒性实验表明5NTS的半数致死剂量为2018.3 mg/kg（95%置信区间:1510.0 mg/kg-2738.3 mg/kg）属于低毒化合物。为了评估新型药物对生殖系统的遗传毒性,进行了5NTS小鼠精子致畸实验,结果表明5NTS并未具有明显的生殖细胞毒性;5NTS在1009.1 mg/kg时会导致小鼠骨髓细胞微核率的提高,但是并未超过小鼠标准微核率正常值范围;5NTS连续90天亚慢性毒性实验发现,当其浓度为50.5 mg/kg时对大鼠的体重、饮食、饮水、血液生化指标和器官未表现出显著影响;斑马鱼胚胎毒性实验结果表明5NTS并未表现出任何胚胎致畸毒性。（3）药代动力学研究表明5NTS经口给药后药物吸收与代谢速度快,低剂量组C为40.99 ng/m L,药物的半衰期为10.32 h。在高剂量组中,C为64.25ng/m L,药物的半衰期为8.57 h。5NTS对小鼠肠道菌群影响较弱,在停药后1-2周肠道菌群即可恢复至正常水平。（4）联合用药被视为对抗抗生素耐药性细菌的有效手段,不仅有助于提高治疗效果,还能降低单一抗生素使用带来的选择压力,降低耐药性的发生。10-羟基-2-癸烯酸（10-HDA）是蜂王浆中的一种主要脂肪酸,具有抑菌、抗炎、抗肿瘤等多种生物学活性。本研究表明5NTS与10-HDA联合用药具有相加作用,其中联合用药对大肠杆菌的抑制效果最好,FIC为0.5。1/2×MIC（4μg/m L）5NTS与0.5mg/m L 10-HDA联合用药可以有效抑制大肠杆菌生长,效果与1×MIC（8μg/m L）5NTS接近,将用药剂量降低1倍。同时5NTS与10-HDA联用可以有效提高细菌细胞膜内外电位差与通透性,显著降低细菌内部的ATP含量。这些结果表明10-HDA可以通过提高细菌细胞膜通透性使得更多5NTS进入胞内达到提高其抑菌效果的目的。综上所述,本研究首次对新型硝基噻唑类衍生物抗生素5NTS进行药效学、毒理学及药代动力学等全面的成药性评价,为新型抗菌候选药物的开发及应用奠定了基础。5NTS与10-HDA联合用药可以有效降低5NTS药物的使用,为应对抗生素耐药性问题提供了新的解决方案和有效途径。

关键词：硝基噻唑衍生物成药性评价药代动力学 10-HDA 联合用药

K-5a2前药的初步成药性评价与靶向HIV-1逆转录酶毗邻位点的DAPY类NNRTIs的发现

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K-5a2前药的初步成药性评价与靶向HIV-1逆转录酶毗邻位点的DAPY类...

作者：霍志鹏山东大学

学位级别：硕士

逆转录酶(reverse transcriptase,RT)是人类免疫缺陷病毒Ⅰ型(HIV-1)逆转录过程的关键作用酶,是抗HIV-1药物研究中的重要靶标之一。目前已上市的RT抑制剂主要包括核苷(酸)类逆转录酶抑制剂(Nucleoside/NucleotideRT inhibitors,N(t)RTs... 详细信息

逆转录酶(reverse transcriptase,RT)是人类免疫缺陷病毒Ⅰ型(HIV-1)逆转录过程的关键作用酶,是抗HIV-1药物研究中的重要靶标之一。目前已上市的RT抑制剂主要包括核苷(酸)类逆转录酶抑制剂(Nucleoside/NucleotideRT inhibitors,N(t)RTs)和非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleoside RT inhibitors,NNRTIs)两类。NNRTIs因其独特的抗病毒活性、高特异性和低毒性,在高效抗逆转录病毒疗法又称“鸡尾酒疗法”(HAART,highly active antiretroviral therapy)中占据重要地位。然而,快速出现的耐药病毒株、药代动力学性质不佳和长期使用带来的严重毒副作用使得NNRTIs的药物效力大幅削弱。因此,开发具有广谱抗病毒活性和优良药代动力学性质的新型高效低毒的NNRTIs仍具有十分重要的意义,也是当前抗艾滋病药物研究的重要方向。HIV-1 NNRTIs的结构多样性和药效团类似性为新的先导化合物的发现和优化提供了广阔的化学空间。其中,抗艾滋病候选药物K-5a2是本课题组以二芳基嘧啶类(Diarylpyrimidines,DAPYs)上市药物依曲韦林(Etravirine,ETR)为先导发现的噻吩并嘧啶类HIV-1NNRTIs。K-5a2具有突出的抗HIV-1活性,其抑制HIV-1野生株(wildtype,WT)和突变株活性均超过或与ETR相当。但K-5a2口服生物利用度较低、半衰期较短,药代动力学性质和成药性有着很大的提升空间;同时,HIV-1 RT构象的内在灵活性为发现新型HIV-1 NNRTIs提供了许多新的结合位点。在保持经典结合模式的同时,靶向新结合位点有利于提高小分子与靶标之间的特异性亲和力,继而提高化合物抗耐药性。本论文围绕改善K-5a2药代动力学性质及成药性和提高HIV-1 NNRTIs抗耐药性的科学问题,主要分为以下两部分:第一部分:抗艾滋病候选药物K-5a2前药的设计、合成及初步成药性评价K-5a2是本课题组以ETR为先导化合物,根据靶标三维空间的适配性,综合运用基于靶标结构的合理药物设计、抗耐药性药物设计策略及多样性导向的结构修饰发现的噻吩并嘧啶类HIV-1 NNRTIs,其抑制HIV-1 WT活性是ETR的2.8倍,抑制单突变毒株K103N、L100I和Y181C的活性与ETR相当;对于HIV-1单突变株E138K、Y188L以及双突变株F227 L+V106 A的抑制活性是ETR的5倍左右且具有极低的毒性(CC50/EC50>159101),同时K-5a2在小鼠体内急性毒性低(LD50>2g·kg-1),是极具开发前景的药物候选分子。尽管如此,K-5a2 口服生物利用度不高(F:20.76%)、半衰期较短(T1/2 =3.60 h),药代动力学性质和成药性有着很大的提升空间。药物分子水溶性往往是影响其药代动力学性质的主要因素。其中,通过化学修饰方法特别是利用前药修饰策略改善药物水溶性备受药物化学家的青睐。为进一步改善K-5a2的药代动力学性质和成药性,在广泛文献调研的基础上,参考磺酰胺类药物的一般前药修饰方法,设计合成了 K-5a2磺酰胺丙酰基前药(HM-1),并对其进行了水溶性测试、抗HIV-1活性测试、小鼠急性毒性测试和大鼠药代动力学测试。结果表明:HM-1水溶性明显提高:在相同测试条件下,K-5a2溶解度《1μg·mL-1,HM-1 溶解度为 69.66 μg· mL-1 logP 为 1.22,与 K-5a2 相比,HM-1溶解度提高了 70倍以上;HM-1抑制HIV-1野生株EC50为7.99 nM,较K-5a2细胞活性(EC50=1.17μM)下降约7倍;细胞毒性CC50>210μM。急性毒性测试(灌胃标准2g· kg-1)结果表明:服用HM-1小鼠一周时间内生理活动正常,体重平均增长1.7g。药代动力学实验数据表明:HM-1可在大鼠体内迅速转化为原药,口服生物利用度80.71%,是原药K-5a2(22.89%)的3.5倍,半衰期(T1/2)延长0.32 h。第二部分:靶向HIV-1 RT NNIBP和毗邻位点的DAPY类NNRTIs的设计、合成与活性评价根据HIV-1逆转录酶毗邻位点(“NNRTI Adjacent”binding site)特征及与非核苷类逆转录酶抑制剂结合口袋(NNRTIs binding pocket,NNIBP)的空间相对位置,结合本课题组前期对于DAPY类NNRTIs的探索,设计合成了一系列以ETR为先导,保留K-5a2的“S”原子,同时在嘧啶环5位引入不同长度和不同末端取代基的新型双位点HIV-1 NNRTIs,以期其可以同时作用于NNIBP和毗邻位点,增

关键词：前药成药性评价 HIV-1 NNRTIs 毗邻位点药物设计

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中药新药成药性评价关键药理学问题探讨

世界科学技术-中医药现代化 2017年第3期19卷 432-438页

作者：杜冠华张莉中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050

近年来,中国中药新药的研发取得了巨大进步,但中药新药成药性评价仍存在内容不明确、关键技术缺乏等问题。如何做好中药成药性评价是决定中药新药研发成败的关键环节。本文认为中药新药成药性评价的核心内容是有效性和安全性评价,包括... 详细信息

近年来,中国中药新药的研发取得了巨大进步,但中药新药成药性评价仍存在内容不明确、关键技术缺乏等问题。如何做好中药成药性评价是决定中药新药研发成败的关键环节。本文认为中药新药成药性评价的核心内容是有效性和安全性评价,包括评价指标选择、适应症定位、物质基础分析、作用机制探讨、药代动力学研究、安全性评价等在内的关键技术是中药新药成药性评价的重要药理学问题。采用多种现代成药性评价技术,正确认识中药新药的概念,把握药物内涵的本质和传统中药理论的思想精华,有助于中药新药研发。

关键词：中药新药成药性评价药理学评价技术

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噁唑烷酮类抗菌药物研究进展

药学学报 2022年第11期57卷 3276-3291页

作者：胡宇华赵欣彤李天磊吴松张文轩中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

利奈唑胺是第一个由FDA批准上市的噁唑烷酮类抗菌药,能有效地治疗各类革兰阳性菌感染,适应症包括血液感染、皮肤及软组织感染、社区及医院获得性肺炎等,已逐渐成为临床上常用的抗菌药物之一。除了随后上市的磷酸泰地唑胺(tedizolid phos... 详细信息

利奈唑胺是第一个由FDA批准上市的噁唑烷酮类抗菌药,能有效地治疗各类革兰阳性菌感染,适应症包括血液感染、皮肤及软组织感染、社区及医院获得性肺炎等,已逐渐成为临床上常用的抗菌药物之一。除了随后上市的磷酸泰地唑胺(tedizolid phosphate,TR701)和康泰唑胺(contezolid,MRX-I),目前还有多个噁唑烷酮类抗感染候选药物处于临床研究。本文对已上市和处于临床试验的噁唑烷酮抗菌药物做了简要的介绍,并对近期噁唑烷酮类药物的结构优化研究进展进行了总结。

关键词：抗耐药菌感染噁唑烷酮类抗菌药结构优化构效关系成药性评价

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葡聚糖木炭吸附法测定多肽类候选药物的血浆蛋白结合率

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中国药科大学学报 2020年第5期51卷 522-529页

作者：张莉江程陈思敏姚婷向宁铃苏梦翔狄斌中国药科大学药学院南京210009 江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室南京210009

由于某些多肽类药物在半透膜上具有非特异性吸附或者在血浆中的稳定性较差,在测定其蛋白结合率时不能适用于经典的平衡透析法和超滤法。运用葡聚糖木炭吸附法结合液质联用技术,基于候选药物吸附至葡聚糖木炭的初始速率动力学原理,选择7... 详细信息

由于某些多肽类药物在半透膜上具有非特异性吸附或者在血浆中的稳定性较差,在测定其蛋白结合率时不能适用于经典的平衡透析法和超滤法。运用葡聚糖木炭吸附法结合液质联用技术,基于候选药物吸附至葡聚糖木炭的初始速率动力学原理,选择7条具有相同氨基酸序列、不同构型的磷酸化六肽为研究模型肽,测定了其在大鼠血浆中的蛋白结合率,总结了影响多肽候选药物蛋白结合率变化的氨基酸位点规律。研究结果表明,葡聚糖木炭吸附法作为一种血浆蛋白结合率测定的补充方法,适用于传统实验技术无法测定的多肽或者有机候选药物。

关键词：多肽药物血浆蛋白结合率葡聚糖木炭吸附法成药性评价液相色谱-质谱联用

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抗凝血活性分子的研究进展

药学学报 2023年第5期58卷 1103-1116页

作者：绳康佳高妍包涛王嗣岑西安交通大学药学院陕西西安710061 陕西省心血管药物工程技术研究中心陕西西安710061

血栓诱发的心脑血管疾病的发病率在世界范围内不断增长,严重威胁人类健康。研究表明,形成血栓的三个因素分别为血流缓慢、血液高凝状态以及血管损伤。根据血栓形成的机制,抗血栓药物被分为三类,包括抗凝剂、血小板抑制剂和纤维蛋白溶解... 详细信息

血栓诱发的心脑血管疾病的发病率在世界范围内不断增长,严重威胁人类健康。研究表明,形成血栓的三个因素分别为血流缓慢、血液高凝状态以及血管损伤。根据血栓形成的机制,抗血栓药物被分为三类,包括抗凝剂、血小板抑制剂和纤维蛋白溶解剂。由于凝血系统和抗凝血系统在血栓形成的过程中扮演着重要的作用,因此受到了越来越多的关注。目前,具有抗凝活性的新型化合物正不断涌现,一定程度上缓解了早期获批血栓治疗药物临床应用的一些问题,如出血风险高、起效慢、治疗窗口窄等。本文首先阐述了凝血机制以及血栓形成的原因和机制,然后主要总结了近年来研究报道的抗凝血活性化合物及潜在的抗血栓候选物,并对部分化合物的化学结构-药理活性关系进行了分析,以期促进开发具有抗凝血生物活性的分子,用于治疗血栓性疾病。

关键词：抗凝血活性抗血栓活性成药性评价小分子活性物质构效关系

温里祛寒中药方剂抗寒活性成分筛选及药效学验证

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石河子大学学报（自然科学版） 2023年第4期41卷 488-497页

作者：卫贺苗艳丰张静李照雪王晓琴张波石河子大学药学院/新疆植物药资源利用教育部重点实验室新疆石河子832003 成都大学药学院/四川抗菌素工业研究所四川成都610106

目的基于中医“治寒以热”辨证理论和温里祛寒方剂温中散寒的功效,对温里祛寒方中抗寒活性成分筛选并进行体外药效学验证。方法基于大数据分析温里祛寒方剂药材分布特性;通过系统药理学方法进行活性成分的虚拟筛选和关键靶点的富集分析... 详细信息

目的基于中医“治寒以热”辨证理论和温里祛寒方剂温中散寒的功效,对温里祛寒方中抗寒活性成分筛选并进行体外药效学验证。方法基于大数据分析温里祛寒方剂药材分布特性;通过系统药理学方法进行活性成分的虚拟筛选和关键靶点的富集分析。建立体外BCPAP细胞低温联合缺氧模型,通过代表成分的细胞活力及调控活性氧水平、抗凋亡/坏死情况进行体外药效学验证。结果共收集到温里祛寒方剂147方,涉及中药材153味,药性主要为温/热、辛/苦,归脾肾肝经,具有生热、发散风寒之功效;药材中的化学成分主要参与细胞对外界物质及环境刺激的反应、体温调节等生物过程和HIF-1信号通路、细胞凋亡、甲状腺激素合成等信号通路的调节。体外药效学结果显示,代表成分阿魏酸、姜黄素、肉桂醛、6-姜酚、甘草苷能够有效抑制低温联合缺氧诱导BCPAP细胞活力的降低,改善细胞氧化应激水平和凋亡/坏死情况(P<0.05)。分子对接结果显示活性成分与关键蛋白具有良好的结合活性(结合能<-5.0 kcal·mol^(-1))。结论温里祛寒方剂及其活性成分能够帮助机体应对低温刺激,其抗寒作用与改善包括甲状腺在内的神经内分泌系统损伤相关。

关键词：温里祛寒方剂大数据成药性评价抗寒缺氧损伤 BCPAP细胞分子对接

基于软药策略的苯二氮(?)类衍生物的设计、合成及麻醉活性评价

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基于软药策略的苯二氮(?)类衍生物的设计、合成及麻醉活性评价

作者：徐媛四川大学

学位级别：硕士

瑞马唑仑是最新上市的新一代苯二氮(?)类短效麻醉镇静药物。该药物结合了咪达唑仑的安全性和丙泊酚的有效性,在体内可被非特异性组织酯酶代谢生成无活性的代谢产物,具有起效快、持续时间短、可快速苏醒、耐受性良好等优点。临床研究发现... 详细信息

瑞马唑仑是最新上市的新一代苯二氮(?)类短效麻醉镇静药物。该药物结合了咪达唑仑的安全性和丙泊酚的有效性,在体内可被非特异性组织酯酶代谢生成无活性的代谢产物,具有起效快、持续时间短、可快速苏醒、耐受性良好等优点。临床研究发现,患者在使用瑞马唑仑后,容易出现低血压、头痛、恶心、呕吐等不良反应。此外,研究还发现瑞马唑仑在ICU患者体内血药浓度过高,代谢速率较慢,导致患者的苏醒时间过长。瑞马唑仑的以上缺陷,限制了其在临床上的进一步应用。针对上述问题我们提出,若能进一步加快瑞马唑仑的分解速率,提高瑞马唑仑的麻醉镇静活性,减少临床药物的用量,将有助于缩短患者苏醒时间,减少不良反应的发生,并拓展瑞马唑仑的临床应用范围。为了得到效价更高、代谢更快、苏醒时间更短的新一代苯二氮(?)类麻醉镇静药物的候选化合物,我们提出基于软药策略和计算机辅助药物设计,通过对瑞马唑仑的侧链结构进行优化,设计并合成了碳酸酯类和spacer-linked酯类两种系列的瑞马唑仑软药候选分子。分子对接的结果表明大多数设计的瑞马唑仑软药候选分子与GABA受体的结合自由能高于先导化合物(瑞马唑仑),亲和力更强;随后我们便对上述两类新结构的瑞马唑仑衍生物开展了初步的体内外成药性评价工作。碳酸酯类衍生物在血浆中的分解速率快但效价低;而spacer-linked酯类衍生物的血浆分解速率适中(快于瑞马唑仑)且效价高,具有蓄积少、苏醒快等优点。通过体内外的成药性筛选,候选化合物RM-15在兔血浆和人血浆实验中的分解速率显著优于瑞马唑仑,对啮齿类动物(大、小鼠)的麻醉诱导时间、持续时间以及苏醒时间等各项指标均优于瑞马唑仑。综上,本课题通过合理药物设计,合成得到两种结构系列的瑞马唑仑衍生物。体内外成药性评价筛选得到一个具有自主知识产权的spacer-linked酯类瑞马唑仑衍生物RM-15。该化合物效价高、代谢快、苏醒时间短,具有良好的药物开发潜力,为进一步开发具有显著临床优势的新一代苯二氮(?)类麻醉镇静药物提供了坚实的理论基础和物质保障。

关键词：麻醉镇静苯二氮(?)类药物瑞马唑仑软药设计策略成药性评价

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水飞蓟宾丹酚酸衍生物的制备及成药性研究

天津中医药 2023年第7期40卷 925-933页

作者：罗西安子正周雯李硕张慕军天津市胸科医院药剂科天津300051 天津药物研究院新药评价中心天津300301 天津医科大学药学院天津市临床药物关键技术重点实验室天津300070 天津市河东区大王庄街社区卫生服务中心药剂科天津300171

[目的]使水飞蓟宾(SLB)通过酯化缩合反应对其进行分子结构改造,生成丹酚酸酯衍生物,并对其成药性进行初步研究。[方法]将水飞蓟宾分别与丹参活性成分迷迭香酸(RA)和丹参素(DSS),采用酯化缩合反应依次得到水飞蓟宾迷迭香酸酯(RA-SLB)和... 详细信息

[目的]使水飞蓟宾(SLB)通过酯化缩合反应对其进行分子结构改造,生成丹酚酸酯衍生物,并对其成药性进行初步研究。[方法]将水飞蓟宾分别与丹参活性成分迷迭香酸(RA)和丹参素(DSS),采用酯化缩合反应依次得到水飞蓟宾迷迭香酸酯(RA-SLB)和水飞蓟宾丹参素酯(DSS-SLB),通过氢谱、碳谱和质谱确证了丹酚酸酯衍生物的结构,比较了丹酚酸酯衍生物与水飞蓟宾溶解度差异,并对其进行抗肝损伤作用研究、脂肪肝的保护作用等的成药性评价。[结果]与水飞蓟宾相比,丹酚酸酯衍生物溶解度显著提高,并且在水中的稳定性良好。与刀兰球蛋白引起急性免疫性肝损伤模型组相比,RA-SLB的低剂量组对血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)和乳酸脱氢酶(LDH)含量升高均有显著降低作用,差异具有统计学意义(P0.05)。与DL-乙硫氨酸诱导脂肪肝模型组相比,RA-SLB组能显著降低肝组织中的三酰甘油(TG)含量(P0.05)。[结论]RA-SLB具有显著的保护肝损伤及改善脂肪肝活性作用,具有很好的成药前景。

关键词：水飞蓟宾迷迭香酸丹参素缩合反应成药性评价慢性肝炎肝纤维化