基于软药策略的苯二氮(?)类衍生物的设计、合成及麻醉活性评价

作     者：徐媛 

作者单位：四川大学 

学位级别：硕士

导师姓名：宋颢;柯博文

授予年度：2021年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 100701[医学-药物化学] 10[医学] 

主      题：麻醉镇静 苯二氮(?)类药物 瑞马唑仑 软药设计策略 成药性评价 

摘      要：瑞马唑仑是最新上市的新一代苯二氮(?)类短效麻醉镇静药物。该药物结合了咪达唑仑的安全性和丙泊酚的有效性,在体内可被非特异性组织酯酶代谢生成无活性的代谢产物,具有起效快、持续时间短、可快速苏醒、耐受性良好等优点。临床研究发现,患者在使用瑞马唑仑后,容易出现低血压、头痛、恶心、呕吐等不良反应。此外,研究还发现瑞马唑仑在ICU患者体内血药浓度过高,代谢速率较慢,导致患者的苏醒时间过长。瑞马唑仑的以上缺陷,限制了其在临床上的进一步应用。针对上述问题我们提出,若能进一步加快瑞马唑仑的分解速率,提高瑞马唑仑的麻醉镇静活性,减少临床药物的用量,将有助于缩短患者苏醒时间,减少不良反应的发生,并拓展瑞马唑仑的临床应用范围。为了得到效价更高、代谢更快、苏醒时间更短的新一代苯二氮(?)类麻醉镇静药物的候选化合物,我们提出基于软药策略和计算机辅助药物设计,通过对瑞马唑仑的侧链结构进行优化,设计并合成了碳酸酯类和spacer-linked酯类两种系列的瑞马唑仑软药候选分子。分子对接的结果表明大多数设计的瑞马唑仑软药候选分子与GABA受体的结合自由能高于先导化合物(瑞马唑仑),亲和力更强;随后我们便对上述两类新结构的瑞马唑仑衍生物开展了初步的体内外成药性评价工作。碳酸酯类衍生物在血浆中的分解速率快但效价低;而spacer-linked酯类衍生物的血浆分解速率适中(快于瑞马唑仑)且效价高,具有蓄积少、苏醒快等优点。通过体内外的成药性筛选,候选化合物RM-15在兔血浆和人血浆实验中的分解速率显著优于瑞马唑仑,对啮齿类动物(大、小鼠)的麻醉诱导时间、持续时间以及苏醒时间等各项指标均优于瑞马唑仑。综上,本课题通过合理药物设计,合成得到两种结构系列的瑞马唑仑衍生物。体内外成药性评价筛选得到一个具有自主知识产权的spacer-linked酯类瑞马唑仑衍生物RM-15。该化合物效价高、代谢快、苏醒时间短,具有良好的药物开发潜力,为进一步开发具有显著临床优势的新一代苯二氮(?)类麻醉镇静药物提供了坚实的理论基础和物质保障。