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恩曲他滨的合成新工艺研究

化学试剂 2020年第8期42卷 1004-1008页

作者：顾继山李苏谢志翰吴晓宇熊芸刘生鹏武汉工程大学化工与制药学院湖北武汉430205

研究新型核苷类逆转录酶抑制剂标题化合物合成新方法。以L-氯甲酸薄荷酯与乙二醇为起始原料,经酯化、氧化、环化、卤化、偶合、水解6步反应合成标题化合物,总产率为27.62%。并着重对乙二醇L-薄荷碳酸酯的合成进行了研究,确定了其最佳合... 详细信息

研究新型核苷类逆转录酶抑制剂标题化合物合成新方法。以L-氯甲酸薄荷酯与乙二醇为起始原料,经酯化、氧化、环化、卤化、偶合、水解6步反应合成标题化合物,总产率为27.62%。并着重对乙二醇L-薄荷碳酸酯的合成进行了研究,确定了其最佳合成工艺条件为:无溶剂法以吡啶为缚酸剂,反应温度为-5℃,反应时间为2 h。通过此工艺合成乙二醇L-薄荷碳酸酯的产率可达81%。合成的化合物均经1^HNMR、13^CNMR确证。合成工艺避开了传统工艺对甲醛、浓硫酸、硼氢化钠、氢化铝锂等危险试剂的使用,具有成本低、反应条件温和、绿色环保、高规模化生产能力及可操作性等优点。

关键词：恩曲他滨 L-氯甲酸薄荷酯抗HIV药合成

气相色谱法测定恩曲他滨中5种有机溶剂残留量

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化学分析计量 2022年第6期31卷 36-40页

作者：王春霞徐艳梅盖成苗会娟毕华高燕霞河北省药品医疗器械检验研究院石家庄050200

建立恩曲他滨原料药中5种有机溶剂残留量的气相色谱测定方法。以10%N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶解介质,采用气相色谱顶空进样法测定恩曲他滨中的甲醇、乙醇、四氢呋喃、苯;采用气相色谱直接进样法,测定恩曲他滨中的正己烷。在选定的仪器... 详细信息

建立恩曲他滨原料药中5种有机溶剂残留量的气相色谱测定方法。以10%N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶解介质,采用气相色谱顶空进样法测定恩曲他滨中的甲醇、乙醇、四氢呋喃、苯;采用气相色谱直接进样法,测定恩曲他滨中的正己烷。在选定的仪器工作条件下,甲醇、乙醇、四氢呋喃、苯、正己烷5种残留溶剂完全分离,在所考察的浓度范围内4种有机溶剂的质量浓度与色谱峰面积具有良好的线性,线性相关系数为0.9994~0.9999,检出限为0.4~1.4 ng/mL,平均回收率为98.4%~99.0%,测定值的相对标准偏差均小于1.0%(n=9)。正己烷的质量浓度在0.01159~0.1159 mg/mL范围内与色谱峰面积具有良好的线性,线性相关系数为0.9999,样品加标回收率为97.9%,测定值的相对标准偏差小于1.0%(n=9),检出限为8.7 ng/mL。这两种方法灵敏度、准确度均达到溶剂残留量的检测要求,可用于恩曲他滨原料药中5种残留溶剂的检测与分析。

关键词：恩曲他滨残留溶剂气相色谱法顶空进样直接进样

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恩曲他滨合成研究

恩曲他滨合成研究

作者：任志尧贵州大学

学位级别：硕士

恩曲他滨(Emtricitabine,FTC)是一种氧硫杂环核苷类似物,作为新型核苷类逆转录酶抑制剂,它对HIV-1、HIV-2、HBV病毒有很好的抑制活性。恩曲他滨传统合成方法存在步骤多、收率低、光学异构体拆分难等缺点。为简化恩曲他滨合成步骤,提高... 详细信息

恩曲他滨(Emtricitabine,FTC)是一种氧硫杂环核苷类似物,作为新型核苷类逆转录酶抑制剂,它对HIV-1、HIV-2、HBV病毒有很好的抑制活性。恩曲他滨传统合成方法存在步骤多、收率低、光学异构体拆分难等缺点。为简化恩曲他滨合成步骤,提高收率,本文以水合乙醛酸为原料,先与1-薄荷醇酯化形成手性中间体、再经成环反应、偶合反应、还原反应合成恩曲他滨;深入讨论了影响各步反应收率的因素,得到最佳反应条件:(1)酯化反应,以SO/ZrO固体超强酸作催化剂,水合乙醛酸与1-孟醇酯化得二羟基乙酸1-孟基酯,收率为78.5%。(2)成环反应,先把二羟基乙酸1-孟基酯脱水,再与2,5-二羟基1,4-二硫噻烷(摩尔比1:1.05)于80℃反应45 min,然后加三乙胺转化异构体,结晶析出(2R,5R)-5-羟基1,3-氧硫杂环戊烷2-羧酸-1-孟基酯,收率为83.4%。(3)偶合反应,15℃,(2R,5R)-5-羟基1,3-氧硫杂环戊烷2-羧酸-1-孟基酯与氯化亚砜以摩尔比1:1.05反应4 h,得(2R,5R/5S)-5-氯1,3-氧硫杂环戊烷2-羧酸-1-孟基酯;5-氟胞嘧啶与六甲基二硅胺烷以摩尔比1:1.35在甲苯中回流反应2 h,得硅烷化5-氟胞嘧啶;将(2R,5R/5S)-5-氯1,3-氧硫杂环戊烷2-羧酸-1-孟基酯与硅烷化的5-氟胞嘧啶偶合得(2R,5S)-(5-氟胞嘧啶-1-)-1,3-氧硫杂环戊烷2-羧酸-1-孟基酯,收率由50.5%提高到64.5%。(4)还原反应,(2R,5S)-(5-氟胞嘧啶-1-)-1,3-氧硫杂环戊烷2-羧酸-1-孟基酯经硼氢化钾还原后,用乙醇重结晶得恩曲他滨。通过条件优化,恩曲他滨总收率达33.4%。中间体及目标化合物均经红外光谱、核磁共振谱、元素分析进行了结构表征。

关键词：恩曲他滨合成手性中间体 SO42-/ZrO2固体超强酸

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中国西部健康人群口服恩曲他滨胶囊的药动学

中国医院药学杂志 2013年第1期33卷 11-14页

作者：龙友琦尚京川颜波何东平韩美娜黄爱龙重庆医科大学药学院重庆400016 重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室重庆400016

目的:建立固相萃取-高效液相色谱法测定人血浆中恩曲他滨含量的方法,并研究口服恩曲他滨胶囊在中国西部健康人群的药动学特征。方法:以拉米夫定为内标,选择固相萃取柱提取样品,在分离柱上,以甲醇-含0.08%三乙胺的20mmol.L-1磷酸二氢钾... 详细信息

目的:建立固相萃取-高效液相色谱法测定人血浆中恩曲他滨含量的方法,并研究口服恩曲他滨胶囊在中国西部健康人群的药动学特征。方法:以拉米夫定为内标,选择固相萃取柱提取样品,在分离柱上,以甲醇-含0.08%三乙胺的20mmol.L-1磷酸二氢钾水溶液(稀磷酸调pH3.5)为流动相,采用梯度洗脱,检测波长为279 nm。结果:血浆中内源性物质对恩曲他滨的测定无干扰,最低检出限为7 ***-1,恩曲他滨在10～5 000 ***-1范围内线性关系良好,r=0.999 8。绝对回收率为93.5%～96.7%,方法回收率为93.1%～97.6%,日内精密度RSD≤6.1%,日间精密度RSD≤7.4%。结论:本方法处理简单,无干扰,灵敏度高,中国西部人群单独给予恩曲他滨胶囊的的血浆半衰期明显缩短,替诺福韦和高脂食物使得恩曲他滨血浆浓度的达峰时间明显延迟,其他药动学参数基本不变。

关键词：中国西部健康人群恩曲他滨药动学高效液相色谱法

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高效液相色谱法测定人血浆中恩曲他滨

药物分析杂志 2008年第11期28卷 1820-1822页

作者：胡玉钦张运好薛洪源侯艳宁白求恩国际和平医院临床药理室石家庄050082

目的:建立高效液相色谱测定人血浆中恩曲他滨浓度的方法。方法:血浆样品0.4 mL,加入0.5 mL水混匀后上柱抽干,先后用1 mL水洗去杂质,用0.5 mL 甲醇洗脱样品,洗脱液吹干后用0.2 mL流动相溶解,10 μL进样检测。分析柱:Inerti-sil C_8(150 m... 详细信息

目的:建立高效液相色谱测定人血浆中恩曲他滨浓度的方法。方法:血浆样品0.4 mL,加入0.5 mL水混匀后上柱抽干,先后用1 mL水洗去杂质,用0.5 mL 甲醇洗脱样品,洗脱液吹干后用0.2 mL流动相溶解,10 μL进样检测。分析柱:Inerti-sil C_8(150 mm×4.6 mm,5μm);保护柱:EXT-C_(18)(12.5 mmm×4.6 mn,5 μm);流动相:0.02 mol·L^(-1)磷酸二氢钾溶液(含0.002%四丁基氢氧化铵)-乙腈(88:12),流速:1 mL·min^(-1);柱温:30℃;紫光检测波长:280 nm、结果:血浆中恩曲他滨浓度在0.05～8μg·mL^(-1)范围内,A与C呈良好的线性关系,典型的回归方程为:A=37.98C+0.0284(r=0.9993),最低检测浓度为0.05μg·mL^(-1),平均提取回收率为91.4%,日内RSD恩曲他滨的药动学研究。

关键词：恩曲他滨高效液相色谱法血药浓度

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HPLC法测定恩曲他滨中有关物质

药物分析杂志 2011年第12期31卷 2325-2329页

作者：房桂珍安庆军霍明山王丽丽河北医科大学生物医学工程中心石家庄050011

目的:建立高效液相色谱测定恩曲他滨中有关物质的方法。方法:采用Inertsil C8色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以缓冲液(取10%四丁基氢氧化铵溶液2.0 g,用0.013 mol.L-1磷酸二氢钠溶液稀释至1000 mL)-乙腈(85∶15)为流动相(用磷酸调节pH至5... 详细信息

目的:建立高效液相色谱测定恩曲他滨中有关物质的方法。方法:采用Inertsil C8色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以缓冲液(取10%四丁基氢氧化铵溶液2.0 g,用0.013 mol.L-1磷酸二氢钠溶液稀释至1000 mL)-乙腈(85∶15)为流动相(用磷酸调节pH至5.0),流速为1.0 ***-1,检测波长为220 nm。结果:杂质峰与主峰均分离良好。结论:该法专属性强、准确、灵敏,可用于恩曲他滨原料中有关物质的检查。

关键词：高效液相色谱核苷类新药 HIV感染恩曲他滨杂质中间体有关物质

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HPLC法手性柱检测恩曲他滨的对映体

药物分析杂志 2007年第11期27卷 1698-1700页

作者：欧阳强沈晓霞南京苏中药物研究有限公司南京210016

目的:建立恩曲他滨有关物质及手性对映体的检测方法。方法:有关物质:采用 SHIMADZU VP-ODS 色谱柱(150 mm×4.6 mm,5μm);流动相为0.02 mol·L^(-1)醋酸铵缓冲溶液(醋酸铵1.54 g,加水1000 mL,冰醋酸调节 pH 至3.85～3.95)-甲醇(85:15);... 详细信息

目的:建立恩曲他滨有关物质及手性对映体的检测方法。方法:有关物质:采用 SHIMADZU VP-ODS 色谱柱(150 mm×4.6 mm,5μm);流动相为0.02 mol·L^(-1)醋酸铵缓冲溶液(醋酸铵1.54 g,加水1000 mL,冰醋酸调节 pH 至3.85～3.95)-甲醇(85:15);流速:1 mL·min^(-1),检测波长280 nm。手性对映体:采用 CHIROBIOTIC TAG^(TM)手性色谱柱(大环糖肽,5μm,250 mm×4.6 mm),流动相为甲醇-三乙胺-冰醋酸(100:3.5:2.4);流速:1 mL·min^(-1);检测波长280 nm。结果:有关物质检查中,检测限为0.1443 ng,恩曲他滨经强酸、强碱、高温、氧化等剧烈条件破坏,所产生的降解产物峰与恩曲他滨峰能很好地分离。手性对映体检查中,检测限为0.45 ng,手性对映体的分离度为1.6。结论:本恩曲他宾有关物质及手性对映体的检测方法简便快速,灵敏度高,准确可靠。

关键词：恩曲他滨有关物质手性对映体

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核磁共振定量法测定恩曲他滨绝对含量

化学试剂 2018年第8期40卷 755-758页

作者：李宏伟张红芹郝海军黄河科技学院国际学院河南郑州450063 辅必成上海医药科技有限公司上海201203 上海医药工业研究院上海201203

分别采用氢核磁共振定量法和氟核磁共振定量法测定恩曲他滨绝对含量。氢核磁共振定量法以恩曲他滨δ8.32-8.40处质子峰和对苯二甲酸二甲酯δ8.12处为定量峰,在恒温27℃,采样时间4.01 s,弛豫延迟时间10s,扫描次数为64条件下采集氢谱。氟... 详细信息

分别采用氢核磁共振定量法和氟核磁共振定量法测定恩曲他滨绝对含量。氢核磁共振定量法以恩曲他滨δ8.32-8.40处质子峰和对苯二甲酸二甲酯δ8.12处为定量峰,在恒温27℃,采样时间4.01 s,弛豫延迟时间10s,扫描次数为64条件下采集氢谱。氟核磁共振定量法以4′-溴-2′-氟-乙酰苯胺为内标,在恒温27℃,谱宽为29 296.87 Hz,中心频率为-54 667.50 Hz下采集氟谱。结果显示,氢核磁共振定量法和氟核磁共振定量法测定结果基本与质量平衡法结果一致。因此,核磁共振法测定恩曲他滨绝对含量具有专属性高、准确、快速等优势。

关键词：恩曲他滨核磁共振法氢核磁共振定量法氟核磁共振定量法

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拉米夫定和恩曲他滨的合成

拉米夫定和恩曲他滨的合成

作者：孟静芳上海医药工业研究院

学位级别：硕士

1,3-氧硫戊环核苷类化合物是一类有效的抗病毒化合物,是当前核苷类抗病毒药物的研究热点。本文选取这类化合物中两个有代表性药物拉米夫定(Lamivudine)及恩曲他滨(Emtricitabine)进行合成方法的研究。拉米夫定和恩曲他滨分别由英国Glax... 详细信息

1,3-氧硫戊环核苷类化合物是一类有效的抗病毒化合物,是当前核苷类抗病毒药物的研究热点。本文选取这类化合物中两个有代表性药物拉米夫定(Lamivudine)及恩曲他滨(Emtricitabine)进行合成方法的研究。拉米夫定和恩曲他滨分别由英国Glaxo和美国Gilead Sciences研制,于1995年和2003年经美国FDA获准上市。前者是第一个批准的口服抗HBV药物,对HIV-I也有一定的疗效;后者是新型核苷类逆转录酶抑制剂,对HIV-Ⅰ、HIV-Ⅱ和HBV均有抗病毒活性。本文讨论了拉米夫定和恩曲他滨的多种合成路线及反应条件,选出相对合适的方法合成了两个目标化合物。在文献的基础上,对部分反应步骤和条件进行改进,简化了操作,提高了收率。对拉米夫定的合成,采用水合乙醛酸溶液和l-(?)醇酯化得中间体二羟乙酸I-(?)基酯,与1,4-二噻烷-2,5-二醇反应,氯化,糖苷化反应,还原得目标化合物。在中间体二羟乙酸l-(?)基酯的合成中,改进反应条件,提高了收率,同时,在中间体(2R,5R)-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸l-(?)基酯的合成中,改变了反应温度,副产物量大为减少。恩曲他滨的结构与拉米夫定很相似,因此采用拉米夫定相似的合成方法,该合成方法的移植为本文首次报道。目标化合物的结构经氢核磁共振,质谱,元素分析确证。

关键词：拉米夫定恩曲他滨合成