拉米夫定和恩曲他滨的合成

作     者：孟静芳 

作者单位：上海医药工业研究院 

学位级别：硕士

导师姓名：岑均达

授予年度：2005年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 100701[医学-药物化学] 10[医学] 

主      题：拉米夫定 恩曲他滨 合成 

摘      要：1,3-氧硫戊环核苷类化合物是一类有效的抗病毒化合物,是当前核苷类抗病毒药物的 研究热点。本文选取这类化合物中两个有代表性药物拉米夫定(Lamivudine)及恩曲他滨 (Emtricitabine)进行合成方法的研究。 拉米夫定和恩曲他滨分别由英国Glaxo和美国Gilead Sciences研制,于1995年和2003 年经美国FDA获准上市。前者是第一个批准的口服抗HBV药物,对HIV-I也有一定的疗 效;后者是新型核苷类逆转录酶抑制剂,对HIV-Ⅰ、HIV-Ⅱ和HBV均有抗病毒活性。 本文讨论了拉米夫定和恩曲他滨的多种合成路线及反应条件,选出相对合适的方法合 成了两个目标化合物。在文献的基础上,对部分反应步骤和条件进行改进,简化了操作, 提高了收率。 对拉米夫定的合成,采用水合乙醛酸溶液和l-(?)醇酯化得中间体二羟乙酸I-(?)基酯,与 1,4-二噻烷-2,5-二醇反应,氯化,糖苷化反应,还原得目标化合物。在中间体二羟乙酸l-(?) 基酯的合成中,改进反应条件,提高了收率,同时,在中间体(2R,5R)-5-羟基-1,3-氧硫杂环 戊烷-2-羧酸l-(?)基酯的合成中,改变了反应温度,副产物量大为减少。 恩曲他滨的结构与拉米夫定很相似,因此采用拉米夫定相似的合成方法,该合成方法 的移植为本文首次报道。 目标化合物的结构经氢核磁共振,质谱,元素分析确证。