恩曲他滨磷酰胺酯类衍生物的合成及初步抗HBV活性

作     者：平晓晴 徐宏江 胡志 赵烨 杨玉雷 PING Xiaoqing;XU Hongjiang;HU Zhi;ZHAO Ye;YANG Yulei

作者机构：中国医药工业研究总院上海医药工业研究院上海201203 正大天晴药业集团有限公司江苏南京210042 

出 版 物：《中国医药工业杂志》 (Chinese Journal of Pharmaceuticals)

年 卷 期：2018年第49卷第5期

页      面：581-588页

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 100701[医学-药物化学] 

主　　题：恩曲他滨 前药 磷酰胺酯 抗HBV活性 合成 

摘      要：磷酰胺酯前药是近年来核苷类药物结构修饰的一个重要方向,本文以恩曲他滨为底物,运用磷酰胺酯前药策略和ProTide技术对恩曲他滨5 -OH进行磷酰胺酯化修饰,设计并合成了11个恩曲他滨磷酰胺酯类新化合物,并经~1H NMR、MS确证结构。以恩曲他滨作为对照,进行了体外稳定性评价,筛选出5个稳定性较好的化合物(103Nb、104Na、107Na、109Na和113Nb),并对其进行了乙肝模型鸭中的药代动力学评价及抗HBV活性研究,测试结果显示化合物104Na、107Na和109Na对DHBV-DNA拷贝数下降倍数均高于母药,其中109Na对DHBV-DNA拷贝数下降倍数比母药提高了近一倍,具有潜在的提高恩曲他滨药效的可能。