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头孢卡品体外抗菌作用研究

中国抗生素杂志 2013年第2期38卷 135-145页

作者：李耘吕媛刘健薛峰王琪杨维维李曼宁北京大学第一医院临床药理研究所(北京大学临床药理研究所) 北京100191

目的评价头孢卡品对我国近年临床分离致病菌的体外抗菌作用及影响因素。方法最低抑菌浓度(MIC)测定采用标准琼脂二倍稀释法;最低杀菌浓度(MBC)测定采用标准肉汤二倍稀释法;杀菌曲线绘制采用菌落计数法。结果头孢卡品对甲氧西林敏感葡萄... 详细信息

目的评价头孢卡品对我国近年临床分离致病菌的体外抗菌作用及影响因素。方法最低抑菌浓度(MIC)测定采用标准琼脂二倍稀释法;最低杀菌浓度(MBC)测定采用标准肉汤二倍稀释法;杀菌曲线绘制采用菌落计数法。结果头孢卡品对甲氧西林敏感葡萄球菌以及绝大部分链球菌具有很强的抗菌作用,MIC范围基本在0.125～4mg/L,其对革兰阳性菌的抗菌作用与头孢妥仑相当,优于头孢泊肟和头孢克肟。头孢卡品对肠杆菌科细菌的MIC50值普遍≤1mg/L。与所测第三代口服头孢菌素相比,其抗菌活性与头孢妥仑、头孢泊肟相近,略逊于头孢克肟。头孢卡品对流感嗜血菌和黏膜炎莫拉菌具有很强的抗菌作用,特别对于流感嗜血菌,MIC值小于0.031mg/L,略优于头孢妥仑,明显优于头孢泊肟和头孢克肟。各影响因素测定结果表明,细菌接种量、培养基pH值及血清含量变化对头孢卡品的MIC值基本无影响,只金黄色葡萄球菌在pH 5.0时,MIC值略有降低。MBC和杀菌曲线测定结果表明,头孢卡品为一时间依赖性杀菌药物。结论头孢卡品对我国近3年临床分离致病菌仍保持较好体外抗菌活性,其抗菌作用与国外文献报道基本一致,值得进一步研究。

关键词：头孢卡品体外抗菌活性

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头孢卡品的体外抗菌活性

中国临床药理学杂志 2013年第4期29卷 287-292页

作者：薛峰李耘吕媛吕健冯小龙刘健杨维维李曼宁北京大学第一医院临床药理研究所北京100034 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司石家庄050051

目的评价头孢卡品体外抗菌活性。方法用琼脂二倍稀释法,测定头孢卡品对559株临床分离致病菌的最低抑菌浓度(MIC),并且比较各种试验条件改变后,对头孢卡品MIC值的影响。结果头孢卡品对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)和表皮葡萄球菌(MS... 详细信息

目的评价头孢卡品体外抗菌活性。方法用琼脂二倍稀释法,测定头孢卡品对559株临床分离致病菌的最低抑菌浓度(MIC),并且比较各种试验条件改变后,对头孢卡品MIC值的影响。结果头孢卡品对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)和表皮葡萄球菌(MSSE)有很强的抗菌作用,MIC90分别为1,2mg.L-1。对大部分链球菌属细菌抗菌作用显著,对青霉素敏感肺炎球菌(PSSP)MIC90为1 mg.L-1。头孢卡品对ESBLs阴性大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的MIC90分别为1,2 mg.L-1。头孢卡品对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌具有显著的抗菌作用,对流感嗜血杆菌MIC值均小于0.03 mg.L-1。试验条件中,细菌接种量、培养基pH值及血清含量变化对头孢卡品MIC值基本无影响。结论头孢卡品体外抗菌活性,与头孢妥仑相似,优于头孢泊肟和头孢克肟。对β溶血性链球菌和流感嗜血杆菌抗菌作用显著。

关键词：头孢卡品体外抗菌活性

头孢卡品人体内定量分析方法及药代动力学研究

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头孢卡品人体内定量分析方法及药代动力学研究

作者：林长庆吉林大学

学位级别：硕士

目的：为了测定10名健康受试者口服头孢卡品酯颗粒低、中、高剂量以及多次给药后，在人体血浆中头孢卡品浓度，本研究建立了人体血浆中头孢卡品浓度的液相色谱-质谱联用(LC-MS/MS)测定方法。通过阐明口服给予头孢卡品酯颗粒剂后，头孢... 详细信息

目的：为了测定10名健康受试者口服头孢卡品酯颗粒低、中、高剂量以及多次给药后，在人体血浆中头孢卡品浓度，本研究建立了人体血浆中头孢卡品浓度的液相色谱-质谱联用(LC-MS/MS)测定方法。通过阐明口服给予头孢卡品酯颗粒剂后，头孢卡品在人体内的药代动力学特点，为今后进一步的临床试验提供数据支撑，也为临床合理用药提供可靠依据。研究方法：头孢卡品血浆样品使用液-液萃取法(LLE)提取，提取试剂为乙酸乙酯，最后取10μL进行LC-MS/MS分析。液相条件选择Agilent公司生产的规格为4.6×150mm、粒径5μm、孔径100的Zorbax TC-C18色谱柱;流动相组成为乙腈-0.1%甲酸水溶液，比例为25:75(v/v)，流速为1.0mL/min。质谱检测采用电喷雾离子化(ESI)源、正离子检测和多重反应监测(MRM)模式，同时监测头孢卡品和内标(IS)八氢氨吖啶(ctahydroaminoacridine，OHA)的离子反应m/z454.1→m/z208.0、m/z203.1→m/z175.1定量。对所建立的分析方法进行方法确证，分别考察了专属性、线性范围、准确度、精密度、最低定量下限(LLOQ)、提取回收率、基质效应、样品稳定性等指标。使用上述测定方法，对10名健康受试者分别口服给予50mg、100mg、200mg三个剂量以及多次口服给予50mg头孢卡品酯颗粒后采集的血浆样品进行分析测定。获得浓度数据后，利用DAS3.0软件进行药代动力学参数的计算。并使用SPSS16.0统计分析软件对主要药代动力学参数进行统计分析。结果：研究建立的人体血浆中头孢卡品浓度的LC-MS/MS测定方法，灵敏、快速、稳定。LLOQ为0.025μg/mL，线性范围为0.025-7.5μg/mL，分析时间为3.5min，使用血浆样品体积为50μL。方法确证结果表明，方法的专属性良好，不受内源性或其他杂质干扰;方法所测样品浓度相对误差(R.E.)均在4.47%以下，准确度良好，日内、日间精密度相对标准偏差(RSD)均小于15%，;头孢卡品低、中、高三个浓度(0.075、0.75、6μg/mL)的提取回收率分别为90.33±6.86%，92.95±4.28%，85.88±2.44%;内标八氢氨吖啶的提取回收率为95.68±3.37%;低、中、高三个浓度(0.075、0.75、6μg/mL)的基质效应分别为103.69±9.38%，97.68±13.01%，100.49±11.57%;内标八氢氨吖啶的基质效应为97.89±6.92%;血浆样品室温放置1.5h、反复三次-80°C下冰冻并在室温下解冻、血浆样品处理后室温放置4h、血浆样品-80°C冰冻放置30天、头孢卡品和内标八氢氨吖啶储备液室温放置4h和-20°C放置17h，样品的相对误差均小于±15%。根据血浆样品测定结果得到药代动力学参数。低、中、高剂量和多次给药下的平均药代动力学参数如下：Cmax分别为：0.61±0.18μg/mL、1.20±0.39μg/mL、1.76±0.79μg/mL及0.60±0.16μg/mL;t1/2z分别为：1.42±0.32h、1.36±0.25h、1.45±0.36h及1.25±0.16h;Tmax分别为：2.15±0.53h、2.00±0.67h、3.00±0.97h及2.45±0.44h;AUC0-t分别为：1.91±0.44μg/mL*h、3.80±1.08μg/mL*h、6.84±2.74μg/mL*h及1.92±0.49μg/mL*h;AUC0-∞分别为：1.93±0.45μg/mL*h、3.84±1.10μg/mL*h、6.97±2.78μg/mL*h及1.93±0.49μg/mL*h;MRT分别为：3.20±0.39h、3.04±0.36h、3.81±0.51h及2.97±0.29h;Vz/F分别为：54.95±5.11L、53.23±12.63L、67.55±28.99L及49.84±14.80L;CLz/F分别为：27.43±7.59L/h、27.70±6.66L/h、32.09±9.98L/h及27.76±8.69L/h。通过统计分析，头孢卡品在人体内的AUC0-t、AUC0-∞、Cmax分别与给药剂量之间具有显著的线性相关性。相关系数(r)及P值分别为0.779(P=0.0000.05);CLz/F在给药剂量为50mg-200mg之间具有显著性差异(P=0.001<0.01);Tmax仅在给药剂量为100mg-200mg之间具有

关键词：头孢卡品 LC-MS/MS 药代动力学

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头孢卡品前体（BCN）的合成工艺研究

头孢卡品前体（BCN）的合成工艺研究

作者：李永龙浙江工业大学

学位级别：硕士

头孢卡品是第四代头孢菌素类抗生素,在其侧链氨基及头孢母核的羧基上引入保护基得到头孢卡品前体(BCN), BCN经过修饰后可得到多种头孢卡品类药物。头孢卡品前体(BCN)是合成头孢卡品的关键中间体,现有头孢卡品前体(BCN)的合成方法普遍存... 详细信息

头孢卡品是第四代头孢菌素类抗生素,在其侧链氨基及头孢母核的羧基上引入保护基得到头孢卡品前体(BCN), BCN经过修饰后可得到多种头孢卡品类药物。头孢卡品前体(BCN)是合成头孢卡品的关键中间体,现有头孢卡品前体(BCN)的合成方法普遍存在收率低、选择性差及成本较高等不足。研究开发绿色高效的合成工艺技术对实现头孢卡品产品的工业化生产具有较高的理论与应用指导意义。论文在国内外相关文献检索阅译和合成原理分析基础上,对头孢卡品类药物及中间体的合成方法做了综合评述,研究了头孢卡品前体(BCN)的合成路线。通过4-氯乙酰乙酸乙酯的缩合、环合、引入保护基等反应合成噻唑酸,然后再与头孢母核7-HACA进行酰胺化反应,得到7-[1-(2-叔丁氧基酰胺唑-4-基)-1(z)-戊烯酰胺]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸,并用二异丙胺(DIPA)和氯磺酸异氰酸酯对其母核进行修饰后得到头孢卡品前体(BCN)。实验对BCN合成的关键工艺参数进行了优化。实验研究了以二氯甲烷为溶剂,在-15℃左右,将4-氯乙酰乙酸乙酯与丙醛在哌啶和冰醋酸催化下经Knoevenagel缩合反应得到4-氯-2-丙烯基乙酰乙酸乙酯的优化实验条件,讨论Knoevenagel缩合反应机理,其收率在65.1%以上。实验还探索了以4-氯-2-丙烯基乙酰乙酸乙酯与硫脲反应得到噻唑酸的工艺条件和反应机理,经IR、UV、NMR和MS确定了其结构。同时还研究了将其在NaOH水溶液中水解后用盐酸调节适当的pH成酸,并在氨基上引入BOC保护基得到(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的工艺参数,两步收率达到81.3%。实验还进一步研究了7-[1-(2-叔丁氧基酰胺唑-4-基)-1(Z)-戊烯酰胺]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸的合成机理,以三乙胺为缚酸剂、乙酸乙酯为溶剂,在-25℃左右先用甲基磺酰氯将(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酰化,后在二异丙胺存在下,室温与7-HACA交联得到7-[1-(2-叔丁氧基酰胺唑-4-基)-1(Z)-戊烯酰胺]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸的工艺条件,两步收率达到90.2%。实验分别以二异丙胺和氯磺酸异氰酸酯对7-[1-(2-叔丁氧基酰胺唑-4-基)-1(Z)-戊烯酰胺]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸中头孢母核2位和3位进行修饰,得到头孢卡品前体(BCN),探讨了对氯磺酸异氰酸酯与羟基反应的机理,选择了较优的合成工艺参数。收率达到81.0%。实验用IR、MS、NMR等手段对目标化合物及其中间体的结构进行表征,用RP-HPLC研究了目标化合物及其中间体的含量测定方法。本实验得到的合成工艺具有步骤简洁、操作简单、反应条件温和等优点,研究成果为该产品的工业化生产提供了理论依据。

关键词：头孢卡品前体 Knoevenagel缩合合成工艺参数

盐酸头孢卡品酯片在中国健康受试者体内的药动学

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医药导报 2014年第3期33卷 299-303页

作者：周文佳张全英黄明华雯妍王蒙宗顺麟俞蕴莉苏州大学附属第二医院临床药理实验室苏州215004

目的研究中国健康受试者单/多次口服盐酸头孢卡品酯片的药动学.方法将30例受试者随机分为3组,每组10例,男女各半,一组进行盐酸头孢卡品酯片低剂量（100 mg）的单/多次给药人体药动学试验,受试者每天服药3次,每次100 mg,一共服药12次;... 详细信息

目的研究中国健康受试者单/多次口服盐酸头孢卡品酯片的药动学.方法将30例受试者随机分为3组,每组10例,男女各半,一组进行盐酸头孢卡品酯片低剂量（100 mg）的单/多次给药人体药动学试验,受试者每天服药3次,每次100 mg,一共服药12次;一组进行盐酸头孢卡品酯片中剂量（200 mg）的单次给药人体药动学试验;一组进行盐酸头孢卡品酯片高剂量（300 mg）的单次给药人体药动学试验.采用高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）法测定活性代谢产物头孢卡品的血浓度,采用DAS 2.0版软件计算其主要药动学参数,采用SPSS 17.0版软件对主要参数进行统计分析.结果单次空腹口服盐酸头孢卡品酯片100,200和300 mg后主要药动学参数：tmax分别为（1.42±0.54）,（1.80±0.59）和（2.10±0.81） h;t1/2分别为（1.45±0.17）,（1.60±0.22）和（1.44±0.18） h;MRT0-12 h分别为（2.75±0.42）,（2.99±0.33）和（3.31±0.57） h;Cmax分别为（1 419±384）,（2 128±366）和（2 438±655） μg·L-1;AUC0-12 h分别为（4 369±1 078）,（7 477±1 616）和（9 091±3 735） μg·h·L-1;AUC0-∞分别为（4 389±1 080）,（7 528±1 640）和（9 146±3 749） μg·h·L-1;V/F分别为（52.13±21.81）,（63.60±14.78）和（76.06±23.29） L;CL/F分别为（24.27±7.06）,（27.61±5.42）和（36.49±10.31） L·h-1.多次口服盐酸头孢卡品酯片100 mg后主要药动学参数：tmax为（1.90±0.70） h;t1/2为（1.63±0.16） h;MRT0-12 h为（2.87±0.52） h;Cssmax为（1 133±200） μg·L-1;AUCss为（3 607±730） μg·h·L-1;AUC0-12 h为（3 731±775） μg·h·L-1;AUC0-∞为（3 757±785） μg·h·L-1;V/F为（66.15±20.29） L;CL/F为（27.85±6.66） L·h-1,Cssmin为（105.4±57.17） μg·L-1;Cav为（450.9±91.2） μg·L-1;DF为（2.33±0.47）;观察蓄积比Ro为（0.870±0.131）.结论盐酸头孢卡品酯片在剂量为100～300 mg范围内呈线性药动学特征,口服盐酸头孢卡品酯片,每日3次,每次100 mg,未发现蓄积现象.

关键词：头孢卡品酯,盐酸头孢卡品药动学 LC-MSMS

液相色谱-质谱串联法测定人血浆头孢卡品浓度

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医药导报 2012年第11期31卷 1423-1425页

作者：王蒙周文佳黄明张全英苏州大学附属第二医院药剂科 215004

目的建立测定人血浆头孢卡品浓度的液相色谱-质谱串联方法。方法血浆样品经甲醇沉淀蛋白,以甲醇∶2.5 mmol.L-1醋酸铵缓冲液(32∶68)为流动相,Waters Symmetry C18(3.9 mm×150 mm,5μm)色谱柱分离,样本经电喷雾离子源负离子化,通过三... 详细信息

目的建立测定人血浆头孢卡品浓度的液相色谱-质谱串联方法。方法血浆样品经甲醇沉淀蛋白,以甲醇∶2.5 mmol.L-1醋酸铵缓冲液(32∶68)为流动相,Waters Symmetry C18(3.9 mm×150 mm,5μm)色谱柱分离,样本经电喷雾离子源负离子化,通过三重四极杆串联质谱仪,在多反应监测模式下对头孢卡品(m/z452.1→348.1)和内标头孢拉定(m/z409.1→270.0)的浓度进行测定。结果血浆头孢卡品在3.600～3 600μg.L-1范围内线性良好,定量下限3.600μg.L-1,批内精密度头孢卡品酯片人体药动学研究。

关键词：头孢卡品血药浓度液相色谱-质谱串联方法

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头孢卡品体外抗菌作用研究报告

头孢卡品体外抗菌作用研究报告

头孢卡品对细菌感染小鼠败血症的体内抗菌作用研究报告

第8届全国抗菌药物临床药理学术会议暨北京大学临床药理研...

作者：李耘吕媛吕健冯小龙刘健薛峰王琪杨维维李曼宁北京大学第一医院临床药理研究所北京大学临床药理研究所石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司

目的评价头孢卡品对我国近年临床分离致病菌的体外抗菌作用及影响因素。方法最低抑菌浓度(MIC)测定采用标准琼脂二倍稀释法;最低杀菌浓度(MBC)测定采用标准肉汤二倍稀释法;杀菌曲线绘制采用菌落计数法。结果头孢卡品对甲氧西林敏感葡萄球菌以及绝大部分链球菌具有很强的抗菌作用,MIC范围基本在0.004-4mg/L,其对革兰阳性菌的抗菌作用与头孢妥仑相当,优于头孢泊肟和头孢克肟。头孢卡品对肠杆菌科细菌的MIC值普遍≤1mg/L。与所测第三代口服头孢菌素相比,其抗菌活性与头孢妥仑、头孢泊肟相近,与头孢克肟相比各有优势。头孢卡品对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌具有很强的抗菌作用,特别对于流感嗜血杆菌,MIC值≤0.031mg/L,明显优于头孢妥仑、头孢泊肟和头孢克肟。对于甲氧西林耐药葡萄球菌、产ESBLs肠杆菌科细菌以及非发酵革兰阴性菌,头孢卡品抗菌活性较弱。MBC结果表明,头孢卡品为一杀菌药物。头孢卡品对所测4株细菌具有较好的杀菌作用,在1倍MIC药物浓度下,经24小时,可将其中3株细菌由起始1.1×10-1.2×10CEU/ml杀至300CFU/ml以下。对1株肺炎链球菌的杀菌作用略优于头孢泊肟和头孢克肟。随药物浓度由1MIC增高到16倍MIC,前8小时其杀菌强度增加不明显,8小时后高浓度药物略显优势。当药物浓度增高到32倍MIC时,杀菌曲线基本与16倍MIC浓度时一致,表现为时间依赖性杀菌特性。各影响因素测定结果表明,细菌接种量、培养基pH值及血清含量变化对头孢卡品的MIC值基本无影响,只个别菌种在pH较低时,MIC值有所降低。结论头孢卡品对我国近三年临床分离致病菌仍保持较好体外抗菌活性,其抗菌作用与国外文献报道基本一致。头孢卡品对细菌的MIC值不易受所测各因素影响,体外表现为时间依赖性杀菌药物,值得进一步研究。

关键词：头孢卡品体外抗菌活性

来源： cnki会议评论

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头孢卡品对细菌感染小鼠败血症的体内抗菌作用研究报告

第8届全国抗菌药物临床药理学术会议暨北京大学临床药理研...

作者：钟巍吕媛李耘冯小龙吕健李曼宁刘健北京大学第一医院临床药理研究所北京大学临床药理研究所石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司

目的评价头孢卡品对我国近年临床分离致病菌所致小鼠败血症的体内抗菌作用。方法以0.5ml最小致死量(MLD)感染小鼠,建立小鼠败血症实验模型,然后给与不同剂量的抗菌药物,根据小鼠的存活率计算50%、95%有效剂量(ED和ED)。结果对4株临床分... 详细信息

目的评价头孢卡品对我国近年临床分离致病菌所致小鼠败血症的体内抗菌作用。方法以0.5ml最小致死量(MLD)感染小鼠,建立小鼠败血症实验模型,然后给与不同剂量的抗菌药物,根据小鼠的存活率计算50%、95%有效剂量(ED和ED)。结果对4株临床分离致病菌进行了体内保护试验。结果显示,头孢卡品对不产ESBLs的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌以及甲氧西林敏感金葡菌、青霉素敏感肺炎链球菌均有较好的体内抗菌保护作用,ED值在0.267-8.08 1mg/kg,ED值在2.308-25.452mg/kg。结论头孢卡品对所测定的4株菌表现出较好的体内抗菌作用,且与体外抗菌作用强弱相关。提示当头孢卡品体外抗菌作用优于头孢泊肟时,其体内抗菌作用很可能也优于头孢泊肟。

关键词：头孢卡品败血症模型体内抗菌作用

来源： cnki会议评论

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头孢卡品体外抗菌作用探讨

药物与人 2014年第5期27卷 303-303页

作者：李学华淄博职业学院

目的：探讨头孢卡品的体外抗菌作用。方法：收集2011年12月-2012年12月到我院就诊患者的临床临床菌株,运用试管二倍稀释法、平皿二倍稀释法及菌落计数等方法对各药物体外抗菌活性加以测定。结果：头孢卡品对革兰阴性菌、革兰阳性菌等多... 详细信息

目的：探讨头孢卡品的体外抗菌作用。方法：收集2011年12月-2012年12月到我院就诊患者的临床临床菌株,运用试管二倍稀释法、平皿二倍稀释法及菌落计数等方法对各药物体外抗菌活性加以测定。结果：头孢卡品对革兰阴性菌、革兰阳性菌等多种细菌具有较强体外抗菌活性,对与细菌性肺炎密切相关的致病菌也同样具有较好的疗效。结论：头孢卡品是一种广谱的、有效的头孢类抗生素,具有良好的临床应用价值,及可观的发展前景。

关键词：头孢卡品体外抗菌作用