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Caspase抑制剂研究进展

国外医学（生理病理科学与临床分册） 2001年第6期21卷 459-461页

作者：方强宋波第三军医大学附属西南医院泌尿中心，重庆400038

细胞凋亡与许多疾病密切相关。半胱氨酸酶 Caspase家族是细胞凋亡过程中的关键分子 ,Caspase抑制剂能够有效地抑制Caspase的活性 ,阻止细胞凋亡。来源于病毒的CrmA ,p35以及内源性的IAP分子能够抑制多种Caspase的活性 ,但缺乏特异性 ;... 详细信息

细胞凋亡与许多疾病密切相关。半胱氨酸酶 Caspase家族是细胞凋亡过程中的关键分子 ,Caspase抑制剂能够有效地抑制Caspase的活性 ,阻止细胞凋亡。来源于病毒的CrmA ,p35以及内源性的IAP分子能够抑制多种Caspase的活性 ,但缺乏特异性 ;而人工合成的针对不同Caspase底物结合区的多肽抑制剂则可特异地抑制相应的Caspase。这些新抑制剂的发现及研制将对攻克凋亡相关疾病起重要作用。

关键词：细胞凋亡 Caspase 多肽抑制剂 CrmA IAP

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多肽在流感病毒研究中的应用

中国家禽 2018年第24期40卷 39-44页

作者：马春喜宋可可胡娇刘秀梵扬州大学兽医学院动物传染病实验室江苏扬州225009 江苏省动物重要疫病与人兽共患病防控协同创新中心江苏扬州225009

多肽在自然界中广泛存在,是α-氨基酸以肽链连接在一起而形成的化合物。自合成多肽技术发展以来,多肽被成功应用于各种领域,如肽疫苗、多肽抑制剂、多肽诊断试剂、多肽药物等。本文首先主要综述了多肽在流感病毒研究中的应用,包括(1)基... 详细信息

多肽在自然界中广泛存在,是α-氨基酸以肽链连接在一起而形成的化合物。自合成多肽技术发展以来,多肽被成功应用于各种领域,如肽疫苗、多肽抑制剂、多肽诊断试剂、多肽药物等。本文首先主要综述了多肽在流感病毒研究中的应用,包括(1)基于流感病毒HA和M2e蛋白的多肽疫苗;(2)基于噬菌体展示库技术筛选流感病毒HA、NA多肽抑制剂以及多肽抗流感病毒的作用机制研究;(3)基于流感病毒M2和HA蛋白的多肽诊断试剂;其次,简单介绍了多肽在其他领域中的应用。最后,展望了多肽未来的应用前景及未来多肽应用中仍需要解决的问题。

关键词：多肽流感病毒肽疫苗多肽抑制剂多肽诊断试剂

靶向Aβ1-42蛋白的多肽设计及其作用研究

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靶向Aβ1-42蛋白的多肽设计及其作用研究

作者：曹帅河南农业大学

学位级别：硕士

阿尔茨海默病是导致痴呆症的最主要原因,其患者占到痴呆症患者的60%至80%。Aβ聚集成纤维最后形成老年斑被认为是AD发生的关键步骤。因此有效抑制Aβ聚集是一种非常有前景的策略。目前研究中,针对Aβ蛋白聚集的抑制剂在前期研究中具有... 详细信息

阿尔茨海默病是导致痴呆症的最主要原因,其患者占到痴呆症患者的60%至80%。Aβ聚集成纤维最后形成老年斑被认为是AD发生的关键步骤。因此有效抑制Aβ聚集是一种非常有前景的策略。目前研究中,针对Aβ蛋白聚集的抑制剂在前期研究中具有一定的抑制效果,但在后续研究中结果并不理想,所以迫切需要开发全新的多肽抑制剂。本研究利用分子对接虚拟筛选技术,设计了能够抑制Aβ蛋白聚集的多肽。体外合成后验证其对Aβ蛋白聚集的抑制效果,为开发高效低毒的靶向Aβ蛋白的多肽抑制剂提供新的解决方案,并为下一步开发能够预防AD的功能性食品和治疗AD的药物奠定理论基础。本研究主要分为以下三个部分:1、靶向Aβ蛋白的多肽设计Aβ蛋白的的高分辨率结构的解析为本研究的成功实施奠定了基础。本研究利用分子对接虚拟筛选技术,构建了2-3个氨基酸残基的虚拟肽库。将肽库中的多肽与Aβ蛋白上的活性位点进行对接。根据一致性评分函数Cscore值对分子对接的结果进行综合评价,设计了30条能够特异性识别Aβ蛋白的多肽序列。使用SYBYL/MOLCAD模块分析多肽和Aβ蛋白两者之间的相互作用力。结果表明,多肽与Aβ蛋白之间的相互作用力主要是氢键和疏水相互作用。2、多肽理化性质、生物活性及细胞毒性测定对上述获得的30条多肽通过Peptide Ranker、Innovagen、DPL、Toxin Pred等多种在线工具对多肽的生物活性、水溶性和毒性进行预测。预测结果表明本研究获得的多肽均不具有毒性且具有良好的水溶性,其中多肽P2702是最可能具有生物活性的多肽。通过CCK-8法检测细胞活力来评价多肽对PC12细胞的毒性,结果表明本研究涉及多肽除P8、P9、P11、P24在较低浓度已产生明显毒性外,其余20余条多肽在本研究浓度下的细胞活力与对照组相比,均不具有显著性差异,与预测结果基本一致。为后续在细胞水平上进行抑制效果的研究提供了帮助。SPR检测多肽与Aβ之间的亲和力常数KD值,结果表明研究涉及多肽均与Aβ蛋白存在较好的亲和特性,最高达到320n M。3、多肽对Aβ蛋白聚集及细胞毒性的作用研究通过Th T荧光实验评价多肽对Aβ蛋白聚集的抑制效果。结果表明本研究中的30条多肽均可显著抑制Aβ蛋白的聚集。综合评价后选择P7、P21、P22、P2696、P2700、P2702通过PC12细胞活力实验检验多肽对Aβ聚集产生的细胞毒性的抑制效果。结果表明,6条多肽均可在一定程度上抑制Aβ聚集诱导的细胞毒性,其中P7、P2696在与Aβ浓度比为1:1时,细胞活力达到最高,最高接近100%。P21、P22、P2700、P2702在与Aβ浓度比为4:1时,细胞活力达到最高,最高可达到100%。通过对两者结合模式的研究探讨了本研究涉及多肽对Aβ的发挥抑制作用的可能机制。

关键词： Aβ1-42 多肽抑制剂分子对接虚拟筛选

功能化AuNP及Cu2+诱导形成的淀粉样种子对其聚集过程的影响

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功能化AuNP及Cu2+诱导形成的淀粉样种子对其聚集过程的影响

作者：赵彦娇天津大学

学位级别：硕士

β-淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)的聚集沉淀是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的重要诱因之一,因此抑制Aβ聚集成为防治AD的主要目标。研究表明,Aβ单体首先会形成一定浓度的核,该核类似为一种催化剂,可促进更大聚集体的形成,进... 详细信息

β-淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)的聚集沉淀是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的重要诱因之一,因此抑制Aβ聚集成为防治AD的主要目标。研究表明,Aβ单体首先会形成一定浓度的核,该核类似为一种催化剂,可促进更大聚集体的形成,进而结合Aβ单体快速形成原纤维、纤维和淀粉样沉积斑块。此过程亦被称为Aβ的“二次成核”聚集。了解抑制剂及金属离子对Aβ这一聚集过程的影响,对进一步认识AD的发病机理和研发有效的Aβ聚集抑制剂具有重要意义。本论文首先在前人研究工作的基础上,选出具有较好抑制Aβ聚集作用的多肽抑制剂(VCD10),探究了其浓度对Aβ聚集动力学以及纤维化过程中二次成核作用的影响;然后将其修饰在金纳米粒子上(VCD10@AuNP),进一步研究了该VCD10@AuNP抑制Aβ聚集过程的特点;最后用不同浓度Cu诱导形成的Aβ40种子,并将形成的种子添加到Aβ40单体溶液中,考察了不同浓度Cu诱导形成的Aβ40种子的形貌、粒径以及各种子中浓度Cu与Aβ40单体的结合量。研究发现,VCD10和VCD10@AuNP不仅可以明显抑制Aβ的聚集;而且还可以延长Aβ40聚集的延滞期,并抑制Aβ40纤维化过程中的二次成核;且随着浓度的增大,这些抑制效果也更加明显。另外,在Cu诱导形成的Aβ40种子中,随着Cu浓度的增加,Cu诱导形成的Aβ40种子的形貌从纤维状转变为球状,Cu和Aβ40的结合量也随之增加;并且不同浓度的Cu诱导形成的Aβ40种子均可促进Aβ40聚集的二次成核过程。通过上述研究结果,进一步明确了VCD10及VCD10@AuNP抑制Aβ聚集过程以及金属离子诱导的种子对Aβ纤维化过程中二次成核过程的特点,为深入理解抑制剂的作用机理和开发有效抑制Aβ聚集抑制剂提供了实验和理论依据。

关键词： β-淀粉样蛋白多肽抑制剂金纳米粒子铜离子种子二次成核

基质金属蛋白酶-14电化学发光生物传感器的研究

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基质金属蛋白酶-14电化学发光生物传感器的研究

作者：孙利娜西北大学

学位级别：硕士

癌症是全球范围内第二大致死病因,仅2020年死于癌症的患者达1000万,而癌症在早期是有可能治愈的。因此,早期诊断肿瘤细胞对于临床治疗至关重要,生物标志物是疾病诊断和判断疾病分期的一项重要生化指标。基质金属蛋白酶-14(Matrix Metall... 详细信息

癌症是全球范围内第二大致死病因,仅2020年死于癌症的患者达1000万,而癌症在早期是有可能治愈的。因此,早期诊断肿瘤细胞对于临床治疗至关重要,生物标志物是疾病诊断和判断疾病分期的一项重要生化指标。基质金属蛋白酶-14(Matrix Metalloproteinase-14,MMP-14)是多种恶性肿瘤的生物标志物,它是基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinases,MMPs)中唯一一个可以在中性环境条件下降解胶原的膜型基质金属蛋白,参与了细胞的迁移,侵袭,增殖和凋亡等过程。所有MMPs的血红素(Hemopexin,PEX)结构域都呈高度保守的圆盘状结构,不同MMP的PEX结构域的第四条外链完全不同,这说明每一条外链介导了MMP与其他特定蛋白的作用。有研究显示,MMP-14的叶片I的第四外链参与了MMP-14与另一种肿瘤标志物CD44的异源二聚,叶片IV的第四外链参与了MMP-14之间的同源二聚。基于PEX-14筛选出来的多肽抑制剂能够有效抑制MMP-14与CD44的异源二聚及MMP-14的同源二聚。另外,MMP-14的催化结构域筛选出来的多肽能够被其特异性识别并切割。据文献报道,基于上述多肽与MMPs相互作用构建的MMPs生物传感器或传感方法大多数为信号抑制型,随着目标物MMPs的增加,检测信号不断降低。信号抑制型生物传感器因背景信号高、线性范围窄而限制其广泛应用。夹心法电化学发光(Electrochemiluminescence,ECL)生物传感器同时具备了ECL生物传感器选择性高、特异性强和灵敏度高的优势以及夹心法传感器线性范围宽的特点,被广泛用于各种生物标志物的检测中。本论文主要分别以MMP-14特异性切割多肽抑制剂以及MMP-14的PEX-14与多肽抑制剂的同源和异源聚合作用为识别体系,旨在设计高灵敏度、高选择性的检测肿瘤标志物MMP-14和CD44的ECL生物传感器。本论文共分为四章,每个章节的研究内容分别为:第一章为引言。简单概括了电化学发光生物传感器的概念及其分类,MMPs的研究进展及夹心型传感器的概述,最后为本论文的研究目的和研究内容。第二章为基于目标物切割多肽的MMP-14电化学生物传感器的研究。本章旨在研制一种简单、灵敏、高选择性的信号抑制型电化学生物传感器用于MMP-14和肿瘤细胞的检测。该生物传感器的设计以MMP-14特异性切割的多肽(Cys-Pro-Leu-Pro-Leu-Arg-Ser-Trp-Gly-Leu-Lys,CK11)为分子识别物质,以二茂铁衍生物(Fc)为电化学信号物质,Fc标记的多肽CK11(CK11-Fc)为生物传感器的探针。首先CK11-Fc末端的Cys上的巯基通过Au-S自组装到金电极表面,然后用巯基己醇封闭电极表面的空缺位点,制备成检测MMP-14的电化学生物传感器。未结合MMP-14时,传感器界面的Fc覆盖量高,产生较强的电化学信号;结合MMP-14后,MMP-14在CK11-Fc中Gly和Leu之间特异性切割,使得部分Fc从传感器界面脱落,电化学信号降低。在优化条件下,电化学信号与MMP-14浓度在0.2 ng L-0.9 ng L范围内呈线性关系,检测下限为0.1 ng L。同时,电化学信号与高表达MMP-14的肿瘤细胞MCF-7在2×10 cells m L-2×10 cells m L范围呈线性关系。该工作首次构建了检测MMP-14以及高表达MMP-14的肿瘤细胞MCF-7的多肽电化学生物传感器,为临床检测与MMP-14相关肿瘤细胞以及筛选MMP-14抑制剂提供了研究平台。第三章为C功能化的夹心法电化学发光生物传感器用于检测MMP-14的研究。本章旨在研制一种信号增强型夹心法ECL生物传感器用于MMP-14和肿瘤细胞的检测。该生物传感器的设计以多肽Ap1为捕获探针,该探针与MMP-14特异性结合有效抑制了MMP-14的同源二聚;以用钌联吡啶衍生物(Ru)标记短肽Ap2(Ap2-Ru)为传感器的信号探针,Ap2与MMP-14特异性结合有效抑制MMP-14与CD44的异源二聚。首先将壳聚糖和C混合物修饰在玻碳电极上,通过戊二醛(GA)将氨基修饰的Ap1修饰在C修饰电极表面,并用牛血清蛋白(BSA)封闭,制备成ECL生物传感器。未结合MMP-14时,信号探针未与MMP-14特异性结合,传感器界面没有信号物质,因此没有ECL信号产生;结合MMP-14后,MMP-14进一步与信号探针Ap2-Ru特异性结合,电极表面引入信号物质,因此检测到ECL信号,并且随着MMP-14浓度的增加,ECL信号随之增强,该传感器为信号增强型。在优化条件下,ECL信号与MMP-14浓度在0.05ng L-7.0 ng L范围内呈线性关系,检出限为8.1 pg L。同时,ECL信

关键词：电化学发光生物传感器夹心法多肽抑制剂

基于病毒入侵及免疫调节机制治疗中东呼吸综合征的研究

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基于病毒入侵及免疫调节机制治疗中东呼吸综合征的研究

作者：黄新语南京大学

学位级别：硕士

中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus,MERS-CoV)是一种新型冠状病毒,可以导致人罹患中东呼吸综合征,并引发一系列并发症,最终致死。自2012年出现第一例确诊患者后,MERS在中东地区、韩国相继爆发,已扩... 详细信息

中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus,MERS-CoV)是一种新型冠状病毒,可以导致人罹患中东呼吸综合征,并引发一系列并发症,最终致死。自2012年出现第一例确诊患者后,MERS在中东地区、韩国相继爆发,已扩散至27个不同的国家和地区,其高致病性和高致死率(34.7%)对公共卫生造成了十分严重的威胁。目前,虽然已控制住MERS在世界范围内的进一步扩散,但是临床上并没有针对MERS的特异性疫苗或治疗药物,对于MERS患者实施的治疗手段目前以支持性治疗为主,仅可缓解患者呼吸窘迫等症状,减轻并发症的程度,无法有效治疗MERS。因此,临床上对MERS有效治疗方法和预防药物的需求显得尤为迫切。本课题从病毒入侵及免疫调节机制这两个方面开发抗MERS药物:一方面基于MERS-CoV入侵机体的机制设计开发多肽类MERS-CoV介导的膜融合抑制剂;另一方面基于调节机体免疫系统开发抗MERS免疫调节剂。第一部分,由于MERS-CoV介导的病毒包膜与宿主细胞膜融合是MERS-CoV入侵宿主细胞的重要过程,我们试图通过阻止膜融合来阻断MERS-CoV入侵机体的途径,从而起到有效的抗病毒效果。膜融合的关键结构是由MERS-CoV表面HR1(heptad repeat 1)和HR2(heptad repeat2)相互作用形成的六螺旋束(6-helix bundle,6-HB)。因此,阻断6-HB生成是有效的抗病毒手段。我们通过计算机辅助药物设计,基于HR2的结构及其与HR1的相互作用,设计出一系列能够与HR1竞争性结合的HR2衍生物,并筛选出多肽类抑制剂HR1 peptide inhibitor(PIH)。通过实验证明,PIH能够有效地与HR1结合,进而阻止HR1与HR2形成6-HB。同时,膜融合细胞实验证明PIH能够有效地抑制MERS-CoV所介导的膜融合。随后,为了提高PIH的抑制活性及生物稳定性,我们制备了PIH修饰的金纳米棒(PIH-AuNRs),发现PIH-AuNRs不仅可以提高PIH的膜融合抑制活性,还可以极大增强其血清稳定性,并且展现出了良好的生物安全性。综上表明PIH-AuNRs是有效、安全的MERS-CoV抑制剂,为抗MERS病毒研究提供了新的参考。第二部分,我们从调节机体免疫抵抗病毒感染的角度出发,开发基于干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon gene,STING)的免疫调节剂。STING是先天免疫中极为重要的接头蛋白,可被多种不同配体激活,诱导下游信号通路转导,最终激活以干扰素-β(interferon,IFN-β)为主的Ⅰ型干扰素及其他促炎性细胞因子分泌,提高机体的免疫应答。因此,开发基于STING通路的免疫调节剂是一种新型有效的抗MERS途径。我们基于STING的结构,设计了一系列STING激动剂,通过计算机模拟筛选得到两个小分子配体Compound-1及Compound-2,旨在正向调节机体免疫反应以达到抗MERS的效果。体外细胞筛选结果表明,Compound-1及Compound-2未能激活STING,但展现出极强的抑制STING激活的效果。同时,动物实验表明,Compound-1和Compound-2在体内依然展现出较好的抑制活性。由于STING蛋白过度激活是多种炎性疾病或自身免疫疾病的重要诱因,如非酒精性肝炎、红斑狼疮、Aicardi-Goutieres综合征等,因此,Compound-1及Compound-2作为STING蛋白抑制剂可以促进相关疾病的治疗研究。综上所述,本论文基于疾病发展的分子机制,开发出针对MERS-CoV的多肽类抑制剂,以及STING蛋白的抑制剂。该研究的成功不仅促进了对疾病调控机制的理解,而且提供了一种独特工具加速药物研究的发展,进而为研究者们开发新的疾病治疗方法提供了新的思路。

关键词：病毒感染 MERS 疾病调控机制多肽抑制剂新药研发 STING

非标记型检测基质金属蛋白酶-14电化学发光生物传感器的研究

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聊城大学学报（自然科学版） 2023年第1期36卷 66-72,84页

作者：段宇宏徐璐马芬西北大学化学与材料科学学院陕西西安710127

基质金属蛋白酶-14(Matrix metalloproteinase-14,MMP-14)是癌症和炎症的重要生物标志物。以聚多巴胺功能化的钴钼碳纳米纤维修饰的玻碳电极作为传感平台,以钌复合物和多肽抑制剂分别作为信号探针和捕获探针,制备了电化学发光(ECL)生物... 详细信息

基质金属蛋白酶-14(Matrix metalloproteinase-14,MMP-14)是癌症和炎症的重要生物标志物。以聚多巴胺功能化的钴钼碳纳米纤维修饰的玻碳电极作为传感平台,以钌复合物和多肽抑制剂分别作为信号探针和捕获探针,制备了电化学发光(ECL)生物传感器用于检测MMP-14。结果表明,在最佳实验条件下,该电化学发光生物传感器具有较高的灵敏度,其线性范围为1~10 pg·mL^(-1),检测限为0.55 pg·mL^(-1)。利用功能化纳米纤维制备的无标记ECL生物传感器为研究MMPs和抑制剂的作用机制提供了前景。

关键词：电化学发光生物传感器基质金属蛋白酶-14 多肽抑制剂

活性小分子十肽对淀粉样肽聚集行为的影响研究

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活性小分子十肽对淀粉样肽聚集行为的影响研究