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富含叶酸水稻研究进展

中国稻米 2017年第6期23卷 7-12页

作者：韩娟英何曦蒋宙蕾梅沙张宁吴殿星余姚市种子管理站浙江余姚315400 浙江大学农业生物技术学院杭州310058

叶酸缺乏是世界性的公共健康问题,严重影响人类健康。水稻是世界第一大主粮,也是我国大部分人日常能量摄入的主要来源。但是水稻籽粒中叶酸含量极低,因此,通过提高水稻的叶酸含量将有助于解决我国以及全球许多以水稻为主粮的国家和地区... 详细信息

叶酸缺乏是世界性的公共健康问题,严重影响人类健康。水稻是世界第一大主粮,也是我国大部分人日常能量摄入的主要来源。但是水稻籽粒中叶酸含量极低,因此,通过提高水稻的叶酸含量将有助于解决我国以及全球许多以水稻为主粮的国家和地区的叶酸缺乏问题。本文介绍了叶酸的结构、在生物中的生理功能及叶酸缺乏带来的影响,阐述了叶酸在植物体内生物合成的途径,以及目前水稻叶酸强化的研究进展。

关键词：水稻叶酸叶酸代谢生物强化

急性淋巴细胞白血病患儿亚甲基四氢叶酸还原酶多态性与氨甲蝶呤毒副反应的研究

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中华儿科杂志 2005年第4期43卷 302-303页

作者：余慧金润铭白燕林雯华中科技大学同济医学院附属协和医院儿科血液中心武汉430022

氨甲蝶呤(MTX)是治疗儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的常用药物,在ALL维持治疗及髓外白血病的防治中有重要的作用.不同个体对MTX的敏感性及耐受性有很大差异.MTX是抗叶酸代谢药物,推测细胞内叶酸代谢状态的改变可能影响机体对MTX的敏感性... 详细信息

氨甲蝶呤(MTX)是治疗儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的常用药物,在ALL维持治疗及髓外白血病的防治中有重要的作用.不同个体对MTX的敏感性及耐受性有很大差异.MTX是抗叶酸代谢药物,推测细胞内叶酸代谢状态的改变可能影响机体对MTX的敏感性.亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahytrofolate reductase,MTHFR)是叶酸代谢的关键酶,其基因中第677位C→T突变可降低酶活性,改变细胞内活性叶酸成分的分布[1] ,可能与机体对MTX的敏感性有关.我们以ALL患儿为研究对象,探寻其在大剂量MTX(HD-MTX)化疗期间的毒副反应与MTHFR677位基因型间的关系.

关键词：氨甲蝶呤白血病患儿急性淋巴细胞白血病(ALL) 毒副反应酶多态性亚甲基四氢叶酸还原酶髓外白血病细胞内活性 MTX 敏感性维持治疗常用药物代谢药物叶酸代谢耐受性抗叶酸关键酶机体

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甲氨蝶呤神经系统毒性研究进展

中国药房 2010年第2期21卷 176-179页

作者：许静徐康康南京医科大学附属南京儿童医院南京市210008

甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）足一种抗叶酸代谢的药物，其结构与叶酸类似，通过竞争性抑制细胞中二氢叶酸还原酶（DHFR）的活性，阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，使一碳单位形成减少，影响核酸和蛋门质的合成，发挥细胞毒作用。

关键词：甲氨蝶呤神经系统毒性二氢叶酸还原酶细胞毒作用叶酸代谢抑制细胞四氢叶酸竞争性

吡咯并[2,3-d]嘧啶类叶酸拮抗剂的设计与合成研究

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吡咯并[2,3-d]嘧啶类叶酸拮抗剂的设计与合成研究

作者：张闯河北医科大学

学位级别：硕士

叶酸代谢是人体内嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸生物合成中的重要环节。以叶酸代谢为作用靶点的叶酸拮抗剂在临床上已经应用于抗肿瘤、抗微生物、抗原生生物和抗炎治疗。已上市的多个药物,如甲氨喋呤(methotrexate,MTX),培美曲塞(pemetrexed,P... 详细信息

叶酸代谢是人体内嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸生物合成中的重要环节。以叶酸代谢为作用靶点的叶酸拮抗剂在临床上已经应用于抗肿瘤、抗微生物、抗原生生物和抗炎治疗。已上市的多个药物,如甲氨喋呤(methotrexate,MTX),培美曲塞(pemetrexed,PMX),雷替曲塞(raltitrexed)和2009年获批的普拉曲沙(pralatrexate)作为抗肿瘤化疗药物已广泛被国内外临床使用。胸苷酸合成酶(TS)和二氢叶酸还原酶(DHFR)是叶酸拮抗剂的两个重要作用靶。二氢叶酸还原酶在细胞内催化二氢叶酸还原为四氢叶酸,而胸苷酸合成酶是催化单磷酸脱氧尿苷(d UMP)从头合成单磷酸胸腺嘧啶核苷(d TMP)所需的酶。抑制二氢叶酸还原酶和胸苷酸合成酶将引起胞内还原态叶酸不足或者“胸苷酸缺陷状态”,从而使得细胞无法完成精确的DNA复制,最终导致细胞死亡。除二氢叶酸还原酶和胸苷酸合成酶外,嘌呤从头合成中依赖叶酸发挥作用的两个酶,甘氨酰核苷酸甲基转移酶(GARFTase)和氨基咪唑甲酰胺核苷酸甲基转移酶(AICARFTase)也可以作为叶酸拮抗剂的靶点。临床应用的经典叶酸拮抗剂作为一类抗代谢药物,虽然已经取得巨大成功的药物,但是仍具有选择性差、毒副作用大的缺点。其分子结构中用于模拟天然叶酸分子中的谷氨酸侧链,在生理p H下,被电离而使药物分子带负电荷,进而难以通过被动转运的方式进入细胞内发挥作用。人体内转运叶酸和经典叶酸拮抗剂的载体主要包括叶酸受体(FR)、还原叶酸转运蛋白(RFC)和质子偶联叶酸转运体(PCFT),其中RFC是生理p H条件下转运叶酸的主要载体。目前临床使用的经典叶酸拮抗剂均为RFC的底物,在进入肿瘤细胞的同时无选择性的进入正常人体细胞,无法选择性杀死肿瘤细胞。而FR和PCFT在正常组织中有限表达,在肿瘤细胞中广泛表达,为选择性抑制肿瘤细胞提供了新的有效靶点。已报道的一系列6-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物是FR和PCFT特异性底物而非RFC底物,相比目前应用于临床的叶酸拮抗剂MTX和PMX具有更好的选择性。该类化合物分子内作用靶点为甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶(GARFTase)。在此工作基础上,本课题通过设计并合成新型叶酸拮抗剂,对前期工作中已经发现的选择性被FR和PCFT转运的化合物进行进一步的优化和改进,得到更好的药物前体,早日进入临床试验;通过研究PCFT的结构特征和转运机制,发现特异性结合PCFT的小分子,发掘其构效关系,论证其作为肿瘤靶向治疗的新型目标靶点。目的:合成两个系列的6-取代-吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物。方法:以2,4-二氨基-6-羟基嘧啶和4-氯乙酰乙酸乙酯为原料,经过合环、水解,得到2-氨基-4-氧-6-乙酸-吡咯并[2,3-d]嘧啶4。化合物4分别与对氨基苯甲酸甲酯5、对甲氨基苯甲酸甲酯6、对氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐7和4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐8以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)为催化剂进行酰化反应,生成2-氨基-4-氧-6-(乙酰-4-甲酸甲酯苯胺)-吡咯并[2,3-d]嘧啶9、2-氨基-4-氧-6-(乙酰-4-甲酸甲酯-N-甲基苯胺)-吡咯并[2,3-d]嘧啶10、2-氨基-4-氧-6-(乙酰-4-甲酸甲酯苯甲胺)-吡咯并[2,3-d]嘧啶11和化合物12四个重要中间体。合成的四个重要中间体水解后,分别和2-氨基吡啶17、3-氨基吡啶18、2-氨甲基吡啶19、4-氨甲基吡啶20、L-谷氨酸二乙酯盐酸盐37、和3-硝基苯胺46分别以2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、N-甲基吗啉(NMM)为催化剂和以EDCI、HOBt为催化剂进行酰化反应,得到24个6-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物,其中4个经典叶酸拮抗剂,20个非经典叶酸拮抗剂通过熔点、质谱、核磁等手段对各中间体和目标化合物进行鉴定。结果:按照设计的路线合成了两个系列系列6-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物共24个并通过1H-NMR和MS-ESI(m/z)对结构进行了初步确认。另外,对工艺中一些反应条件进行了优化。结论:完成了两个系列6-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的合成。优化了合成工艺,实验所用原料廉价易得,条件温和,操作简便。

关键词：抗肿瘤叶酸代谢特异性甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶合成叶酸拮抗剂

大豆GmGCHI和GmADCS基因共表达对拟南芥叶酸含量的影响

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大豆GmGCHI和GmADCS基因共表达对拟南芥叶酸含量的影响

作者：姚琳华中农业大学

学位级别：硕士

叶酸在生物体生命活动中起着必不可少的作用,它主要介导一碳单位的转移反应。叶酸分子由蝶啶、对氨基苯甲酸(pABA)和谷氨酸三部分组成。植物中叶酸的合成涉及到3个不同的亚细胞结构：蝶呤分支在细胞质中进行,pABA分支在叶绿体中进行,二... 详细信息

叶酸在生物体生命活动中起着必不可少的作用,它主要介导一碳单位的转移反应。叶酸分子由蝶啶、对氨基苯甲酸(pABA)和谷氨酸三部分组成。植物中叶酸的合成涉及到3个不同的亚细胞结构：蝶呤分支在细胞质中进行,pABA分支在叶绿体中进行,二者在线粒体中最终合成叶酸。GCHI基因编码喋啶分支的GTP环化水解酶,ADCS基因编码pABA分支的氨基脱氧分支酸合酶,这两个酶是叶酸合成途径的限速酶,对叶酸的合成起着至关重要的作用。本研究在拟南芥中同时豆GmGCHI和GmADC,S基因提高了拟南芥叶酸的含量,为作物叶酸代谢工程研究开辟了新的途径。主要研究结果如下：1.通过潮霉素抗性筛选和PCR检测获得了GmGCHI转基因拟南芥纯合株系,利用RT-PCR验证了GmGCHI基因在拟南芥中的转录表达。HPLC-MS/MS法测定叶酸含量显示：GmGCHI转基因拟南芥的总叶酸含量、5-甲基四氢叶酸(5-CH3-THF)及5-甲酰四氢叶酸(5-CHO-THF)含量均高于野生型植株,其中,GmGCHI122及GmGCHI127株系叶酸含量与野生型有显著差异。GmGCHI转基因拟南芥叶酸含量比野生型平均提高了40%,单株系最高提高了57%;5-CH3-THF含量比野生型平均提高了43%,单株系最高提高了56%;5-CHO-THF含量比野生型平均提高了69%,单株系最高提高了94%。2.通过潮霉素抗性筛选和PCR检测获得了GmADCS转基因拟南芥纯合株系,利用RT-PCR验证了GmADCS基因在拟南芥中的转录表达。3.将筛选到的GmGCHI转基因拟南芥纯合株系和GmADCS转基因拟南芥纯合株系进行杂交,通过PCR检测获得了两基因共表达的拟南芥植株。HPLC-MS/MS法测定叶酸含量显示：GmGCHI和GmADCS基因共表达的拟南芥植株总叶酸含量、5-CH3-THF,5-CHO-THF含量比野生型有极显著或显著提高,比GmGCHI转基因拟南芥植株有明显提高,其中总叶酸含量比它们分别平均提高了85%和21%,最高提高了111%和37%;5-CH3-THF含量比它们分别平均提高了83%和19%,最高提高了113%和36%;5-CHO-THF含量比它们分别平均提高了128%和27%,最高提高了156%和55%。研究表明大豆GmGCHI和GmADCS基因在拟南芥中共表达可以显著提高叶酸的含量。4.构建了家蚕表达系统重组pV11393-GmGCHI和pVl1393-GmADCS转移载体,为GmGCHI和GmADCS蛋白的体外表达、酶学活性研究奠定基础。

关键词：叶酸代谢 GmGCHI GmADCS 拟南芥

叶酸多聚谷氨酸合成酶AtDFC的生物学功能研究

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叶酸多聚谷氨酸合成酶AtDFC的生物学功能研究

作者：韩月婷中国农业科学院

学位级别：硕士

叶酸是指四氢叶酸及其衍生物这一类物质,是介导一碳单位转移的重要的辅助因子,参与了生物体内许多重要反应。叶酸由三部分构成:蝶啶、对氨基苯甲酸(pABA)和谷氨酸盐。植物和微生物能够自身合成叶酸,二者的合成途径基本相同。植物中叶酸... 详细信息

叶酸是指四氢叶酸及其衍生物这一类物质,是介导一碳单位转移的重要的辅助因子,参与了生物体内许多重要反应。叶酸由三部分构成:蝶啶、对氨基苯甲酸(pABA)和谷氨酸盐。植物和微生物能够自身合成叶酸,二者的合成途径基本相同。植物中叶酸的合成过程涉及两个分支:pABA分支和蝶啶分支,其中pABA分支在质体中进行,蝶啶分支在细胞质中进行,随后这两个分支在线粒体中汇合,形成叶酸分子的主体,在具有谷氨酸加尾功能的酶的作用下,形成四氢叶酸,随后通过其他酶的作用,形成各种不同形式的四氢叶酸衍生物。在拟南芥中,具有谷氨酸加尾功能的酶有4个,分别为AtDFA、AtDFB、AtDFC、AtDFD。AtDFA为二氢叶酸合成酶(dihydrofolate synthase,DHFS),定位于线粒体,在它的催化作用下,一个谷氨酸分子与二氢蝶酸(dihydropteroate , DHP)相结合,形成二氢叶酸;AtDFB、AtDFC、AtDFD为多聚谷氨酸合成酶(folylpolyglutamate synthase,FPGS),分别定位于质体、线粒体和细胞质,在多聚谷氨酸合成酶的作用下,谷氨酸分子可以逐一连接到四氢叶酸的谷氨酸γ位。多聚谷氨酸形式的叶酸是叶酸依赖型酶所偏好的底物,并且多聚谷氨酸尾可以增加叶酸的稳定性,同时线粒体又是叶酸合成的重要场所,因此探讨线粒体中的多聚谷氨酸合成酶的功能是非常重要的。我们以拟南芥突变体Atdfc为材料,来探讨线粒体中的多聚谷氨酸合成酶AtDFC的生物学功能。AtDFC在拟南芥生长的各个时期各个组织中普遍表达。Atdfc突变体在营养生长阶段与野生型并无明显差异,但其抽薹的时间要比野生型晚。对其抽薹前后叶数目进行统计,发现其叶数目与野生型相比并无明显变化,这与典型的晚花植物不同。微生物法测定总叶酸含量,Atdfc的总叶酸含量是野生型的64.4%;液相色谱/质谱法对野生型和Atdfc突变体中不同的叶酸衍生物含量进行分析,在突变体中,5-甲基四氢叶酸的含量降低了62.6%,5-甲酰四氢叶酸的含量降低了32.7%。基因芯片的统计结果显示,10.8%的差异基因与代谢途径相关,有4个基因涉及氮代谢,3个基因涉及谷胱甘肽代谢及P450介导的外源物质代谢,另外7个基因都涉及氨基酸的代谢。对野生型和Atdfc突变体中游离氨基酸的含量进行分析,大部分的氨基酸在Atdfc中的含量都有所增加,其中天冬酰胺、精氨酸、谷氨酰胺等参与铵和氨基酸的合成;丝氨酸参与一碳代谢的转移;以分支酸为底物可以合成酪氨酸和苯丙氨酸,这些氨基酸的含量在突变体中均有明显提高。在黑暗诱导叶片凋亡的过程中,在只用水处理的情况下,Atdfc的凋亡速率要比野生型快;用MTX(一种叶酸合成抑制剂)处理时,野生型和Atdfc的凋亡速率都明显加快,而且Atdfc突变体凋亡的速率要比野生型更快一些。对野生型、Atdfc和nia1/nia2(硝酸还原酶双突变体)进行MTX和氮饥饿处理,观察主根长度变化时,发现在正常条件下,野生型与Atdfc的主根长度无明显差异,nia1/nia2的主根长度略短;当用MTX处理时,野生型、Atdfc和nia1/nia2的主根生长都受到明显的抑制,Atdfc和nia1/nia2受到的抑制更明显;氮饥饿处理时,野生型、Atdfc和nia1/nia2的根长也都受到明显的抑制,但Atdfc受到的抑制程度更明显,野生型和nia1/nia2受抑制的程度无明显差别。以上结果表明,AtDFC对叶酸的合成是非常重要的,线粒体中多聚谷氨酸合成酶(FPGS)功能的缺失导致拟南芥体内叶酸水平的下降,并且会影响氮代谢及氨基酸代谢,引起Atdfc突变体中游离氨基酸水平上升。叶酸合成途径受到阻断后会加速叶片衰老并抑制植物生长,并且在缺乏氮源的情况下,植物生长受抑制程度更加明显。

关键词：拟南芥叶酸代谢 FPGS AtDFC 氮代谢氨基酸

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为什么检测叶酸代谢水平

开卷有益（求医问药） 2021年第3期 24-24页

作者：张磊不详

脑卒中又称"中风",包括缺血性脑卒中(脑梗塞)及出血性脑卒中(脑出血)。中国是脑卒中第一大国,现有脑卒中患者7000万人,每年新发患者200万人,死亡165万人。高血压、冠心病、高血脂症等均是脑卒中的高风险人群,但传统危险因素不能完全解... 详细信息

脑卒中又称"中风",包括缺血性脑卒中(脑梗塞)及出血性脑卒中(脑出血)。中国是脑卒中第一大国,现有脑卒中患者7000万人,每年新发患者200万人,死亡165万人。高血压、冠心病、高血脂症等均是脑卒中的高风险人群,但传统危险因素不能完全解释卒中高发的原因。血液中同型半胱氨酸水平升高显著增加脑卒中风险。而叶酸代谢MTHFR677基因位点多态性直接决定血清同型半胱氨酸水平,决定了脑卒中发生的风险。

关键词：叶酸代谢高风险人群出血性脑卒中传统危险因素同型半胱氨酸水平脑卒中患者脑梗塞新发患者

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叶酸与神经管畸形相关研究进展

生命的化学 2018年第2期38卷 179-184页

作者：赵金支田营彬赵丹吴晓明昆明理工大学医学院衰老与肿瘤分子遗传学实验室昆明650500

神经管畸形(neural tube defects,NTDs)是胚胎发育过程中由于神经管闭合失败所导致的出生缺陷,也是新生儿最常见的先天畸形之一。神经管畸形的发生是一个多因素、多步骤的复杂过程。近年来,叶酸已逐渐成为NTDs研究中专注度最高的一个环... 详细信息

神经管畸形(neural tube defects,NTDs)是胚胎发育过程中由于神经管闭合失败所导致的出生缺陷,也是新生儿最常见的先天畸形之一。神经管畸形的发生是一个多因素、多步骤的复杂过程。近年来,叶酸已逐渐成为NTDs研究中专注度最高的一个环境因素,但其在神经管闭合过程中的作用机制尚不完全清楚。本文就近年来叶酸在神经管发育中的作用机制作一综述,简要阐明叶酸转运机制、叶酸代谢、叶酸与DNA甲基化、叶酸与组蛋白修饰等方面在早期胚胎发育神经管形成过程中的作用。

关键词：神经管畸形叶酸受体叶酸代谢甲基化

肥胖小鼠及脂肪细胞模型中脂质合成所需还原力的来源探究

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肥胖小鼠及脂肪细胞模型中脂质合成所需还原力的来源探究

作者：刘媛江南大学

学位级别：硕士

肥胖是世界范围内的流行性疾病,能够引发心血管疾病、2型糖尿病、血脂异常等一系列慢性疾病。NADPH是脂肪酸合成的还原力来源,主要由氧化磷酸戊糖途径(PPP),异柠檬酸脱氢酶(IDH)、苹果酸酶(ME)及亚甲基四氢叶酸脱氢酶(MTHFD)催化的反应... 详细信息

肥胖是世界范围内的流行性疾病,能够引发心血管疾病、2型糖尿病、血脂异常等一系列慢性疾病。NADPH是脂肪酸合成的还原力来源,主要由氧化磷酸戊糖途径(PPP),异柠檬酸脱氢酶(IDH)、苹果酸酶(ME)及亚甲基四氢叶酸脱氢酶(MTHFD)催化的反应等提供。但是,哪一种还原力产生酶在脂肪形成中发挥重要的作用却不明确。为探究脂肪形成所需NADPH的来源,本课题采用肥胖小鼠模型和脂肪细胞模型,利用荧光定量PCR(RT-qPCR)分析脂肪样本中NADPH产生酶基因的转录水平变化,并对转录水平发生显著上调的关键基因在脂肪细胞中进行基因沉默,确定产NADPH关键基因对细胞脂肪形成的影响,主要结论如下:(1)ob/ob(瘦素缺陷型)和db/db(瘦素受体缺陷型)肥胖小鼠脂肪组织的RTqPCR结果显示,MTHFD2、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)、6磷酸葡萄糖酸脱氢酶(PGD)及ME1基因转录水平均发生上调;膳食诱导肥胖小鼠(DIO)中MTHFD2、IDH1、G6PD以及PGD基因转录水平都上调。结果表明,叶酸代谢途径中MTHFD2、PPP途径中G6PD、PGD以及ME1可能是小鼠肥胖形成中NADPH的主要来源。(2)小鼠骨髓基质细胞(op9)诱导分化后的RT-qPCR结果显示,乙醛脱氢酶家族成员4A1(ALDH4A1)、MTHFD2、ME1、ME3、G6PD、PGD基因转录水平均显著上调。脂肪细胞和肥胖小鼠模型RT-qPCR结果共同表明,叶酸代谢途径中MTHFD2、PPP途径中PGD以及ME1可能是脂肪形成所需NADPH的重要来源。(3)对筛选到的关键基因进行基因沉默,发现MTHFD2沉默组脂肪细胞脂滴积累明显减少,总脂肪酸含量及NADPH含量显著减少、脂肪生成相关因子转录水平下降。因此,MTHFD2可能是脂肪形成所需的NADPH来源,叶酸代谢途径可能在脂质合成中具有重要作用。进一步采用抑制剂验证叶酸代谢途径对脂肪细胞分化的作用,结果显示,叶酸合成抑制剂(DAHP)和叶酸代谢平衡抑制剂(TMP)均对脂肪细胞的增殖和分化具有重要作用。结果验证了MTHFD2是脂肪形成所需的NADPH来源,并证实叶酸代谢途径对细胞的脂肪形成具有重要影响。

关键词：肥胖 NADPH 脂肪酸合成叶酸代谢