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靶向凝血因子Ⅻ和凝血因子Ⅺ的抗体研究进展

药物生物技术 2022年第4期29卷 401-407页

作者：蒋帅郑益政孔毅李谦中国药科大学生命科学与技术学院江苏南京210009

心血管疾病的发生常与血栓的形成相关,并长期威胁着人们的身体健康,因此抗血栓药物的开发尤为重要。现阶段的抗血栓药物通常靶向凝血途径中的外源途径或共同途径中的凝血因子,因此常伴随有出血风险。近年来,内源性凝血途径由于其与血栓... 详细信息

心血管疾病的发生常与血栓的形成相关,并长期威胁着人们的身体健康,因此抗血栓药物的开发尤为重要。现阶段的抗血栓药物通常靶向凝血途径中的外源途径或共同途径中的凝血因子,因此常伴随有出血风险。近年来,内源性凝血途径由于其与血栓的发生有密切关联且具有较低的出血风险而被关注,越来越多的靶向内源性凝血途径的抑制剂被开发。其中,对于内源性凝血途径中凝血因子Ⅻ(Coagulation factor Ⅻ,FⅫ)和凝血因子Ⅺ(Coagulation factor Ⅺ,FⅪ)的研究最为广泛。大量的实验表明,凝血因子Ⅻ和凝血因子Ⅺ的敲除可以减少血栓性疾病的发生,且不引起显著的出血。同时,大量临床数据表明,内源性凝血因子Ⅺ缺陷的患者患有血栓性疾病的风险较低,且仅具有轻微的出血风险,因此靶向抑制凝血因子Ⅻ和凝血因子Ⅺ是一种有前景的抗血栓策略。在这些靶向凝血因子Ⅻ和凝血因子Ⅺ的抑制剂中,抗体由于其自身具有的高特异性和长效性等特性逐渐成为研究的热点。目前,抗体的制备方法主要分为由免疫缺陷型小鼠的杂交瘤技术得到鼠源抗体和由噬菌体库筛选得到全人源抗体,这些抗体各具优势,且均起到了较好的抗血栓效果。此外,已经有部分抗体进入临床试验,且取得了好的效果,表明抗体在血栓性疾病的预防和治疗中具有一定的应用前景。文章从靶向凝血因子Ⅻ和凝血因子Ⅺ的抗体的研究进展和应用前景等方面做出综述。

关键词：心血管疾病内源性凝血途径凝血因子Ⅻ 凝血因子Ⅺ 抗体

十例遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症患者的临床特征与基因突变分析

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中华血液学杂志 2020年第12期41卷 1041-1043页

作者：李少禧金艳慧杨丽红徐琦煜李小龙王明山温州医科大学附属第一医院医学检验中心 325015

遗传性凝血因子Ⅺ(FⅪ)缺陷症是一种罕见的出血性疾病,为常染色体隐性遗传性疾病,患者血浆中FⅪ促凝活性(FⅪ∶C)降低,但患者少有发生自发性出血,临床表现有较大的异质性[1]。目前关于遗传性FⅪ缺陷症的临床出血程度与FⅪ∶C及基因突变... 详细信息

遗传性凝血因子Ⅺ(FⅪ)缺陷症是一种罕见的出血性疾病,为常染色体隐性遗传性疾病,患者血浆中FⅪ促凝活性(FⅪ∶C)降低,但患者少有发生自发性出血,临床表现有较大的异质性[1]。目前关于遗传性FⅪ缺陷症的临床出血程度与FⅪ∶C及基因突变类型和数量的相关性研究较少。我们对10例遗传性FⅪ缺陷症患者的F11基因进行了检测,以探讨其分子发病机制与临床表现的关系。

关键词：自发性出血基因突变类型促凝活性分子发病机制临床出血出血性疾病凝血因子Ⅺ 缺陷症

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一个遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症家系基因分析

中华血液学杂志 2020年第5期41卷 422-424页

作者：李阳阳许锴赵秘胜童郁苏看看王明山温州市人民医院检验科 305000 温州医科大学附属第一医院 325000

凝血因子Ⅺ(FⅪ)是一种丝氨酸蛋白酶原,由肝细胞和巨核细胞合成。可通过活化的凝血因子Ⅻ(FⅫa)、凝血酶或自身裂解所激活,生成活化的FⅪ(FⅪa),进而激活凝血因子Ⅸ(FⅨ),参与凝血过程的发生。FⅪ的编码基因F11位于4号染色体长臂(4q35)... 详细信息

凝血因子Ⅺ(FⅪ)是一种丝氨酸蛋白酶原,由肝细胞和巨核细胞合成。可通过活化的凝血因子Ⅻ(FⅫa)、凝血酶或自身裂解所激活,生成活化的FⅪ(FⅪa),进而激活凝血因子Ⅸ(FⅨ),参与凝血过程的发生。FⅪ的编码基因F11位于4号染色体长臂(4q35),长度为23 kb,含15个外显子和14个内含子[1]。遗传性FⅪ缺陷症曾被称为血友病C,为常染色体隐性遗传性疾病,男女均可发病。

关键词：凝血过程凝血因子Ⅻ 凝血因子Ⅺ 基因分析巨核细胞丝氨酸蛋白酶凝血因子Ⅸ 肝细胞

一个复合杂合突变导致的遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症家系

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中华血液学杂志 2021年第8期42卷 687-689页

作者：郑晓勇金艳慧徐瑶瑶杨丽红朱丽青王欢欢蒋淑婷王明山温州医科大学附属第一医院医学检验中心温州325015

遗传性凝血因子Ⅺ(FⅪ)缺陷症是一种罕见的常染色体遗传病,全球年发病率约为百万分之一,在德系犹太人中高达1/450[1]。其主要临床表现为创伤或手术后出血难止,尤其是在口腔、泌尿道等高纤溶部位较为多见,自发性出血少见,无性别差异[2,3... 详细信息

遗传性凝血因子Ⅺ(FⅪ)缺陷症是一种罕见的常染色体遗传病,全球年发病率约为百万分之一,在德系犹太人中高达1/450[1]。其主要临床表现为创伤或手术后出血难止,尤其是在口腔、泌尿道等高纤溶部位较为多见,自发性出血少见,无性别差异[2,3]。本文报告一个遗传性FⅪ缺陷症家系凝血表型和F11基因检测结果并初步探讨其分子致病机制。

关键词：自发性出血手术后出血凝血因子Ⅺ 缺陷症基因检测复合杂合突变分子致病机制泌尿道

新的无义突变p.Lys327X和移码突变p.Leu424CysfsX8导致的遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症

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中华医学遗传学杂志 2019年第8期36卷 801-804页

作者：翁妙珊林芬章金灿吴教仁邢少宜杨立业南方医科大学附属潮州中心医院检验科潮州521021 南方医科大学附属潮州中心医院中心实验室潮州521021

目的对1个遗传性凝血因子Ⅺ(coagulation factor Ⅺ,FⅪ)缺陷症家系进行凝血指标检测和基因突变分析,探讨其分子发病机制。方法检测先证者及其家系成员血浆活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、FⅪ活性(... 详细信息

目的对1个遗传性凝血因子Ⅺ(coagulation factor Ⅺ,FⅪ)缺陷症家系进行凝血指标检测和基因突变分析,探讨其分子发病机制。方法检测先证者及其家系成员血浆活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、FⅪ活性(FⅪ activity,FⅪ∶C)和FⅪ抗原(FⅪ antigen,FⅪ∶Ag)等凝血指标;对先证者FⅪ基因所有的外显子及其侧翼序列进行PCR扩增和DNA直接测序,针对先证者的突变位点,对该家系成员进行相应的基因突变检测;采用Mutation Taster软件对突变氨基酸的致病性进行预测。结果先证者APTT延长为82.4 s,FⅪ∶C为0.8%,FⅪ∶AgT(p.Lys327X)及第12外显子c.1325delT (p.Leu424CysfsX8)复合杂合突变;家系分析表明先证者二姐、儿子、女儿、大孙女、二孙女和孙子FⅪ基因存在c.1033A>T杂合突变,大姐及弟弟FⅪ基因存在c.1325delT杂合缺失突变;Mutation Taster软件分析结果表明该2种突变可能对蛋白质功能产生影响,能够引起相应疾病。结论FⅪ基因p.Lys327X无义突变和p.Leu424CysfsX8移码突变是导致先证者遗传性FⅪ缺陷症的分子发病机制,c.1033A>T(p.Lys327X)突变尚未见报道。

关键词：凝血因子Ⅺ 家系分析基因突变

静注人免疫球蛋白生产工艺对凝血因子Ⅺ的去除效果

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中国生物制品学杂志 2019年第10期32卷 1112-1114,1125页

作者：杨帆欧阳平白光明陈棚兰学渊成都蓉生药业有限责任公司

目的评价低温乙醇及压滤生产工艺对静注人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)中凝血因子Ⅺ(FⅪ)的去除效果。方法取9批次低温乙醇工艺不同阶段分离的血浆蛋白及3批次FⅡ沉淀精制和制剂阶段的样品,采用部分凝血酶时间(nonactiv... 详细信息

目的评价低温乙醇及压滤生产工艺对静注人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)中凝血因子Ⅺ(FⅪ)的去除效果。方法取9批次低温乙醇工艺不同阶段分离的血浆蛋白及3批次FⅡ沉淀精制和制剂阶段的样品,采用部分凝血酶时间(nonactivated partial thromboplastin time,NAPTT)试验检测样品中FⅪ的含量。结果FⅠ+Ⅱ+Ⅲ分离对FⅪ的去除效率约为6%,FⅠ+Ⅲ分离对FⅪ的去除效率约为154%,FⅡ分离对FⅪ的去除效率约为10%。半成品中FⅪ含量稳定,且均低于30 mIU/mL。结论低温乙醇及压滤生产工艺能稳定有效地去除IVIG中的FⅪ,确保产品质量安全。

关键词：静注人免疫球蛋白低温乙醇工艺压滤工艺凝血因子Ⅺ

一例复合杂合F11基因变异所致的遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症家系的分析

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中华医学遗传学杂志 2021年第3期38卷 242-246页

作者：杨婷祝进杨庆刘俊杨利萍王明山衢州市人民医院检验科 324000 温州医科大学附属第一医院医学检验中心 325015

目的对1个遗传性凝血因子Ⅺ(coagulation factor FⅪ,FⅪ)缺陷症患者家系进行临床表型和基因变异分析,寻找致病变异并初步探讨其分子机制。方法在Stago全自动血凝仪上检测先证者及其家系成员(共3代6人)活化部分凝血活酶时间(activated p... 详细信息

目的对1个遗传性凝血因子Ⅺ(coagulation factor FⅪ,FⅪ)缺陷症患者家系进行临床表型和基因变异分析,寻找致病变异并初步探讨其分子机制。方法在Stago全自动血凝仪上检测先证者及其家系成员(共3代6人)活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)等血凝相关检测项目,FⅪ活性(FⅪactivity,FⅪ∶C)及其他有关凝血因子的活性;用ELISA法检测FⅪ抗原(FⅪantigen,FⅪ∶Ag)。提取基因组DNA,用Sanger测序法测定F11基因所有外显子及侧翼序列;用ClustalX-2.1-win软件分析变异氨基酸的保守性;用MutationTaster在线生物信息学软件分析变异是否有害;用Swiss-Pdb Viewer模型分析软件分析变异氨基酸对蛋白结构的影响。结果先证者APTT明显延长,为94.2 s;FⅪ∶C和FⅪ∶Ag分别降低为1%和1.3%;先证者父亲、母亲、儿子和女儿APTT分别为42.1 s、43.0 s、42.5 s和41.0 s,FⅪ∶C和FⅪ∶Ag均降低至正常值的一半左右;先证者丈夫APTT、FⅪ∶C和FⅪ∶Ag均正常。测序结果显示先证者F11基因存在第10外显子c.1103G>A(p.Gly350Glu)杂合错义变异和第13外显子c.1556G>A(p.Trp501stop)杂合错义变异。先证者父亲和女儿携带p.Gly350Glu杂合错义变异;母亲和儿子携带p.Trp501stop杂合无义变异。保守性分析表明Gly350和Trp501在同源物种间高度保守。MutationTaster在线生物信息学软件对两个变异的预测结果均为"disease causing",表明变异有害。蛋白模型分析表明,p.Gly350Glu变异影响了蛋白质的结构及稳定性。结论p.Gly350Glu和p.Trp501stop复合杂合变异可能是该家系遗传性FⅪ缺陷症的分子发病机制。

关键词：凝血因子Ⅺ 复合杂合变异家系分子致病机制

凝血因子Ⅺ及其基因多态性与深静脉血栓形成关系的研究进展

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中华骨科杂志 2016年第10期36卷 634-639页

作者：宋枬天津市环湖医院 300060

深静脉血栓形成（deep vein thrombosis,DVT）作为静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism,VTE）的临床表现之一,是一种严重的,具有潜在危险的疾病.血栓形成可发生于全身各部位静脉,以下肢深静脉最为多见,虽然大多没有临床症状或临床... 详细信息

深静脉血栓形成（deep vein thrombosis,DVT）作为静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism,VTE）的临床表现之一,是一种严重的,具有潜在危险的疾病.血栓形成可发生于全身各部位静脉,以下肢深静脉最为多见,虽然大多没有临床症状或临床症状轻微,但若未及时进行恰当治疗易进展为血栓形成后综合征、股青肿、股白肿,严重时可发生肺栓塞而死亡.尽管目前在临床上在采取多种预防DVT形成的措施,包括物理预防和药物预防,但深静脉血栓的发生率依然很高,全髋关节置换术后为9％～36％,全膝关节置换术后则高达52％.DVT是遗传与非遗传因素共同作用的疾病,约有60％DVT患者存在遗传性危险因素.目前对DVT形成的遗传因素的研究发现,凝血因子Ⅺ基因多态性与深静脉血栓形成相关联,凝血因子Ⅺ在凝血级联反应过程中发挥重要作用,是维持内源性途径和凝血级联反应的放大过程所不可缺少的.本文与DVT形成相关联的凝血因子Ⅺ单核苷酸多态性的发现、凝血因子Ⅺ单核苷酸多态性与DVT形成的关联程度、凝血因子Ⅺ单核苷酸多态性上的风险等位基因、凝血因子Ⅺ与DVT形成的相关临床试验、凝血因子Ⅺ单核苷酸多态性与其它基因多态性的相互作用等方面作一综述.目前单核苷酸多态性对DVT发生发展的机制依然模糊,但相信通过对DVT关联性单核苷酸多态性的进一步研究,将会为DVT防治提供新途径.

关键词：深静脉血栓形成凝血因子Ⅺ 基因多态性单核苷酸多态性全髋关节置换术后血栓形成后综合征非遗传因素静脉血栓栓塞症

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凝血因子Ⅺ与肺血栓栓塞症相关性研究

凝血因子Ⅺ与肺血栓栓塞症相关性研究

作者：李树林暨南大学

学位级别：硕士

目的:通过对中国南方深圳地区肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,P TE)患者凝血因子Ⅺ(Coagulation factor Ⅺ,FⅪ)单核苷酸多态性位点及血浆FⅪ水平的分析,探究FⅪ rs2036914位点、FⅪ水平、肺血栓栓塞症三者的相关性。方法:选取... 详细信息

目的:通过对中国南方深圳地区肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,P TE)患者凝血因子Ⅺ(Coagulation factor Ⅺ,FⅪ)单核苷酸多态性位点及血浆FⅪ水平的分析,探究FⅪ rs2036914位点、FⅪ水平、肺血栓栓塞症三者的相关性。方法:选取2017年5月-2019年9月深圳市人民医院诊断无血缘关系的散发PTE患者126例为实验组,深圳市人民医院体检科体检为健康者99例为对照组,采集入组对象临床基本资料及静脉血,应用酶联免疫吸附法检测血浆FⅪ水平,Sanger测序法对FⅪ rs2036914基因型及等位基因进行检测和分型的鉴定,统计学分析rs2036914基因型和等位基因与PTE及其严重程度的相关性、FⅪ水平与PTE的相关性,rs2036914不同基因分型下FⅪ水平差异。结果:1.Rs2036914单核苷酸多态性位点基因型CC、CT、TT在PTE组中分布分别为:80(63.5%)、40(31.7%)、6(4.8%),在健康对照组中分布分别为:46(46.5%)、47(47.5%)、6(6.1%),两组间基因型差异有统计学意义(P=0.037)。PTE组C等位基因频率(79.4%)高于对照组(71.2%),差异有统计学意义,C等位基因增加PTE的发病风险(P=0.025,OR=1.663 95%CI(1.061-2.512))。单因素回归分析:在隐性模型中,与CT+TT基因型相比,CC基因型增加PTE发病的风险(P=0.011,OR=2.004,95%CI(1.172-3.245))。显性模型中,CC+CT基因型和TT基因型两组间差异无统计学意义。2.FⅪ rs2036914 SNPs在PTE不同危险分层间差异无统计学意义。3.PTE组血浆FⅪ水平(1286.95±255.04ng/ml)高于健康对照组(1196.04±317.09ng/ml)。PTE组内不同危险分层亚组间FⅪ水平差异无统计学意义。4.PTE组中rs2036914基因型CC、CT、TT间FⅪ水平差异有统计学意义,对照组中rs2036914基因型CC、CT、TT间FⅪ水平差异无统计学意义。PTE组中,基因型CC血浆FⅪ浓度(1334.94±271.27ng/ml)明显高于基因型CT(1211.70±198.70ng/ml)、TT(1106.57±255.36ng/ml),基因型CT和TT血浆FⅪ浓度差异无统计学意义。5.FⅪ rs2036914CC基因型(即非T等位基因携带者)(OR=1.913,95%CI1.091～3.356)是PTE发病的独立风险因素(P<0.05);而FⅪ水平与PTE发病风险无关。结论:1.FⅪ rs2036914基因多态性与肺血栓栓塞症的发病风险密切相关,可能是肺血栓栓塞症发病的易感基因位点。2.肺血栓栓塞症患者血浆FⅪ水平升高,非T等位基因携带者血浆FⅪ水平升高。3.rs2036914与肺血栓栓塞症严重程度无关。血浆FⅪ水平与肺血栓栓塞症严重程度无关。4.FⅪ rs2036914CC基因型是肺血栓栓塞症发病的独立风险因素。

关键词：肺血栓栓塞症凝血因子Ⅺ rs2036914 单核苷酸多态性