一例复合杂合F11基因变异所致的遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症家系的分析

作     者：杨婷 祝进 杨庆 刘俊 杨利萍 王明山 Yang Ting;Zhu Jin;Yang Qing;Liu Jun;Yang Liping;Wang Mingshan

作者机构：衢州市人民医院检验科324000 温州医科大学附属第一医院医学检验中心325015 

出 版 物：《中华医学遗传学杂志》 (Chinese Journal of Medical Genetics)

年 卷 期：2021年第38卷第3期

页      面：242-246页

学科分类：1002[医学-临床医学] 10[医学] 

基　　金：衢州市科技计划指导性项目(2018084)。 

主　　题：凝血因子Ⅺ 复合杂合变异 家系 分子致病机制 

摘      要：目的对1个遗传性凝血因子Ⅺ(coagulation factor FⅪ,FⅪ)缺陷症患者家系进行临床表型和基因变异分析,寻找致病变异并初步探讨其分子机制。方法在Stago全自动血凝仪上检测先证者及其家系成员(共3代6人)活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)等血凝相关检测项目,FⅪ活性(FⅪactivity,FⅪ∶C)及其他有关凝血因子的活性;用ELISA法检测FⅪ抗原(FⅪantigen,FⅪ∶Ag)。提取基因组DNA,用Sanger测序法测定F11基因所有外显子及侧翼序列;用ClustalX-2.1-win软件分析变异氨基酸的保守性;用MutationTaster在线生物信息学软件分析变异是否有害;用Swiss-Pdb Viewer模型分析软件分析变异氨基酸对蛋白结构的影响。结果先证者APTT明显延长,为94.2 s;FⅪ∶C和FⅪ∶Ag分别降低为1%和1.3%;先证者父亲、母亲、儿子和女儿APTT分别为42.1 s、43.0 s、42.5 s和41.0 s,FⅪ∶C和FⅪ∶Ag均降低至正常值的一半左右;先证者丈夫APTT、FⅪ∶C和FⅪ∶Ag均正常。测序结果显示先证者F11基因存在第10外显子c.1103GA(p.Gly350Glu)杂合错义变异和第13外显子c.1556GA(p.Trp501stop)杂合错义变异。先证者父亲和女儿携带p.Gly350Glu杂合错义变异;母亲和儿子携带p.Trp501stop杂合无义变异。保守性分析表明Gly350和Trp501在同源物种间高度保守。MutationTaster在线生物信息学软件对两个变异的预测结果均为disease causing,表明变异有害。蛋白模型分析表明,p.Gly350Glu变异影响了蛋白质的结构及稳定性。结论p.Gly350Glu和p.Trp501stop复合杂合变异可能是该家系遗传性FⅪ缺陷症的分子发病机制。