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联合多组学数据鉴定猪脂肪沉积的候选基因

中国畜牧杂志 2023年第8期59卷 123-130页

作者：刘华涛马福平赵卿尧杨金艳汪佳豪王露露丁向东王楚端中国农业大学动物科技学院农业部动物遗传育种与繁殖重点实验室动物育种国家工程实验室北京100193

脂肪沉积是猪生产及育种中最为重要的经济性状指标之一,其调控机制一直是研究热点,单一组学的研究方法不足以推测与还原出猪脂肪沉积复杂的调控过程。因此本研究联合多组学数据共同进行分析以鉴定猪脂肪沉积的候选基因。首先对同一猪场... 详细信息

脂肪沉积是猪生产及育种中最为重要的经济性状指标之一,其调控机制一直是研究热点,单一组学的研究方法不足以推测与还原出猪脂肪沉积复杂的调控过程。因此本研究联合多组学数据共同进行分析以鉴定猪脂肪沉积的候选基因。首先对同一猪场相同日龄和体重的461头大白猪进行基因分型,并将芯片数据填充至测序水平,然后对其中132个个体进行背最长肌mRNA测序,根据基因表达水平和包含15389322个SNP的测序数据进行eQTL分析鉴定到33756个cis-eQTL,且多为正向调控。之后基于猪的背膘厚度表型利用测序数据进行GWAS确定了312个显著SNP。最后通过GWAS与eQTL的共定位分析定位到一个显著信号位点SSC9:15828911,对应的调控基因为RAB30,且有研究表明其会参与脂肪的合成和代谢,可以作为影响猪脂肪沉积的候选基因。研究结果为猪脂肪沉积的遗传解析和猪肉质改良的分子育种提供理论依据和重要参考。

关键词：大白猪脂肪沉积 eQTL分析 GWAS 共定位分析

帕金森病A-to-I RNA编辑生物标志物的研究

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帕金森病A-to-I RNA编辑生物标志物的研究

作者：薛秋萍西安电子科技大学

学位级别：硕士

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是严重危害老年人身心健康的第二大神经退行性疾病,其病因的复杂性以及临床治疗的困难性使得PD的准确诊断和有效治疗具有一定的挑战性。遗传是诱导PD的一个重要致病因素,多种基因的表达与疾病进展息息... 详细信息

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是严重危害老年人身心健康的第二大神经退行性疾病,其病因的复杂性以及临床治疗的困难性使得PD的准确诊断和有效治疗具有一定的挑战性。遗传是诱导PD的一个重要致病因素,多种基因的表达与疾病进展息息相关。越来越多的研究表明腺苷到肌苷(adenosine-to-inosine,A-to-I)RNA编辑这种遗传修饰与转录本调控和神经退行性疾病的关联,但是目前帕金森病中RNA编辑的生物调控作用仍存在许多的未知,为了揭示RNA编辑在PD发病机制中的作用,本文主要从三个方面进行了研究:(1)为了探索PD中RNA编辑介导的复杂分子机制,本研究基于帕金森病进展标志物倡议(Parkinson's progression markers initiative,PPMI)数据库的372个PD患者和169个健康人的RNA测序数据以及几个验证数据集,结合RNA编辑位点检测、数据质控、数量性状基因座(quantitative trait locus,QTL)连锁分析、微RNA(micro RNAs,miRNA)靶向结合变化的检测以及一些下游分析如富集分析、差异分析等,发现了调控6286个基因的9897个RNA编辑事件,这些RNA编辑相关的基因主要富集在神经退行性疾病相关通路,同时还确定了以chr2＿37104057＿-、chr22＿35661178＿+、chr9＿63819627＿+为代表的干扰miRNA调控从而影响宿主基因、竞争基因以及miRNA靶向基因表达的共73个RNA编辑生物标志物,此外,这种RNA编辑调控作用在其它数据集中得到了一致性验证,结果表明在PD中RNA编辑能够干扰miRNA靶向调控基因表达从而参与疾病进展。(2)为了分析PD中协同编辑的调节作用,本研究首先基于前面的结果,通过网络可视化以及Lasso回归分析确定了这种共调控关系,然后基于PPMI数据库541个样本的编辑数据和表达数据,构建了两种不同模式的基因共表达网络以筛选hub基因,并对PD样本的编辑数据和hub基因表型数据进行了共编辑网络分析,确定了18个主要与免疫、抗病毒等生物通路相关的hub基因,发现了20个协同调控这些hub基因以及其它重要基因表达的RNA编辑生物标志物,结果表明在PD中多个RNA编辑事件对单个或多个基因的表达存在协同调控作用。(3)为了探索PD中RNA编辑的上游调控机制,本研究主要基于一个神经退行性疾病数据库的RNA编辑定量性状遗传位点数据和一个健康人多组织数据库的基因表达定量性状遗传位点数据,一方面分析了ADAR1、ADAR2、ADAR3基因对RNA编辑生物标志物的编辑水平的影响,另一方面通过共定位分析探索了RNA编辑和基因表达之间共享的遗传变异基础,结果显示232个编辑生物标志物与其所在基因受到同一单核苷酸变异(single nucleotide polymorphism,SNP)的遗传调控,共涉及62个SNP和53个基因,其中14个SNP被报道主要和免疫以及神经性疾病相关,结果表明在PD中RNA编辑不仅受到ADARs催化酶的直接影响,同时还受到上游遗传变异的调控作用。综上,本文从miRNA调控、多RNA编辑协同调控以及RNA编辑上游调节机制三个角度探索了A-to-I RNA编辑在帕金森病中的潜在调控机制,确定了一系列可能有助于帕金森病的诊断和治疗的RNA编辑生物标志物,加深了对帕金森病发病机制中RNA编辑功能的理解,本文研究思路和研究结果可能为帕金森病中RNA编辑修饰的相关研究提供新的见解。

关键词： RNA编辑帕金森病基因表达 miRNA调控共编辑网络共定位分析

慢性阻塞性肺疾病与几种常见疾病的因果推断研究

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慢性阻塞性肺疾病与几种常见疾病的因果推断研究

作者：郝少波山东大学

学位级别：硕士

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease;COPD),是一种病患数量庞大,因病死亡人数众多的慢性炎症性呼吸系统疾病,给患者、家庭以及国家均造成极大的卫生保健负担。但目前研究对于COPD的潜在分子机制和危险因素特征仍... 详细信息

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease;COPD),是一种病患数量庞大,因病死亡人数众多的慢性炎症性呼吸系统疾病,给患者、家庭以及国家均造成极大的卫生保健负担。但目前研究对于COPD的潜在分子机制和危险因素特征仍然不完全清楚。观察性研究显示一些常见慢性疾病与COPD之间存在相关关系,但相关关系的存在不一定能证明其具有因果关联。因此,本研究通过因果推断方法,探究疾病间的因果关系。本研究通过多种不同假设下的两样本MR方法保障结果稳健性,并对所选工具变量的异质性和水平多效性进行检验,通过F-统计量排除弱工具偏倚,通过反向MR探索确定其因果关系的方向。通过跨性状连锁不平衡得分回归(Cross-trait linkage disequilibrium score regression;LDSC)估计各性状的遗传力与遗传相关性,并检验是否有样本重叠现象。对于具有潜在相关性的多个暴露,若其都对结局具有显著因果效应,选择多变量MR分析(Multivariable Mendelian Randomization;MVMR)方法进行校正与检验。最后,采取共定位分析方法,聚焦于基因片段,针对基因区域进行检验,为暴露与结局间因果关联提供额外证据。研究发现,心血管疾病(Cardiovascular diseases;CVD)、高血压(Hypertension;HTN)对COPD具有正向因果效应,分别会使COPD患病风险平均增加1.5%(p=0.0014)与 0.8%(p=0.0061)。经过 MVMR 校正后,CVD 仍对 COPD 具有正向因果效应(p=0.0264),而HTN对COPD的因果效应受不同建模下MVMR方法影响较大,仍需进一步探究。研究还发现,在对工具变量中的异质性与水平多效性校正和削弱后,COPD对糖尿病(Diabetesmellitus;DM)具有正向因果效应,相比于未患COPD的人群,COPD患者的DM患病风险平均增加5.52倍(p=0.0028)。对于精神类疾病,研究发现抑郁症(Depressive disorder;DD)与COPD具有正向因果关联,相比于未患DD的人群,DD患者的COPD患病风险平均增加1.2%(p=0.0327)。研究结果表明焦虑症(Generalized anxiety disorder;GAD)与COPD间不存在因果关联(p=0.0854)。LDSC回归结果显示各组数据不存在样本重叠,并且各组性状间均具有遗传相关性,进一步通过共定位分析发现各对性状无共享因果遗传变异。因此,通过统计学方法研究COPD与其合并症之间的因果关系,探索COPD的发病机制,也有助于更好地预防和治疗COPD,减轻疾病负担。

关键词：因果效应孟德尔随机化共定位分析 COPD 慢性疾病

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单分子定位显微成像数据的快速定量分析方法

单分子定位显微成像数据的快速定量分析方法

作者：吴诚海南大学

学位级别：硕士

单分子定位显微镜(Single-Molecule Localization Microscopy,SMLM)正在成为细胞生物学研究的一项变革性技术,因为它能够在纳米尺度上对蛋白质复合物等结构进行分析和量化。使用基于图像的传统方法对SMLM数据进行分析,会丢失很多细节,... 详细信息

单分子定位显微镜(Single-Molecule Localization Microscopy,SMLM)正在成为细胞生物学研究的一项变革性技术,因为它能够在纳米尺度上对蛋白质复合物等结构进行分析和量化。使用基于图像的传统方法对SMLM数据进行分析,会丢失很多细节,无法实现蛋白质复合物的准确量化分析。而基于坐标的分析方法可以从SMLM定位表数据中提取出有关蛋白质复合物的准确定量信息。但是,SMLM数据通常包含了数百万个定位点,而目前流行的量化分析方法无法对如此庞大的点云大数据实现快速量化。另外,目前大多数点云数据分析方法都需要用户设置参数,这给生物研究人员的工作带来很多不便。基于上述问题,本文针对SMLM数据常用量化分析中的聚类分析和共定位分析需求,开发了系列新算法。具体研究内容如下:(1)开发了一种快速准确的聚类分析方法(Fast and accurate clustering analysis method,FACAM)。FACAM利用CPU并行计算的优势,能够在一个小时内处理数百万个定位点,比流行的DBSCAN方法快10倍以上。FACAM将Alpha Shape算法应用到SMLM领域,利用定位精度信息自适应地确定了分割阈值,从而解决了用户定义参数的问题。利用模拟和实验数据集,本文对FACAM和其他已报道的聚类分析方法(包括Ripley’s H、DBSCAN和Cluster Vi Su)的性能进行了对比研究。最后,验证了FACAM在不同结构的SMLM数据中的应用(膜蛋白、红细胞骨架蛋白和核孔复合体)。(2)在FACAM聚类方法的基础上发展了一种共定位分析方法(称为FB-Coloc)。该方法先利用FACAM对双通道数据分别进行聚类,获得集群边界点的凹包多边形连通区域及其面积;之后,通过计算双通道集群的重叠面积进行共定位分析。由于FACAM算法的快速性,FB-Coloc方法具有天然的运行速度优势。通过模拟和实验数据,本文验证了FB-Coloc的准确性。对比实验证实,FB-Coloc方法的整体性能优于另一种基于聚类分析的共定位方法(Clus-Do C)。综上,本文面向SMLM数据的分析需求,开发了适用于点云大数据的快速准确聚类分析和快速共定位分析方法,并且通过实验和模拟数据验证了这些方法的有效性。本文工作有助于推动SMLM技术在细胞生物学问题研究方面的应用。

关键词：单分子定位显微镜大数据量化分析聚类分析共定位分析

基于孟德尔随机化的阿尔茨海默症与抑郁症之间的因果关系研究

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基于孟德尔随机化的阿尔茨海默症与抑郁症之间的因果关系研究

作者：李艳萍山东大学

学位级别：硕士

在流行病学研究中经常会将抑郁症与阿尔茨海默症联系起来,虽然大型流行病学调查数据显示阿尔茨海默症和抑郁症之间关系密切,但是由于混杂因素以及反向因果关系的影响,二者之间的因果关系尚不明确。本研究采用双向两样本孟德尔随机化以... 详细信息

在流行病学研究中经常会将抑郁症与阿尔茨海默症联系起来,虽然大型流行病学调查数据显示阿尔茨海默症和抑郁症之间关系密切,但是由于混杂因素以及反向因果关系的影响,二者之间的因果关系尚不明确。本研究采用双向两样本孟德尔随机化以及共定位分析的方法,从不同的角度探讨阿尔茨海默症与抑郁症之间的因果关系。本研究选取来自全基因组关联研究的阿尔茨海默症和抑郁症的汇总数据,两个表型的数据均来自欧洲人群。其中,阿尔茨海默症数据来源于国际阿尔茨海默症基因组学项目(样本量:63926);抑郁症数据来自MR-Base数据库,包括三个数据集,分别是自报告的抑郁症(样本量:462933)、广泛的抑郁症(样本量:322580)以及严重抑郁症(样本量:423217)。研究中通过双向两样本孟德尔随机化分析,探究阿尔茨海默症与抑郁症间可能的因果关系,通过共定位分析检验两个性状是否存在共享的因果变异位点。为了结果的可靠性,孟德尔随机化分析共选择了以逆方差加权法为主的八种方法。同时,对结果进行异质性检验、水平多效性检验和敏感性分析,以保证得到更加稳健的结果。双向两样本孟德尔随机化的结果表明,阿尔茨海默症是抑郁症的危险因素,阿尔茨海默症对自报告的抑郁症的因果效应值为0.00112(逆方差加权法:OR=1.00112;P=0.0351);阿尔茨海默症对广泛的抑郁症的因果效应值为0.00346(逆方差加权法:OR=1.00347;P=0.0278);阿尔茨海默症对严重抑郁症的因果效应值为0.00188(逆方差加权法:OR=1.00188;P=0.0025),其他七种方法的结论与逆方差加权法基本保持一致。以上结果表明,阿尔茨海默症对抑郁症存在正向因果效应,即阿尔茨海默症患者比未患阿尔茨海默症的人发生抑郁的风险上升。八种孟德尔随机化方法的结果都未发现抑郁症对阿尔茨海默症有因果效应。另外,共定位分析并没有发现阿尔茨海默症与抑郁症在遗传学上共享的因果变异位点,这表明孟德尔随机化分析发现的因果效应并不是由同一个对阿尔茨海默症和抑郁症都重要的位点导致,从另一个角度对孟德尔随机化的结果进行了补充。本研究通过创新性地联合孟德尔随机化分析和共定位分析,希望能够为进一步认识阿尔茨海默症与抑郁症的病理机制以及疾病的预防提供统计学支撑,为复杂性状的病因研究提供新思路和新策略。

关键词：阿尔茨海默症抑郁症因果关系孟德尔随机化分析共定位分析

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铁调素在创伤性脑损伤大鼠皮质中的表达特性

中国医学前沿杂志（电子版） 2019年第7期11卷 86-91页

作者：吴玉新包映晖上海交通大学医学院附属仁济医院神经外科

目的研究铁调素在创伤性脑损伤大鼠皮质中的表达特性。方法建立大鼠左侧控制性皮质撞击(controlled corticalimpact,CCI)模型,采用去铁胺干预,研究创伤性脑损伤早期(72 h内)大鼠皮质内铁调素的变化情况、铁浓度与铁调素表达的关系及铁... 详细信息

目的研究铁调素在创伤性脑损伤大鼠皮质中的表达特性。方法建立大鼠左侧控制性皮质撞击(controlled corticalimpact,CCI)模型,采用去铁胺干预,研究创伤性脑损伤早期(72 h内)大鼠皮质内铁调素的变化情况、铁浓度与铁调素表达的关系及铁调素与神经元的共定位情况。通过实时定量逆转录聚合酶链反应评估铁调素mRNA转录情况,通过酶联免疫吸附测定评估铁调素浓度变化情况,通过铁浓度检测试剂盒评估非血红素总铁含量,通过蛋白质印迹法评估BMPs/Smad1/5/8信号通路激活情况。通过免疫荧光评估铁调素在脑组织细胞中的信号强度,并进行铁调素与神经元和星形胶质细胞的共定位分析。结果与Sham组相比,CCI 6 h组大鼠脑皮质中的铁含量、铁调素mRNA相对表达量、铁调素浓度及pSmad1/5/8/Smad1/5/8比值均无明显变化(均P>0.05)。CCI 24 h组和CCI 72 h组大鼠脑皮质中的铁含量、铁调素mRNA相对表达量、铁调素浓度及pSmad1/5/8/Smad1/5/8比值均显著高于Sham组(均P共定位分析显示神经元与铁调素信号共标现象增多,而未见明显的星形胶质细胞与铁调素共标现象。结论创伤性脑损伤后脑组织非血红素总铁水平显著升高,并可能通过BMPs/Smad1/5/8信号通路引起脑组织铁调素表达上调。神经元中铁调素水平升高而星形胶质细胞内未见明显铁调素水平变化,说明创伤性脑损伤后铁调素对所作用的脑细胞具有选择性。

关键词：控制性皮层撞击创伤性脑损伤铁调素共定位分析

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MALDI成像研究聚合物分析中的溶剂效应

MALDI成像研究聚合物分析中的溶剂效应