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人源化与鼠源CD19嵌合抗原受体-T细胞对急性淋巴细胞白血病细胞及其移植瘤的杀伤活性比较

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中华肿瘤杂志 2021年第8期43卷 827-832页

作者：王嘉牟男孟娟霞李新江嫣雨袁婷邓琦天津市第一中心医院血液科 300192 上海吉倍生物技术有限公司 201203

目的比较人源化CD19嵌合抗原受体(CAR)-T细胞与鼠源CD19 CAR-T细胞的功能。方法收集8名健康志愿者的外周静脉血T细胞,行人源化和鼠源CD19 CAR慢病毒感染,制备人源化和鼠源CD19 CAR-T细胞,采用细胞计数8法检测细胞增殖情况。以急性淋巴... 详细信息

目的比较人源化CD19嵌合抗原受体(CAR)-T细胞与鼠源CD19 CAR-T细胞的功能。方法收集8名健康志愿者的外周静脉血T细胞,行人源化和鼠源CD19 CAR慢病毒感染,制备人源化和鼠源CD19 CAR-T细胞,采用细胞计数8法检测细胞增殖情况。以急性淋巴细胞白血病Nalm-6细胞作为靶细胞,采用乳酸盐脱氢酶法检测对照CD^(3+)T细胞、人源化及鼠源CD19 CAR-T细胞的细胞杀伤活性。将30只Nalm-6细胞荷瘤裸鼠采用随机区组法随机分为3组,每组10只,分别经尾静脉注射人源化CAR-T细胞、鼠源CAR-T细胞和对照CD^(3+)T细胞悬液。采用流式细胞术检测内眦静脉血Nalm-6细胞占外周血细胞比例和CD19 CAR-T细胞占T细胞比例。观察裸鼠的生存时间。结果体外培养24 h,鼠源和人源化CAR-T细胞的增殖率分别为(68.50±0.93)%和(80.63±1.41)%,差异有统计学意义(t=20.353,P人源化CD19 CAR-T细胞组与鼠源CD19 CAR-T细胞组对Nalm-6细胞的杀伤活性差异无统计学意义(P=0.169);共培养48 h,人源化CD19 CAR-T细胞组对Nalm-6细胞的杀伤活性高于鼠源CD19 CAR-T细胞组(P人源化CD19 CAR-T细胞组对Nalm-6细胞的杀伤活性均高于鼠源CD19 CAR-T细胞组(均P人源化CD19 CAR-T细胞组、鼠源CAR-T细胞组裸鼠外周血中Nalm-6细胞比例下降至最低;21 d后,鼠源CAR-T细胞组裸鼠体内Nalm-6细胞比例高于人源化CAR-T细胞组(P_(21 d)=0.001,P_(28 d)人源化CD19 CAR-T细胞组和鼠源CAR-T细胞组裸鼠外周血中CAR-T细胞比例均于CAR-T细胞治疗第7天达到峰值,人源化CD19 CAR-T细胞组高于鼠源CAR-T细胞组(P_(7 d)=0.002)。鼠源CAR-T细胞组裸鼠外周血中CAR-T细胞于第14天消失,人源化CAR-T细胞组裸鼠外周血中CAR-T细胞至第21天消失。鼠源CAR-T细胞组和人源化CD19 CAR-T细胞组裸鼠的中位生存时间分别为42和63 d,差异有统计学意义(χ^(2)=15.382,P人源化CD19 CAR-T细胞比鼠源CD19 CAR-T细胞增殖能力强、对急性淋巴细胞白血病细胞的杀伤活性高、体内存留时间长,用于急性淋巴细胞白血病的临床疗效可能会优于鼠源CD19 CAR-T细胞。

关键词：急性淋巴细胞白血病鼠源人源化嵌合抗原受体-T细胞杀伤活性

人源化靶向CD19 CAR-T细胞治疗复发/难治急性B淋巴细胞白血病的有效性及安全性

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中华血液学杂志 2022年第8期43卷 651-656页

作者：宋凤美胡永仙张明明吴文俊徐惠君张鸿声黄河魏国庆浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心浙江大学良渚实验室浙江大学血液学研究所浙江省干细胞与细胞免疫治疗工程实验室浙江311100 同济大学医学院附属肺科医院临床转化中心上海200438

目的观察人源化靶向CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗复发/难治急性B淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)患者的有效性及安全性。方法分析2020年2月至2021年7月于浙江大学医学院附属第一医院接受人源化靶向CD19 CAR-T细胞治疗的41例R/R B-ALL患... 详细信息

目的观察人源化靶向CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗复发/难治急性B淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)患者的有效性及安全性。方法分析2020年2月至2021年7月于浙江大学医学院附属第一医院接受人源化靶向CD19 CAR-T细胞治疗的41例R/R B-ALL患者的有效性和安全性。结果中位第15(9~47)天,41例患者的完全缓解率为95.1%(39/41),其中38例患者骨髓经流式细胞术检测微小残留病灶阴性。39例完全缓解的患者中17例未接受进一步治疗,70.6%(12/17)的患者在随访结束时仍处于缓解状态,输注最早的两例患者无进展生存期达12.6个月;另外17例患者缓解后行巩固性造血干细胞移植(10例)或CD22 CAR-T细胞序贯治疗(7例),76.5%(13/17)的患者在随访结束时仍处于缓解状态;其余5例患者未接受巩固性治疗,在CAR-T细胞治疗后中位第72(55~115)天复发。1年总生存率为73.6%(95%CI 55.2%~92.3%),1年无进展生存率为56.2%(95%CI 38.1%~75.2%)。所有患者均发生了细胞因子释放综合征,63.4%(26/41)为1~2级。3例患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征。结论人源化靶向CD19 CAR-T细胞能有效诱导R/R B-ALL患者获得完全缓解,且不良反应可耐受。

关键词：嵌合抗原受体人源化急性淋巴细胞白血病难治复发

人源化BCMA CAR-T细胞挽救治疗鼠源BCMA CAR-T细胞治疗后再进展的难治多发性骨髓瘤二例

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中华血液学杂志 2021年第6期42卷 502-507页

作者：崔蕊李平李青穆娟蒋怡丽江嫣雨邓琦天津市第一中心医院血液科南开大学医学院300192 德州市人民医院血液科 253000

目的探讨人源化B细胞成熟抗原(BCMA)嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)治疗鼠源BCMA CAR-T后疾病再进展的难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者临床疗效及安全性。方法采集两例患者自体外周血单个核细胞,制备BCMA CAR-T细胞,FC方案(氟达拉滨+环磷酰... 详细信息

目的探讨人源化B细胞成熟抗原(BCMA)嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)治疗鼠源BCMA CAR-T后疾病再进展的难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者临床疗效及安全性。方法采集两例患者自体外周血单个核细胞,制备BCMA CAR-T细胞,FC方案(氟达拉滨+环磷酰胺)预处理后分别予鼠源/人源化BCMA CAR-T细胞输注。输注后监测CAR-T细胞扩增、细胞因子变化及不良反应。体外试验检测鼠源/人源化BCMA CAR-T转染效率、对MM细胞株的杀伤活力及炎症细胞因子释放水平。结果例1及例2输注鼠源CAR-T后3个月分别为完全缓解(CR)及疾病稳定(SD)。16个月及18个月后出现疾病再进展,且例1出现髓外病变,输注人源化BCMA CAR-T细胞挽救治疗后,分别达到部分缓解(PR)及非常好的部分缓解(VGPR)的疗效,例1髓外病变4个月消失。两例患者在人源化BCMA CAR-T细胞治疗期间,CAR-T细胞体内扩增峰值、体内持续时间均较鼠源输注期间水平升高。人源化BCMA CAR-T治疗期间IL-6、IL-8、IFN-γ、IL-10及TNF-α峰值高于鼠源CAR-T峰值。两例患者输注鼠源CAR-T期间细胞因子释放综合征(CRS)均为1级,无神经系统毒性(ICANS);人源化CAR-T治疗例1 CRS为3级,ICANS为2级,支持对症治疗后好转,例2 CRS 2级,无ICANS发生。体外试验证实48 h效靶比为1∶1时,人源化BCMA CAR-T、鼠源CAR-T细胞分别与例1、例2患者共培养,BCMA+肿瘤细胞残余比例分别为(17.38±5.18)%对(28.27±4.58)%、(13.25±1.62)%对(22.77±1.77)%,人源化BCMA-CAR-T对原代MM的细胞毒作用优于鼠源CAR-T细胞(P<0.001),且IFN-γ、TNF-α及IL-6释放水平均高于鼠源CAR-T细胞(P值均<0.001)。结论鼠源BCMA CAR-T治疗后复发进展的RRMM患者再次输注人源BCMA CAR-T可能有效且安全性可控。

关键词：多发性骨髓瘤人源化嵌合抗原受体T细胞安全性疗效

治疗性抗体人源度评价与人源化的计算方法研究进展

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电子科技大学学报 2024年第4期53卷 629-634页

作者：李文振周雨薇刘文雯黄健电子科技大学生命科学与技术学院成都611731

治疗性抗体已成为全球生物制药行业不可或缺的组成部分。如何从海量非人源抗体中选择出或者基于非人源的先导抗体设计出人源化程度高的抗体从而降低其免疫原性,这一问题已成为当今抗体药物开发领域的研究热点之一,相应的经验、实验及计... 详细信息

治疗性抗体已成为全球生物制药行业不可或缺的组成部分。如何从海量非人源抗体中选择出或者基于非人源的先导抗体设计出人源化程度高的抗体从而降低其免疫原性,这一问题已成为当今抗体药物开发领域的研究热点之一,相应的经验、实验及计算方法统称为抗体人源化技术。已有研究证明,在保持抗体特异性、亲和力和稳定性等特征的前提下,提高抗体人源度能够有效降低其免疫原性。抗体人源化相关计算方法主要涉及人源化抗体的设计、抗体人源度的计算与评价等。当前,许多计算工具已被证实为抗体人源化和人源度评价的有效工具。该文系统性概述了抗体人源化的理论依据以及基于此开发出的计算方法的发展历程,并讨论了相关计算方法研究的最新进展。

关键词：人源度评价深度学习人源化免疫原性机器学习治疗性抗体

人源化与鼠源CD19 CAR-T细胞疗法治疗复发/难治急性B淋巴细胞白血病的长期随访

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中华血液学杂志 2023年第10期44卷 793-799页

作者：都孟仪张寅嫱廖丹颖谢薇熊巍梅恒胡豫华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科武汉430022 湖北省肿瘤疾病细胞治疗临床医学研究中心武汉430022

目的探索人源化和鼠源CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)治疗复发/难治急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)安全性、短期及长期随访的疗效差异。方法分析2016年5月至2023年3月于华中科技大学同济医学院附属协和医院接受CD19 CAR-T细胞治疗的80例... 详细信息

目的探索人源化和鼠源CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)治疗复发/难治急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)安全性、短期及长期随访的疗效差异。方法分析2016年5月至2023年3月于华中科技大学同济医学院附属协和医院接受CD19 CAR-T细胞治疗的80例R/R B-ALL患者的有效性和安全性,其中接受鼠源CAR-T治疗31例,人源化CAR-T治疗49例。结果鼠源和人源化组患者发生细胞因子释放综合征(CRS)的比例分别为61.3%和65.3%,其中接受鼠源CAR-T的患者发生重症CRS的比例高于人源化CAR-T(19.4%对8.2%,P=0.174),两组中分别有1例患者死于严重CRS。1~2级免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的发生率为12.9%和6.1%,无患者发生高级别ICANS。鼠源组和人源化组中白血病患者的总体反应率分别为74.2%和87.8%。在中位时间为10.5个月的随访期中,两组患者中位无复发生存(RFS)期均为12个月,中位总生存(OS)期均未达到。在45例基线骨髓白血病细胞负荷>20%的患者中,接受人源化CAR-T治疗的患者1年PFS率显著高于鼠源组(43.25%对33.33%,P=0.027)。桥接移植是改善B-ALL患者OS(χ^(2)=8.017,P=0.005)及RFS(χ^(2)=6.584,P=0.010)的独立影响因素。常见高危因素(年龄、骨髓高肿瘤负荷、BCR-ABL融合基因)对长期随访结果无显著影响。3例人源化组患者多次回输后仍达完全缓解,1例鼠源组患者复发后二次回输鼠源CAR-T细胞RFS期仅1个月。结论与接受鼠源CAR-T疗法治疗的患者相比,人源化CAR-T在不影响安全性的前提下,在高肿瘤负荷患者中显示出更持久的疗效,并有效克服免疫原性导致的CAR-T耐药,为多次复发患者提供治疗选择。

关键词：嵌合抗原受体T细胞人源化急性B淋巴细胞白血病长期随访

人源化CD19 CAR-T细胞治疗儿童及青少年复发难治急性淋巴细胞白血病患者的疗效及安全性

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中华血液学杂志 2022年第7期43卷 557-561页

作者：王诗媛赵李娜程海施明陈伟齐昆明孙财王雪曹江徐开林徐州医科大学附属医院血液科徐州221002

目的探讨人源化CD19 CAR-T细胞(hCART19s)治疗儿童及青少年复发、难治性急性淋巴细胞白血病(R/R ALL)的疗效及安全性, 研究影响其预后的相关因素。方法筛选2016年5月至2021年9月徐州医科大学附属医院入组NCT02782351临床试验中31例25岁... 详细信息

目的探讨人源化CD19 CAR-T细胞(hCART19s)治疗儿童及青少年复发、难治性急性淋巴细胞白血病(R/R ALL)的疗效及安全性, 研究影响其预后的相关因素。方法筛选2016年5月至2021年9月徐州医科大学附属医院入组NCT02782351临床试验中31例25岁以下儿童及青少年R/R ALL患者的临床资料, 评价hCART19s在年轻患者中的疗效及安全性。结果 hCART19s输注后1个月, 短期疗效评估显示27例(87.1%)患者获得完全缓解(CR)或完全缓解兼部分血细胞计数缓解(CRi)。治疗期间, 20例(64.5%)患者出现1~2级细胞因子释放综合征(CRS), 4例(12.9%)出现3~4级CRS;2例患者出现1级神经系统毒性。中位随访19.3(2.2~62.4)个月, 中位无事件生存(EFS)率和总生存(OS)率分别为15.7(95%CI 8.7~22.5)个月和32.2(95%CI 10.6~53.9)个月。桥接移植患者EFS和OS率均高于未桥接移植患者[EFS:(75.0±12.5)%对(21.1±9.4)%, P=0.010;OS:(75.0±12.5)%对(24.6±10.2)%, P=0.012];既往治疗线数>3次的患者EFS和OS率明显低于治疗线数≤3次的患者[EFS:0对(49.5±10.4)%, P<0.001;OS:0对(52.0±10.8)%, P<0.001]。截止随访终点, 13例患者出现CD19阳性(CD19+)复发, 1例出现CD19阴性(CD19-)复发。结论 hCART19s可有效治疗儿童及青少年R/R ALL患者, 其严重不良事件发生率较低。桥接移植、治疗线数可对患者长期疗效及预后产生影响。

关键词：嵌合抗原受体人源化 CD19 难治复发急性淋巴细胞白血病

人源化抗人肺癌单域抗体基因的构建、表达及活性分析

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细胞与分子免疫学杂志 2006年第2期22卷 193-195,199页

作者：王阶平庄国洪杨桂旺王臻李文珠谢莲英颜江华厦门大学生命科学学院福建厦门361005 厦门大学医学院抗癌研究中心福建厦门361005

目的:构建人源化的抗人肺癌单域抗体hu3D3VH基因,在大肠杆菌中表达,对其蛋白活性进行分析。方法:采用CDR移植技术对mAb3D3的重链可变区进行人源化,通过重叠PCR获得hu3D3VH的基因。构建pET22(b+)/hu3D3VH表达载体,并转化大肠杆菌BL21(DE... 详细信息

目的:构建人源化的抗人肺癌单域抗体hu3D3VH基因,在大肠杆菌中表达,对其蛋白活性进行分析。方法:采用CDR移植技术对mAb3D3的重链可变区进行人源化,通过重叠PCR获得hu3D3VH的基因。构建pET22(b+)/hu3D3VH表达载体,并转化大肠杆菌BL21(DE3),在IPTG诱导下表达。表达产物通过Ni亲和层析柱纯化。采用间接ELISA和竞争抑制ELISA法进行活性分析。结果:通过重叠PCR获得序列正确的目的基因。目的蛋白以包涵体的形式表达,表达量占菌体总蛋白的30%以上。纯化后,目的蛋白的纯度达95%以上。hu3D3VH具有与亲本抗体相同的抗原反应性,并能抑制mAb3D3与L342细胞的结合。结论:获得的人源化单域抗体hu3D3VH,保留了与mAb3D3相同的反应性和特异性,为进一步临床应用奠定了基础。

关键词：人源化抗人肺癌单域抗体表达活性分析

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人源化肝癌抗体研制应用前景的分析

中国药理学通报 2004年第5期20卷 496-498页

作者：谢进山丽梅赵艳玲中国人民解放军302医院药学部北京100039

非手术治疗是肝癌治疗的重要方面 ,放疗与化疗由于治疗药物对肿瘤组织特异性差 ,对肿瘤外组织有很大的毒副作用 ,经放疗或化疗后的患者生活质量受到很大影响 ,甚至可能会危及生命。肝癌的生物治疗尤其是特异性抗体的针对性治疗成为人们... 详细信息

非手术治疗是肝癌治疗的重要方面 ,放疗与化疗由于治疗药物对肿瘤组织特异性差 ,对肿瘤外组织有很大的毒副作用 ,经放疗或化疗后的患者生活质量受到很大影响 ,甚至可能会危及生命。肝癌的生物治疗尤其是特异性抗体的针对性治疗成为人们日益关注的焦点。但是从 1975年开始研制了近 2 0年的鼠源性的抗体并不能有效的激发人类效应器的功能 ,却会引发人抗鼠抗体的形成 ,从而引起严重的副反应。DNA重组技术的应用为解决免疫导向存在的问题提供有效的技术手段。鼠单抗人源化与噬菌体人抗体库技术为肝癌治疗提供了新的方法和策略。而国内用于肿瘤治疗的单抗产品均为鼠源或人源化鼠抗体 ,人源抗体的研究还处于初期阶段 ,无相关产品问世 ,而美国FDA从 2 0 0 1年起已不再批准非人源抗体用于人体的临床试验。从发展趋势看 ,人源抗体的研制将会迅速占领市场。

关键词：抗体人源化肝癌

人源化抗人纤维蛋白单链抗体-链亲和素融合蛋白的表达和功能

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中华微生物学和免疫学杂志 2000年第6期20卷 564-567页

作者：李文平许静隋建华徐冬宋增璇中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所实验血液学国家重点实验室天津300020

目的　探索人源化抗人纤维蛋白单链抗体链亲和素融合蛋白的表达和功能。方法　构建人源化抗人纤维蛋白单链抗体 (ScFv 8E5 )基因与链亲和素基因的重组表达载体 ,制备融合蛋白 ,ELISA观察其稳定性、与人及不同动物纤维蛋白的反应。结... 详细信息

目的　探索人源化抗人纤维蛋白单链抗体链亲和素融合蛋白的表达和功能。方法　构建人源化抗人纤维蛋白单链抗体 (ScFv 8E5 )基因与链亲和素基因的重组表达载体 ,制备融合蛋白 ,ELISA观察其稳定性、与人及不同动物纤维蛋白的反应。结果　人源化融合蛋白可特异性识别人、大鼠、豚鼠纤维蛋白 ,同时有生物素的结合位点 ,且稳定性好 ,可耐受至少两周 4℃保存 ,数次反复冻融或一定时间的 37℃孵育。结论　此人源化融合蛋白适用于大鼠及豚鼠血栓病模型 ,是作临床前研究的有用材料。

关键词：抗纤维蛋白人源化融合蛋白链亲和素单链抗体