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人参皂苷c-k急性毒性及其致肺水肿作用的研究

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烟台大学学报（自然科学与工程版） 2011年第1期24卷 59-64页

作者：刘汉清陈方芳苗宁舒刘志峰烟台大学药学院山东烟台264005 山东绿叶药物安全评价中心山东烟台264005

采用灌胃和静脉注射2种给药途径,观察给药1次14 d内小鼠的急性毒性反应;应用人参皂苷c-k(100 mg/kg)复制小鼠肺水肿模型,观察肾上腺素受体阻断剂对其影响;应用肾上腺素复制小鼠肺水肿模型,观察肾上腺素受体阻断剂对其影响.结果表明人参... 详细信息

采用灌胃和静脉注射2种给药途径,观察给药1次14 d内小鼠的急性毒性反应;应用人参皂苷c-k(100 mg/kg)复制小鼠肺水肿模型,观察肾上腺素受体阻断剂对其影响;应用肾上腺素复制小鼠肺水肿模型,观察肾上腺素受体阻断剂对其影响.结果表明人参皂苷c-k小鼠口服最大给药量为10.0 g/kg,人参皂苷c-k小鼠一次性尾静脉注射,LD50及95%置信区间为111.707 mg/kg(96.235～118.449 mg/kg),其动物死亡主要在5～30min内,主要表现为急性肺水肿的病理改变.100 mg/kg剂量的人参皂苷c-k可复制典型的小鼠急性肺水肿模型,与肾上腺素所致小鼠肺水肿类似.α-肾上腺素受体阻断剂可减轻人参皂苷c-k致肺水肿,β-肾上腺素受体阻断剂则可加重人参皂苷c-k致肺水肿.

关键词：人参皂苷c-k 肺水肿肾上腺素受体肾上腺素

人参皂苷c-k对重症急性胰腺炎大鼠作用的实验研究

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人参皂苷C-K对重症急性胰腺炎大鼠作用的实验研究

作者：商琼琼滨州医学院

学位级别：硕士

研究目的:1.优化人参皂苷c-k制备工艺条件,以生物转化技术完成人参皂苷c-k的批量制备。2.借助雨蛙素联合脂多糖诱导成立重症急性胰腺炎大鼠模型,研究人参皂苷c-k对重症急性胰腺炎大鼠胰腺病理学改变、血清淀粉酶、血清脂肪酶、NF-κBp6... 详细信息

研究目的:1.优化人参皂苷c-k制备工艺条件,以生物转化技术完成人参皂苷c-k的批量制备。2.借助雨蛙素联合脂多糖诱导成立重症急性胰腺炎大鼠模型,研究人参皂苷c-k对重症急性胰腺炎大鼠胰腺病理学改变、血清淀粉酶、血清脂肪酶、NF-κBp65表达、胰腺水肿指数及炎性因子影响。3.通过基础实验证明人参皂苷c-k具有抗重症急性胰腺炎作用,为后续人参皂苷c-k被应用于临床实验抗重症急性胰腺炎、为免疫调节治疗与护理提供循证基础依据。研究方法:1.人参皂苷c-k的制备流程的优化以富含原人参二醇类皂苷的三七总皂苷为原料,经蜗牛酶处理,把原人参二醇类皂苷Rb1转化获得人参皂苷c-k,而后采纳大孔吸附树脂柱层析技术处理,通过工艺优化,从而获得高质量的人参皂苷c-k。2.人参皂苷c-k对重症急性胰腺炎大鼠作用的实验研究2017年7月-2018年10月,校医药研究中心、抗衰老研究所、烟台某生物科技有限公司。该实验严格按照某医学院实验动物保护和使用指南,某医学院实验动物使用和保护委员会批准该实验。取SD雄性大鼠60只,按体重随机选择10只为A组(空白对照组),另外50只大鼠腹膜内注射雨蛙肽和脂多糖,建立重症急性胰腺炎模型,随机分成B组(SAP模型组)、c组(地塞米松***-1)、D组(人参皂苷c-k高剂量***-1)、E组(人参皂苷c-k中剂量***-1)和F组(人参皂苷c-k低剂量***-1)。腹腔注射脂多糖溶液后的1h、3h、6h,c组灌胃给予地塞米松混悬液,每次4ml,D-F组灌胃分别给予人参皂苷c-k高中、低剂量混悬液每次4ml,A、B组每次灌胃同等量的5%的羧甲基纤维素钠溶液。建模24h后各组处死10只大鼠,切除胰腺组织用HE染色察看其病理变化,用干湿法检测胰腺的水肿指数;ELISA法检测IL-1β、TNF-α、IL-6、超氧化物歧化酶、髓过氧化物酶等水平变化,全自动生化分析仪测定血清淀粉酶、血清脂肪酶的水平,免疫组化观察NF-κBp65的表达水平。研究结果:1.以水为溶剂,每500L溶液中含三七总皂苷25kg和蜗牛酶2.5kg,调pH值为4.5,45℃搅拌酶解48h,过滤,沉淀物溶于40%乙醇,用AB-8大孔吸附树脂处理,上样量相当于三七总皂苷量与树脂用量的比例为15:1(g/L)。上样后,先用65%乙醇洗涤3个柱体积,然后用70%乙醇洗脱4个柱体积,收集后者的洗脱液,在减压下浓缩和除去乙醇,过滤后,将沉淀物真空干燥,获得高转化率的人参皂苷c-k。2.雨蛙素结合脂多糖诱导大鼠重症急性胰腺炎模型建立,造模后24h,与B组(SAP模型组)比较,c-F各组在病理学改变、水肿指数、炎性因子表达、血清淀粉酶和血清脂肪酶进行比较,人参皂苷c-k各剂量组能降低血清淀粉酶和血清脂肪酶水平、减轻胰腺水肿、抑制炎性因子表达、抑制NF-ΚBp65活性,其中人参皂苷c-k高剂量组与人参皂苷c-k中、低剂量组比较,有显著疗效(P皂苷,优化大孔吸附树脂层析技术,可完成人参皂苷c-k的批量制备,工业化生产的适应性较好,成品得率、人参皂苷c-k含量较为稳定,c-k纯化过程中转移率较好。2.人参皂苷c-k高剂量组与人参皂苷c-k中、低剂量组比较,降低了炎症因子IL-1β、TNF-α及IL-6的过分表达,可能与抑制NF-κBp65的表达水平有关。3.人参皂苷c-k高剂量组与人参皂苷c-k中、低剂量组比较,显著降低了血清淀粉酶和血清脂肪酶活性,减轻胰腺水肿,人参皂苷c-k具有抗重症急性胰腺炎作用。

关键词：人参皂苷c-k 工艺优化重症急性胰腺炎免疫调节

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人参皂苷c-k静脉乳剂的研究

人参皂苷C-K静脉乳剂的研究

作者：张雪梅沈阳药科大学

学位级别：硕士

本文研究了人参皂苷c-k静脉乳剂的处方及制备工艺，并对其稳定性、药效学及安全性进行了评价。以界面张力为评价指标，筛选出蛋黄卵磷脂和进口F-68作为本文使用的混合乳化剂，确定了混合乳化剂的最佳配比。以粒径分布(或稳定参数)... 详细信息

本文研究了人参皂苷c-k静脉乳剂的处方及制备工艺，并对其稳定性、药效学及安全性进行了评价。以界面张力为评价指标，筛选出蛋黄卵磷脂和进口F-68作为本文使用的混合乳化剂，确定了混合乳化剂的最佳配比。以粒径分布(或稳定参数)为评价指标考察了制备工艺对乳剂粒径的影响。参照zeta电位的测定结果，确定了乳剂的pH值和灭菌条件。以正交试验法对乳剂的处方进行优化，确定了乳剂的处方。对制备乳剂的稳定性进行考察：影响因素和加速试验的考察结果说明自制c-k静脉乳剂较稳定。以超速离心机分离c-k乳剂的各相，HPLc法测定药物在各相中的分布。结果表明c-k大部分分布于乳剂的界面相，仅少量分布于油相和水相中。c-k静脉乳剂与c-k注射液的体外释药均较符合一级释药动力学。药效学试验结果表明，c-k注射液和静脉乳剂在30mg／kg和15mg／kg剂量下均能显著抑制小鼠H肝癌、lewis肺癌、U宫颈癌和B黑色素瘤的生长，且静脉乳剂的毒性较低，其抑瘤作用强于注射液。利用S腹水瘤小鼠研究了c-k注射液和静脉乳剂对小鼠存活期的影响。结果表明，相同剂量下，静脉乳剂对荷瘤小鼠生命存活期的延长作用明显强于注射液。小鼠急性毒性研究表明，c-k静脉乳剂的LD是注射液的2.3倍，毒性明显小于注射液。本文研制的c-k静脉乳剂理化性质稳定，毒性低，具有良好的开发前景。

关键词：人参皂苷c-k 静脉乳剂制备工艺理化性质体外释放药效学安全性评价

人参皂苷c-k在大鼠体内的组织分布及排泄研究

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人参皂苷C-K在大鼠体内的组织分布及排泄研究

作者：盖芸芸烟台大学

学位级别：硕士

人参皂苷c-k为20(S)-O-β-D-吡喃葡萄糖基原人参二醇,现代药理学研究表明,人参皂苷c-k具有抗突变、抑制癌细胞转移、细胞毒、诱导细胞调亡、逆转药物耐药和抗肿瘤诱导的血管新生等多种药理活性,是一种很有前途的化合物,值得进行新药研... 详细信息

人参皂苷c-k为20(S)-O-β-D-吡喃葡萄糖基原人参二醇,现代药理学研究表明,人参皂苷c-k具有抗突变、抑制癌细胞转移、细胞毒、诱导细胞调亡、逆转药物耐药和抗肿瘤诱导的血管新生等多种药理活性,是一种很有前途的化合物,值得进行新药研究开发。本文建立了液相色谱-串联质谱联用(Lc-MS/MS)法,测定大鼠组织、尿、粪、胆汁生物样本中的人参皂苷c-k浓度。以其结构类似物甘草次酸为内标,生物样品经液-液萃取后,以甲醇/乙睛(3:2,V/V)为流动相A,乙酸铵溶液(10mmol/L)为流动相B,梯度洗脱,程序:0—2.5 min, A95%—B5%;2.6—3.5min , A50%—B50%;3.6—6min,A95%—B5 %;采用BDSc18色谱柱(50mm×2.1mm I.D.,5μm)进行分离,流速为0.25mL·min。通过液相色谱-串联质谱法以多反应监测(MRM)方式检测。用于定量分析的离子反应分别为m/z 621.4→m/z161.1(c-k),m/z 469.3→m/z 425.2(内标);人参皂苷c-k的线性范围为2.0-2.0×103 ng·mL,定量下限为2.0 ng·mL。方法的日内、日间精密度(RSD)小于15%,准确度(RE%)在15%范围内。满足体内药物分析要求。人参皂苷c-k在大鼠体内分布广,大鼠静脉给药(1.5 mg·kg)后,c-k在肝、肾、胰腺、肠、肾上腺和心脏中药物浓度较高,脑、脂肪、膀胱、最少。各主要组织中药物消除较快,表明该药物经静脉给药后不易在体内产生蓄积。c-k在心脏、肾、肺和脾中含量明显偏高,这提示c-k乳剂具有一定的靶向作用。c-k原形药物的排泄较少,大鼠静脉给药(1.5 mg·kg) 48h后,在尿中的排泄量很少,累积排泄量只占给药剂量的0.0032%,在粪中的累积排泄量占给药剂量5.37%,大鼠静脉给药(1.5 mg·kg)24 h后,在胆汁中的累积排泄量占给药剂量16.89%,推测人参皂苷c-k部分可能以其代谢产物如苷元原人参二醇等形式排泄。丹参素是丹参水溶性提取物的主要有效成分。本文以氯霉素为内标,采用本文采用液相色谱-串联质谱联用(Lc-MS/MS)法研究丹参素单体给药后丹参素在beagle犬体内的药代动力学和绝对生物利用度。丹参素在2-400ng·mL范围内呈良好的线性响应,加权(w=1/c2)最小二乘法计算得r为0.9985,最低定量限为2ng·mL)。丹参素浓度分别为5,50和400ng·mL的三个质控(Qc)样品的准确度(RE%)分别为-5.7%、-1.4%和3.4%;日内、日间精密度(RSD)分别为5.6%、5.5%、6.4%和2.9%、6.2%、9.0%,满足药代动力学研究要求。丹参素在Beagle犬体内为二室开放模型,口服绝对生物利用度为40%,适合制成口服制剂。Beagle犬静脉注射和灌服丹参素2mg·kg-1后,半衰期T1/2分别为2.23±0.20h和3.3±074h,灌服丹参素后的达峰时间Tmax为1.0±0.32h,犬静脉注射丹参素后的清除率cL为1.24±0.60ml·min-1·kg-1。

关键词：人参皂苷c-k 丹参素组织分布排泄药物动力学绝对生物利用度液相色谱-串联质谱

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人参皂苷c-k乳注射液的临床前安全性评价

人参皂苷C-K乳注射液的临床前安全性评价

作者：李大磊中国海洋大学

学位级别：硕士

人参皂苷compound k（20-O-β-D-吡喃葡萄糖基原人参二醇，c-k）[1]，是二醇型人参皂苷在人体肠道内的主要代谢产物和最终吸收形式。它对多种实体和流体肿瘤细胞具有杀伤和细胞毒作用，是一种新型抗癌药物。人参皂苷c-k的脂溶性较强、... 详细信息

人参皂苷compound k（20-O-β-D-吡喃葡萄糖基原人参二醇，c-k）[1]，是二醇型人参皂苷在人体肠道内的主要代谢产物和最终吸收形式。它对多种实体和流体肿瘤细胞具有杀伤和细胞毒作用，是一种新型抗癌药物。人参皂苷c-k的脂溶性较强、水溶性低，以精制豆磷脂为乳化剂，制成乳剂充分利用了人参皂苷c-k的溶解特性[2]。按照《药品注册管理办法》对新药申报相关要求，对其进行了急性毒性、长期毒性、溶血性、刺激性及过敏性试验，观察该药物可能引起毒性反应的性质、程度、量效和时效关系及可逆性，推测毒性靶器官或靶组织，为临床设计人用剂量安全范围和需重点监测的安全性指标提供参考。主要研究结果如下：急性毒性试验研究显示，小鼠以120mg/kg的剂量（2.4mg/ml的浓度、50ml/kg的体积），大鼠以60mg/kg的剂量（2.4mg/ml的浓度、25ml/kg的体积），分别1日2次给药，未发现动物死亡和其他异常变化。结果表明，人参皂苷c-k乳注射液小鼠和大鼠注射给药的最大给药量分别为240mg/kg和120mg/kg，分别是小鼠和大鼠有效剂量的24和17倍，人临床用药剂量的210和105倍。长期毒性试验研究显示，新西兰兔连续静脉给予72mg/kg、24mg/kg和8mg/kg（分别相当于兔等效剂量的20、6.5和2.2倍）3个月，各试验组动物在给药期和恢复期的一般状态、体重增长、血液学、脏器系数和骨髓检查与对照组相比较未见与药物相关改变;血液生化检测，72mg/kg剂量组给药1.5个月和给药3个月血清胆固醇（cHO）和甘油三酯（TG）比对照组明显升高，停药4周后恢复至对照组水平;组织病理学检查发现72mg/kg和24mg/kg剂量组，在给药3个月出现肝脏、肾脏的损伤，停药4周后72mg/kg剂量组未见恢复。 Beagle犬连续静脉给予人参皂苷c-k乳注射液60mg/kg、20mg/kg和6.7mg/kg（分别相当于犬有效剂量的30、10、3.3倍）3个月，各试验组动物在给药期和恢复期的一般状态、体重增长、血液学、脏器系数和骨髓检查与对照组相比较未见与药物相关的改变;给药1.5个月和3个月，60mg/kg剂量组GPT、ALP和γ-GT与对照组比较明显升高，停药4周后恢复至对照组水平;组织病理学检查发现60mg/kg和20mg/kg剂量组在给药3个月出现肝脏的损伤，停药4周后60mg/kg剂量组未见恢复。溶血性、过敏性、刺激性试验研究结果显示，在药物浓度为2.4mg/ml的人参皂苷c-k乳注射液未见引起兔红细胞溶血，在药物浓度为2.4mg/ml（相当于临床给药浓度的3倍）时肌肉刺激性反应符合药品研究技术指导原则，在剂量为12mg/kg和6.4mg/kg时未见引起豚鼠全身主动过敏反应，在剂量为24mg/kg和7.2mg/kg时未见引起大鼠被动皮肤过敏反应。综上所述，人参皂苷c-k乳注射液对兔和犬的NOAEL分别为8、6.7mg/kg，提示临床试验时应注意肝脏、肾脏相关指标的变化。

关键词：人参皂苷c-k 安全性评价急性毒性长期毒性溶血性刺激性过敏性

酶转化三七茎叶总皂苷制备稀有人参皂苷c-k

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食品与发酵工业 2019年第22期45卷 83-89页

作者：王彩艳刘春莹肖永坤左康泽陈双徐龙权宋建国鱼红闪大连工业大学生物工程学院辽宁大连116034 大连大学辽宁大连116622 葵花药业集团(天津)药物研究院天津300457

为了提高三七茎叶总皂苷的利用率和c-k酶转化得率,采用Aspergillus niger sp.G8菌所产酶与Aspergillus niger sp.G4菌所产酶的等体积混合酶(以下简称G8-G4混合酶),研究了酶转化三七茎叶总皂苷进而制备c-k的方法。结果表明,市销的三七茎... 详细信息

为了提高三七茎叶总皂苷的利用率和c-k酶转化得率,采用Aspergillus niger sp.G8菌所产酶与Aspergillus niger sp.G4菌所产酶的等体积混合酶(以下简称G8-G4混合酶),研究了酶转化三七茎叶总皂苷进而制备c-k的方法。结果表明,市销的三七茎叶总皂苷中,主要成分是人参二醇类皂苷,其中含量最多的皂苷是Rb3、c-Mx1、Rc和Fc,质量分数分别为26.38%、14.28%、12.73%、10.25%。G8-G4混合酶的最佳反应条件为45℃、p H 5.0、底物质量浓度25 g/L、反应24 h。三七茎叶总皂苷经G8-G4混合酶转化后得到4种产物为c-k、c-Mx、Fc、R7,其中c-k的转化得率为32.7%。

关键词：三七茎叶总皂苷酶转化人参皂苷c-k 人参皂苷c-Mc

稀有人参皂苷c-k转化菌株的筛选鉴定及其转化特性

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食品与生物技术学报 2013年第9期32卷 914-920页

作者：赵雪淞梁飞胡彦波梦月周义发辽宁工程技术大学矿业学院辽宁阜新123000 东北师范大学生命科学学院吉林长春130024

以原人参二醇型皂苷混合物为底物对10种霉菌进行筛选,发现3.26号菌株能够将高含量的原人参二醇型皂苷Rb1、Rb2、Rc等转化为具有抗肿瘤活性的稀有人参皂苷compound k(c-k)。经形态学和ITS序列分析鉴定,该菌株属于附球霉属(Epicoccum)真... 详细信息

以原人参二醇型皂苷混合物为底物对10种霉菌进行筛选,发现3.26号菌株能够将高含量的原人参二醇型皂苷Rb1、Rb2、Rc等转化为具有抗肿瘤活性的稀有人参皂苷compound k(c-k)。经形态学和ITS序列分析鉴定,该菌株属于附球霉属(Epicoccum)真菌。从该菌株培养液中分离出人参皂苷水解酶粗酶E-I,确定其最适pH值和最适温度分别为pH 5.0和40℃。用EI分别转化人参皂苷Rb1和Rb2、Rc,发现它既能水解人参皂苷Rb1,也能水解Rb2和Rc,但是对Rb1的水解活性更强。上述结果说明:3.26号菌株产生的糖苷酶具有广泛的底物专一性,但是对葡萄糖苷键的专一性更高;该菌的生物转化途径为人参皂苷Rb1、Rb2、Rc→Rd→F2→c-k。

关键词：人参皂苷人参皂苷c-k 生物转化筛选 ITS序列分析

酶转化三七叶总皂苷制备人参皂苷c-k的工艺优化

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中草药 2004年第9期35卷 31-33页

作者：姜彬慧韩颖赵余庆胡筱敏郑龙熙东北大学资源与土木工程学院辽宁沈阳110032 东北大学资源与土木工程学院辽宁沈阳110004 辽宁中医学院

目的研究以三七叶总皂苷制备人参皂苷c-k的酶转化工艺。方法利用4种工业酶制剂对三七叶总皂苷进行转化,筛选出最佳酶制剂;以人参皂苷c-k的含量为指标,采用正交试验法进行酶转化工艺的优化;采用TLc及HPLc法检测酶转化产物。结果酶转化三... 详细信息

目的研究以三七叶总皂苷制备人参皂苷c-k的酶转化工艺。方法利用4种工业酶制剂对三七叶总皂苷进行转化,筛选出最佳酶制剂;以人参皂苷c-k的含量为指标,采用正交试验法进行酶转化工艺的优化;采用TLc及HPLc法检测酶转化产物。结果酶转化三七叶皂苷的最佳工艺条件为20%β-葡聚糖苷酶,pH5.4,反应温度55℃,反应时间48h。反应时间的影响最大,其次是酶的体积分数。结论β-葡聚糖苷酶对三七叶总皂苷的转化作用最强。

关键词：三七叶总皂苷人参皂苷c-k 酶转化工艺正交试验

洗脱剂极性对硅胶柱分离人参皂苷c-k的影响

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大连工业大学学报 2010年第4期29卷 235-239页

作者：庄子瑜肖永坤富瑶瑶鱼红闪金凤燮大连工业大学生物与食品工程学院辽宁大连116034

酶转化后的人参皂苷c-k含有杂质及其他少量皂苷,因此要得到纯度较高的人参皂苷c-k,要对其进行除杂与分离。以酶转化人参皂苷c-k为原料,采用石油醚除杂,除杂后利用硅胶柱层析进行分离得到人参皂苷c-k,并研究了洗脱剂极性对硅胶柱分离人... 详细信息

酶转化后的人参皂苷c-k含有杂质及其他少量皂苷,因此要得到纯度较高的人参皂苷c-k,要对其进行除杂与分离。以酶转化人参皂苷c-k为原料,采用石油醚除杂,除杂后利用硅胶柱层析进行分离得到人参皂苷c-k,并研究了洗脱剂极性对硅胶柱分离人参皂苷c-k的影响。石油醚除杂率为15%。采用3种不同极性洗脱剂分别对30 g人参皂苷c-k进行分离比较,发现V(氯仿)∶V(甲醇)=9.5∶0.5作为洗脱剂时,得到人参皂苷c-k 11.25 g,得率为37.5%,分离效果较好;V(氯仿)∶V(甲醇)=9.0∶1.0作为洗脱剂时,仅得到人参皂苷c-k 3.02 g,得率为10.07%,分离效果较差;采用V(氯仿)∶V(甲醇)=(9.5∶0.5)+[V(氯仿)∶V(甲醇)=(9.0∶1.0)]联合作为洗脱剂时,得到人参皂苷c-k 6.40 g,得率为21.33%,分离效果一般。V(氯仿)∶V(甲醇)=9.5∶0.5洗脱得到的产物经高效液相色谱检测,发现稀有人参皂苷c-k的纯度可达98%以上。

关键词：人参皂苷c-k 洗脱剂极性石油醚除杂