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STAT4基因在乳腺癌中的表达意义及丹参酮ⅡA的干预

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中国医院药学杂志 2022年第8期42卷 786-791页

作者：余涛华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院中西医结合肿瘤科湖北武汉430014

目的:整理挖掘TCGA(the Cancer Genome Atlas)和GEO(gene expression omnibus)数据库中乳腺癌基因表达数据集的相关数据,分析STAT4基因在乳腺癌中的表达及临床意义,探讨丹参酮ⅡA对乳腺癌细胞中STAT4基因的干预效果。方法:下载TCGA数据... 详细信息

目的:整理挖掘TCGA(the Cancer Genome Atlas)和GEO(gene expression omnibus)数据库中乳腺癌基因表达数据集的相关数据,分析STAT4基因在乳腺癌中的表达及临床意义,探讨丹参酮ⅡA对乳腺癌细胞中STAT4基因的干预效果。方法:下载TCGA数据库中的乳腺癌数据集(TCGA Breast Cancer(BRCA))和GEO数据库中有关乳腺癌和丹参酮ⅡA干预乳腺癌的数据集(GSE42586、GSE85871),对所获取的数据资料进行整理并作统计分析,通过免疫印迹实验和分子对接对数据分析结果进行验证。结果:对TCGA和GEO数据库中所有关于乳腺癌和正常组织乳腺的STAT4基因表达数据进行统计分析,结果发现乳腺癌组织中STAT4基因的表达明显低于正常乳腺组织,差异有统计学意义(P丹参酮ⅡA作用于乳腺癌MCF7细胞的基因表达数据表明丹参酮ⅡA可以上调MCF7细胞STAT4基因的表达水平(P丹参酮ⅡA干预后MCF7细胞中STAT4蛋白含量增加,分子对接结果表明丹参酮ⅡA和STAT4蛋白能够形成稳定的结合构象。结论:STAT4基因在乳腺癌中表达较正常乳腺组织中偏低,且与乳腺癌患者的预后密切相关。丹参酮ⅡA能够上调MCF7细胞STAT4的基因和蛋白表达水平,该基因可能是丹参酮ⅡA干预乳腺癌的靶点之一。

关键词：丹参酮ⅡA 乳腺癌 STAT4基因分子对接生物信息学

丹参酮ⅡA对缺氧大鼠前庭内侧核BKCa、NO和MAP-2的影响

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中华中医药杂志 2023年第6期38卷 2591-2595页

作者：左琦朱静静翟亮李京旻万千慧姜婷婷陈英吴曙辉上海中医药大学附属曙光医院宝山分院上海201999

目的:探讨丹参酮ⅡA对缺氧大鼠前庭内侧核(MVN)中大电导钙激活钾通道(BKCa)、一氧化氮(NO)以及微管相关蛋白-2(MAP-2)表达的影响。方法:SD大鼠和原代MVN神经元分别缺氧造模,随机分为对照组、模型组、丹参酮ⅡA组。采用免疫荧光法观察原... 详细信息

目的:探讨丹参酮ⅡA对缺氧大鼠前庭内侧核(MVN)中大电导钙激活钾通道(BKCa)、一氧化氮(NO)以及微管相关蛋白-2(MAP-2)表达的影响。方法:SD大鼠和原代MVN神经元分别缺氧造模,随机分为对照组、模型组、丹参酮ⅡA组。采用免疫荧光法观察原代MVN神经元状态及其MAP-2蛋白表达,Western Blot检测大鼠MVN组织中BKCa-α、BKCa-β表达,硝酸还原法检测MVN组织NO含量。结果:模型组MVN神经元突触结构破坏,MAP-2蛋白表达较对照组显著降低(P丹参酮ⅡA 10μg/mL组突触轨迹复杂度和总长度显著升高(P丹参酮ⅡA 20、40、80 mg/kg组BKCa-α、BKCa-β蛋白表达显著增多(P丹参酮ⅡA 80 mg/kg组NO含量显著增加(P丹参酮ⅡA能通过增加BKCa蛋白和NO表达,促进MAP-2生成,对缺氧损伤的MVN神经元发挥神经保护作用。

关键词：大电导钙激活钾通道一氧化氮微管相关蛋白-2 丹参酮ⅡA 前庭内侧核缺氧

丹参酮ⅡA治疗缺血性脑卒中后神经损伤的信号通路研究进展

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中国临床药理学与治疗学 2023年第6期28卷 705-713页

作者：秦文秀许军峰杨婷王坪霏天津中医药大学第一附属医院天津300381 国家中医针灸临床医学研究中心天津300381 天津中医药大学天津301617

丹参酮ⅡA是传统中药丹参发挥药理作用的主要活性成分之一,经现代研究证实具有抗缺血性脑卒中后神经损伤作用。本文通过检索文献,梳理近年来丹参酮ⅡA作用于缺血性脑卒中后神经损伤的信号通路及其作用机制,发现丹参酮ⅡA可通过调控PI3K/... 详细信息

丹参酮ⅡA是传统中药丹参发挥药理作用的主要活性成分之一,经现代研究证实具有抗缺血性脑卒中后神经损伤作用。本文通过检索文献,梳理近年来丹参酮ⅡA作用于缺血性脑卒中后神经损伤的信号通路及其作用机制,发现丹参酮ⅡA可通过调控PI3K/Akt/mTOR、Nrf2、NF-κB、NLRP3、MAPK等多条信号通路,抑制IL-6、IL-8、TNF-α等关键炎性因子的活性和释放、上调神经元特异性结构蛋白表达、抑制星形胶质细胞活化和增殖,发挥抗神经炎症、氧化应激、神经元凋亡等作用,从而减轻缺血性脑卒中后神经细胞的损伤,显示出多靶点、多途径、多层次和交互性的机制特点。基于此,本文对丹参酮ⅡA干预上述信号通路对缺血性脑卒中后的神经保护机制进行了简要综述,以期为丹参酮ⅡA的临床应用和药物研发提供参考。

关键词：丹参酮ⅡA 中药缺血性脑卒中神经信号通路

丹参酮ⅡA抑制内质网应激及细胞凋亡改善AD小鼠的认知障碍

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西安交通大学学报（医学版） 2020年第2期41卷 287-293页

作者：何莹莹靳辉计胜峰钱亦华郑渠钊武向远林承恒刘倩杨维娜西安交通大学医学部基础医学院人体解剖与组织胚胎学系陕西西安710061 西安交通大学医学部陕西西安710061

目的探讨丹参酮ⅡA(tanshinoneⅡA,tanⅡA)对链脲菌素(streptozotocin,STZ)诱导的阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)小鼠认知障碍的改善作用。方法50只昆明小鼠随机分为正常对照组、STZ组及tanⅡA低、中、高剂量组。除正常对照组外... 详细信息

目的探讨丹参酮ⅡA(tanshinoneⅡA,tanⅡA)对链脲菌素(streptozotocin,STZ)诱导的阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)小鼠认知障碍的改善作用。方法50只昆明小鼠随机分为正常对照组、STZ组及tanⅡA低、中、高剂量组。除正常对照组外,其余各组分2次(间隔48 h)侧脑室注射STZ 3 mg/kg建立AD模型,tanⅡA组分别给予20、40、80 mg/kg tanⅡA溶液灌胃,每天1次,共28 d。Morris水迷宫评价小鼠的学习记忆力,尼氏染色观察皮质及海马神经元的损伤,Western blot检测皮质和海马内质网应激和凋亡蛋白的表达变化。结果与STZ组比较,tanⅡA组小鼠的逃避潜伏期缩短,小鼠穿越平台的次数及在目标象限停留的时间增多(P<0.05);皮质及海马神经元的数量增加(P<0.05);皮质及海马GRP78、磷酸化eIF2α、ATF6、CHOP、磷酸化JNK、Bax、cleaved caspase-3的表达减少(P<0.05),Bcl-2的表达增加(P<0.05)。结论tanⅡA能改善侧脑室注射STZ诱导的小鼠认知障碍,其分子机制可能与抑制内质网应激及细胞凋亡有关。

关键词：阿尔茨海默病:链脲菌素丹参酮ⅡA 内质网应激凋亡

丹参酮ⅡA通过抑制信号通路延缓膝骨关节炎大鼠软骨退变及抑制局部炎症的研究

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中国药学杂志 2021年第23期56卷 1918-1926页

作者：张金锋徐志龙吴梦董志伟王伍军修晓光青岛市中医医院关节外科山东青岛266003 青岛市中医医院药剂科山东青岛266003 陇南市中医医院骨科甘肃陇南746000

目的探究丹参酮ⅡA(TanⅡA)通过抑制相关信号通路延缓膝骨关节炎(KOA)大鼠模型软骨退变和抑制局部炎症的作用机制。方法将60只SD大鼠随机分为假手术组、KOA组、阳性药物塞来昔布20 mg·kg^(-1)组、TanⅡA不同剂量处理组(TanⅡA10、20、5... 详细信息

目的探究丹参酮ⅡA(TanⅡA)通过抑制相关信号通路延缓膝骨关节炎(KOA)大鼠模型软骨退变和抑制局部炎症的作用机制。方法将60只SD大鼠随机分为假手术组、KOA组、阳性药物塞来昔布20 mg·kg^(-1)组、TanⅡA不同剂量处理组(TanⅡA10、20、50 mg·kg^(-1)),每组各12只。采用前交叉韧带切断术(ACLT)建立KOA大鼠模型,造模成功次日,各实验组腹腔注射不同剂量TanⅡA,假手术组和KOA组给予等体积生理盐水,共给药28 d。通过步态行为分析、机械刺激缩足反应阈值(PWMT)和热刺激缩足反应潜伏期(PWTL)来评价大鼠疼痛行为;改良的Mankin's评分和OARSI评分评价软骨病理损伤程度;酶联免疫吸附测定法检测关节组织和血清中炎症因子、骨代谢生化指标水平;免疫组化法检测软骨组织中核因子κB p65(NF-κB p65)和Ⅱ型胶原(COL2A1)蛋白表达;Western blot法检测TLR4/Myd88/NF-κB信号通路相关蛋白Toll样受体4(TLR4)、髓样分化蛋白(Myd88)及NF-κB p65表达水平;分离胞核和胞浆蛋白,检测NF-κB p65核转位。结果实验结束时,与假手术组相比,KOA组和各实验组大鼠步态行为评分、PWTL、软骨组织COL2A1蛋白表达MOD值降低,同时PWMT、Mankin's评分和OARSI评分、关节组织和外周血清白细胞介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、Ⅰ型胶原交联C-末端肽(CTX-Ⅰ)、Ⅱ型胶原交联C-末端肽(CTX-Ⅱ)水平升高,软骨组织中TLR4、Myd88和NF-κB p65蛋白表达上调,同时NF-κB p65核转位明显(均P<0.05)。此外,与KOA组相比,塞来昔布组和TanⅡA不同剂量处理组大鼠步态行为评分、PWTL、软骨组织COL2A1蛋白表达MOD值升高,同时PWMT、Mankin's评分和OARSI评分、关节组织和外周血清IL-1β、IL-6、TNF-α、CTX-Ⅰ、CTX-Ⅱ水平降低,软骨组织中TLR4、Myd88和NF-κB p65蛋白表达下调,同时NF-κB p65核转位被抑制(均P<0.05)。尤其是TanⅡA 50 mg·kg^(-1)组上述指标改善更显著。结论TanⅡA通过抑制TLR4/Myd88/NF-κB信号通路相关蛋白表达,减少细胞炎症因子释放,进而抑制关节软骨退变,达到改善KOA大鼠膝关节功能的目的。

关键词：丹参酮ⅡA 膝骨关节炎 TLR4/Myd88/NF-κB通路软骨退变炎症反应

乳腺癌驱动基因的筛选及丹参酮ⅡA对驱动基因影响的初步探索

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乳腺癌驱动基因的筛选及丹参酮ⅡA对驱动基因影响的初步探索

作者：王圆南京中医药大学

学位级别：硕士

[研究背景与目的]世界卫生组织国际癌症研究机构最新发布的癌症数据显示,乳腺癌已经超过肺癌成为全球发病率最高的癌症类型。虽然乳腺癌诊治方面已经不断的改进和完善,从早期的化学疗法发展到靶向疗法和免疫疗法,但是与以往在常规化学... 详细信息

[研究背景与目的]世界卫生组织国际癌症研究机构最新发布的癌症数据显示,乳腺癌已经超过肺癌成为全球发病率最高的癌症类型。虽然乳腺癌诊治方面已经不断的改进和完善,从早期的化学疗法发展到靶向疗法和免疫疗法,但是与以往在常规化学疗法中观察到的结果相似,癌细胞对于靶向疗法和免疫疗法仍然会产生耐药问题。肿瘤的发生发展是一个受多因素作用,由多基因参与的复杂生物现象。肿瘤耐药和难以彻底治愈的根本原因在于肿瘤的发展过程中,基因组的不稳定性会产生一系列体细胞突变,从而导致肿瘤异质性的发生,在给定的微环境背景下特定突变被选择,导致肿瘤进化。这些赋予肿瘤细胞生长优势和生存能力的突变被称为驱动突变,影响了肿瘤的发生发展和进化方向,是致瘤的关键,驱动突变所在的基因为驱动基因。由此可见,鉴定肿瘤相关的驱动基因,对于了解肿瘤发生的机制与肿瘤的预防和治疗有重大意义。基于此,我们使用自发性乳腺癌小鼠模型MMTV-PyMT,该模型小鼠能够自发性的形成乳腺增生、腺瘤、早期癌和晚期癌阶段,通过全外显子测序筛选各个阶段的候选驱动基因,并初步探讨丹参酮ⅡA（Tanshinone ⅡA,TanⅡA）对乳腺癌候选驱动基因的影响。[研究方法与结果]本课题第一部分实验研究首先使用自发性乳腺癌小鼠模型MMTV-PyMT,通过灌胃给予不同剂量（30mg·kg-1和60mg·kg-1）的丹参酮ⅡA,证实了 60mg·kg-1丹参酮ⅡA可以显著抑制乳腺由腺瘤向早期癌的恶变;其次利用静息态乳腺癌细胞模型MDA-MB-436,丹参酮ⅡA给药处理24小时后,EdU增殖实验证实了丹参酮ⅡA体外可以抑制MDA-MB-436细胞的增殖能力;此外,我们使用Q-TRAP 4500型液相色谱-串联质谱联用仪检测了给药30分钟、1小时和2小时后的MMTV-PyMT小鼠乳腺组织和血浆中丹参酮ⅡA及其代谢产物丹参酮ⅡB和紫丹参甲素A的含量,结果表明乳腺组织中丹参酮ⅡA及其代谢产物的浓度低于血浆中含量,且在1小时左右浓度达到峰值,说明丹参酮ⅡA多数通过消化道吸收入血后,进入血液循环发挥药效,到达靶器官的药物较少。本课题第二部分收获了 MMTV-PyMT小鼠乳腺增生、腺瘤、早期癌和晚期癌阶段的组织,其中腺瘤阶段的病变区域使用激光捕获显微切割（Laser capture microdissection,LCM）进行收集。Illumina HiSeq PE150全外显子测序,测序数据过滤后对变异信息进行挖掘。根据测序结果筛选出各个阶段的单核苷酸突变、拷贝数变异和插入缺失突变;基于拷贝数增加、单核苷酸突变（stopgain和frameshift）筛选出不同阶段的候选驱动基因,使用一代Sanger测序和qPCR对候选驱动基因进行验证,初步筛选出mid1和pitx1两个驱动乳腺由腺瘤恶变为早期癌阶段的关键基因。最后通过qPCR检测第一部分乳腺组织中候选驱动基因的表达,发现丹参酮ⅡA可以影响pitx1的表达。[结论与意义]基于以上一系列结论,我们发现丹参酮ⅡA体外可以显著抑制人源乳腺癌休眠细胞MDA-MB-436的增殖,体内可以延缓MMTV-PyMT小鼠乳腺腺瘤向早期癌的恶变。通过对乳腺癌发生发展不同阶段的组织进行外显子测序,筛选出候选驱动基因。我们重点考察了腺瘤恶变为早期癌这一阶段的候选驱动基因,初步验证出两个候选驱动基因mid1和pitx1,并且我们发现60mg·kg-1的丹参酮ⅡA可以影响候选驱动基因pitx1的mRNA水平。该课题初步筛选出乳腺癌发生发展不同阶段的候选驱动基因,并且从基因组层面出发,以驱动基因为切入点,为中药新药开发和临床用药“治未病”提供新的思路。

关键词：丹参酮ⅡA 乳腺癌休眠肿瘤预防效应驱动基因

丹参酮ⅡA调控凋亡及信号转导与转录激活因子3信号通路抑制人结肠癌细胞增殖及迁移

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中华实验外科杂志 2023年第6期40卷 1063-1066页

作者：陈琛徐纪中宋军民郑州大学第一附属医院消化内科郑州450052 郑州大学第一附属医院结直肠肛门外科郑州450052

目的:观察丹参酮ⅡA(TanⅡA)对人结肠癌细胞(SW480、HCT116细胞)增殖、凋亡与迁移的影响,探究其分子机制。方法:采用人结肠癌SW480及HCT116细胞,随机分为对照组,丹参酮ⅡA(25、50、100μmol/L)处理组,噻唑蓝比色法(MTT)检测细胞增殖,流... 详细信息

目的:观察丹参酮ⅡA(TanⅡA)对人结肠癌细胞(SW480、HCT116细胞)增殖、凋亡与迁移的影响,探究其分子机制。方法:采用人结肠癌SW480及HCT116细胞,随机分为对照组,丹参酮ⅡA(25、50、100μmol/L)处理组,噻唑蓝比色法(MTT)检测细胞增殖,流式细胞术检测细胞凋亡,划痕试验分析细胞迁移。采用蛋白质印迹法(Western blot)检测SW480细胞中凋亡通路血管内皮生长因子(VEGF)、B细胞淋巴瘤/白血病-2(bcl-2)、bcl-2相关X蛋白(bax)蛋白及信号转导与转录激活因子3(STAT3)信号通路STAT3、c-Myc蛋白表达水平。结果:丹参酮ⅡA呈剂量及时间依赖性的方式抑制SW480及HCT116细胞增殖;与对照组比较,丹参酮ⅡA(50、100μmol/L)处理组细胞凋亡率分别增加了23.1%、35.3%及26.8%、34.6%;丹参酮ⅡA(50、100μmol/L)干预后,两组细胞的迁移抑制率分别增加了26.6%、36.5%及39.8%、42.0%;丹参酮ⅡA干预后SW480细胞中细胞凋亡通路中VEGF、bcl-2蛋白表达下调,bax蛋白表达显著上调;而STAT3信号通路中STAT3、p-STAT3、c-Myc蛋白相对表达量显著降低。结论:丹参酮ⅡA可抑制结肠癌SW480及HCT116细胞增殖,促进凋亡,降低迁移能力,其机制可能与下调凋亡通路中VEGF、bcl-2蛋白并上调bax蛋白表达;下调STAT3信号通路中STAT3、p-STAT3、c-Myc蛋白表达相关。

关键词：丹参酮ⅡA 结直肠癌增殖侵袭迁移信号转导与转录激活因子3信号通路

丹参酮ⅡA对尿酸诱导的肾小管上皮细胞纤维化模型线粒体损伤和相关炎症因子的影响

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中药材 2023年第1期46卷 207-211页

作者：张伟梁刘瑞琦周丽娟冯嘉树黄颖娟伍新林中山大学附属第一医院中医科广东广州510080

目的:探讨丹参酮ⅡA对尿酸诱导肾小管上皮细胞(HK-2)纤维化模型的保护作用并分析其作用机制。方法:制备尿酸溶液诱导的HK-2细胞纤维化模型,实验分为正常对照组、模型组、DMSO对照组及丹参酮ⅡA组。CCK-8法检测HK-2细胞增殖,流式细胞术检... 详细信息

目的:探讨丹参酮ⅡA对尿酸诱导肾小管上皮细胞(HK-2)纤维化模型的保护作用并分析其作用机制。方法:制备尿酸溶液诱导的HK-2细胞纤维化模型,实验分为正常对照组、模型组、DMSO对照组及丹参酮ⅡA组。CCK-8法检测HK-2细胞增殖,流式细胞术检测HK-2细胞凋亡,ELISA检测IL-1、IL-6、IL-8、TGF-β水平,Western Blot检测线粒体损伤相关蛋白DRP1、p-DRP1(S616)、p-DRP1(S637)、OPA1蛋白表达,线粒体荧光探针观察线粒体形态。结果:丹参酮Ⅱ_(A)可抑制HK-2细胞纤维化模型的线粒体损伤与炎症反应。与正常对照组比较,模型组细胞增殖率显著降低,IL-1、IL-6、IL-8、TGF-β水平及总凋亡率和DRP1、p-DRP1(S616)蛋白表达显著升高,p-DRP1(S637)、OPA1蛋白表达显著降低(P丹参酮ⅡA组的增殖情况有显著改善,IL-1、IL-6、IL-8、TGF-β水平及总凋亡率和DRP1、p-DRP1(S616)蛋白表达显著降低,p-DRP1(S637)、OPA1蛋白表达显著升高(P丹参酮ⅡA可通过抑制线粒体损伤及炎症改善尿酸诱导的HK-2细胞纤维化。

关键词：丹参酮ⅡA 尿酸 HK-2细胞线粒体损伤炎症肾纤维化

丹参酮ⅡA对宫腔黏连模型大鼠子宫内膜容受性的改善作用及其机制

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吉林大学学报（医学版） 2021年第1期47卷 118-124页

作者：刘静乔孟亚丽徐淑稳王云灿王娜王玉静河北医科大学第一医院妇科河北石家庄050031 河北医科大学第一医院超声科河北石家庄050031

目的:观察宫腔黏连(IUA)模型大鼠子宫内膜中整合素αVβ3和白血病抑制因子(LIF)表达水平,探讨丹参酮ⅡA对IUA大鼠子宫内膜容受性的影响。方法:50只雌性SD大鼠随机分为对照组、模型组、低剂量丹参酮ⅡA组、中剂量丹参酮ⅡA组和高剂量丹... 详细信息

目的:观察宫腔黏连(IUA)模型大鼠子宫内膜中整合素αVβ3和白血病抑制因子(LIF)表达水平,探讨丹参酮ⅡA对IUA大鼠子宫内膜容受性的影响。方法:50只雌性SD大鼠随机分为对照组、模型组、低剂量丹参酮ⅡA组、中剂量丹参酮ⅡA组和高剂量丹参酮ⅡA组。采用刮宫法建立大鼠IUA模型。造模7 d后低、中和高剂量丹参酮ⅡA组大鼠分别灌胃给予5、10和20 mg·kg^-1丹参酮ⅡA,对照组和模型组大鼠给予等体积生理盐水,每天1次,连续给药14 d。HE染色观察各组大鼠子宫内膜组织病理形态表现,Masson染色检测各组大鼠子宫内膜纤维化面积比,免疫组织化学法检测各组大鼠子宫内膜组织中整合素αVβ3和LIF蛋白表达水平,实时荧光定量PCR(RT-qPCR)法检测各组大鼠子宫内膜组织中整合素αVβ3和LIF mRNA表达水平。结果:HE染色,对照组大鼠宫腔结构完整,子宫内膜较厚,腺体丰富,细胞排列整齐;与对照组比较,模型组大鼠子宫内膜组织中细胞排列紊乱,纤维化增生;与模型组比较,低、中和高剂量丹参酮ⅡA组大鼠宫腔结构明显改善,子宫内膜增厚,细胞排列较整齐,纤维细胞减少。与对照组比较,模型组大鼠子宫内膜组织中腺体数明显减少(P丹参酮ⅡA组大鼠子宫内膜组织中腺体数明显增加(P丹参酮ⅡA组比较,中和高剂量丹参酮ⅡA组大鼠子宫内膜组织中腺体数明显增加(P丹参酮ⅡA组比较,高剂量丹参酮ⅡA组大鼠子宫内膜纤维化面积比明显降低(P丹参酮ⅡA可通过上调子宫内膜组织中整合素αVβ3和LIF的表达,改善IUA大鼠子宫内膜容受性,且呈剂量-效应依赖性。

关键词：宫腔黏连丹参酮ⅡA 子宫内膜容受性