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α-氨基酮的合成及其抗肿瘤活性研究

α-氨基酮的合成及其抗肿瘤活性研究

作者：黄周亮吉林大学

学位级别：硕士

氨基酮化合物不仅广泛存在于自然界中,而且在生命体系中扮演着很重要的角色。在氨基酮家族中,α-氨基酮作为关键结构单元广泛存在于天然产物分子、药物分子以及生物活性分子中,例如天然产物阿扑吗啡(-)-N-甲基胍替啶和卡西酮、具有抗肿... 详细信息

氨基酮化合物不仅广泛存在于自然界中,而且在生命体系中扮演着很重要的角色。在氨基酮家族中,α-氨基酮作为关键结构单元广泛存在于天然产物分子、药物分子以及生物活性分子中,例如天然产物阿扑吗啡(-)-N-甲基胍替啶和卡西酮、具有抗肿瘤活性的小分子prima-1和APR-246、抗抑郁药物和戒烟药物安非他酮、抗血小板聚集药物氯吡格雷和普拉格雷中都含有这一结构。α-氨基酮类化合物具有多个反应位点,是很多有机化学反应的中间体,例如通过简单的条件就能够合成杂环化合物和高生物活性的α-氨基醇类化合物。因此,发展一种新型的合成α-氨基酮类化合物的方法具有重要的意义。本论文从简单的醇和三氮唑出发,通过一步反应合成了一系列α-氨基酮类化合物。该反应以简单醇为氧源,三氮唑为氮源,具有高的原子经济性、高效、底物范围广等特点。进一步,利用α-氨基酮产物,制备得到了在生物活性分子中非常重要的α-氨基醇类化合物以及四氢异喹啉。接下来,我们对上述合成的氨基酮化合物的生物活性进行了研究。通过MTT比色法,对体外抗肿瘤活性的进行了初步的测定。为抗肿瘤药物分子的筛选以及后期的药物分子设计提供了研究基础。本论文具体内容如下:(1)合成了一系列的醇和三氮唑底物。(2)发展了一种新型、高效合成α-氨基酮类化合物的方法。(3)利用α-氨基酮类化合物为底物,在简单的条件下,进一步合成了α-氨基醇类化合物和带有α-氨基酮结构的四氢异喹啉,显示了α-氨基酮在有机合成中的实用性。(4)从合成的20种α-氨基酮类化合物中挑选了6种可能具有活性的化合物进行了体外抗肿瘤药物筛选模型实验。分别对A549、Bel7402和HCT-8三种肿瘤细胞进行了体外的生长抑制率测试。实验数据表明,该类化合物在体外对肿瘤细胞的生长具有一定的抑制作用。其中化合物4c显示出对A549细胞极良好的生长抑制作用,而对其他两种肿瘤细胞并无明显抑制效果。

关键词： α-氨基酮生物活性天然产物抗肿瘤活性

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有机硼化合物参与的构建α-氨基酮的研究

有机硼化合物参与的构建α-氨基酮的研究

作者：王策测福州大学

学位级别：硕士

α-氨基酮作为一种极其重要的结构单元,在药物分子、农药分子以及天然产物中广泛存在。其中手性α-氨基酮更是其中重要的一部分,也是手性1,2-氨基醇和1,2-二胺化合物的前体。近年来利用化学手段合成α-氨基酮的研究取得一定的进展,但是... 详细信息

α-氨基酮作为一种极其重要的结构单元,在药物分子、农药分子以及天然产物中广泛存在。其中手性α-氨基酮更是其中重要的一部分,也是手性1,2-氨基醇和1,2-二胺化合物的前体。近年来利用化学手段合成α-氨基酮的研究取得一定的进展,但是在已知的策略中,有些工作需要预处理,将底物转化成可进行反应的其他形式,有些工作需要苛刻的反应条件,存在很大局限性。因此,发展更加温和、高效的策略来合成α-氨基酮依然是有机化学重要的发展方向。有机硼作为一种易得、稳定、低毒的有机合成子被广泛用于合成化学中,近些年利用苯硼酸对叔丁亚磺酰亚胺迁移插入合成手性胺的工作有了很好地发展,除此之外,有机硼化合物对亚胺的加成也是构建有机胺的一种有效方法。本论文基于α-氨基酮的重要性,针对目前合成α-氨基酮的局限,利用有机硼化合物对高效构建α-氨基酮展开了研究。本论文主要包含以下四部分内容:第一部分:综述了近年来文献中合成α-氨基酮的方法类型和特点以及叔丁基亚磺酰胺的发展历程和应用。第二部分:在铑的催化下,利用手性α-芳基酮叔丁基亚砜亚胺与苯硼酸作用,高效合成了1,2-二芳基的手性α-氨基酮。手性α-氨基酮衍生物是有机合成中重要的合成前体,它们在合成方法学中具有丰富的转化和应用。该策略条件温和,反应高效,容易操作,反应时间短,手性专一,通过分子间的迁移插入反应即可快速构建手性α-氨基酮,具有良好的官能团耐受性和广泛的底物范围。此外,该策略能够快速合成手性药物分子。第三部分:在可见光的激发下,氧代苯乙醛与胺类首先发生脱水缩合反应得到α-芳基酮亚胺,烯丙基三氟硼酸钾作为自由基前体,铱作为催化剂让三氟硼酸钾产生碳自由基进攻α-芳基酮亚胺,可以得到α-氨基酮的产物。该策略具有较高的原子经济性和广泛的底物范围,可以实现三组分的反应,并且方便高效地构建一系列高附加值的α-氨基酮。该策略反应条件温和、操作简便、且无需碱参与,具有良好的官能团耐受性和底物普适性。第四部分:结论与展望。

关键词： α-氨基酮芳香硼酸 N-叔丁基亚磺酰胺迁移插入

α-羟基酮通过连续的海恩斯重排原位合成α-氨基酮

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α-羟基酮通过连续的海恩斯重排原位合成α-氨基酮

作者：李凌宇成都理工大学

学位级别：硕士

有机化学发展至今,为人类提供许多天然产物和复杂化合物的合成方法。随着研究的深入,如何高效、原子经济地合成复杂化合物越来越受到重视,而绿色化学成为现在有机化学发展的一个重要方向。氨基酮是一类天然产物和药物中广泛存在的药物骨... 详细信息

有机化学发展至今,为人类提供许多天然产物和复杂化合物的合成方法。随着研究的深入,如何高效、原子经济地合成复杂化合物越来越受到重视,而绿色化学成为现在有机化学发展的一个重要方向。氨基酮是一类天然产物和药物中广泛存在的药物骨架,其中,α-氨基酮由于胺基取代基团处于羰基α位而具有许多特殊的性质,是氨基酮类产物中重要的一类化合物。海恩斯重排(Heyns rearrangement)最早是在合成氨基糖时发现的一类反应,具有绿色经济、副产物少的优点。最近的研究表明,海恩斯重排不仅适用于氨基糖,也可以合成α-氨基酮。传统的α-氨基酮往往是通过金属催化剂或卤代试剂来合成,在实际的生产生活中不可避免地产生了含金属离子或卤素离子的废液,又或者用到复杂的金属配体催化剂,成本偏高而难以推广应用。有机化合物的合成随着时代的发展有了新的要求,绿色可持续发展和原子经济性反应受到重视,因此迫切需求一种经济绿色合成α-氨基酮的方法。我们发展了一种新的一步获得α-氨基酮的绿色合成方法。以α-羟基酮和各种仲胺为原料、对甲苯磺酸为催化剂、50C下加热16h得到相应的α-氨基酮。而且,该反应无需溶剂,副产物仅仅是水。所有反应产物均经过严格表征加以确证。反应先是得到了海恩斯重排产物,然后进一步和胺发生反应,生成二氨基取代的中间体。然后中间体发生水解,脱去一分子胺,得到α位被胺取代的产物,反应结果形式上是羟基被氨基取代,得到α-氨基酮产物。该合成方法不仅拓展了传统的海恩斯重排反应,而且为α-氨基酮的合成提供了一条简单可行的绿色合成路线。

关键词：绿色合成 α-氨基酮 α-羟基酮海恩斯重排反应酸催化

N-磺酰基-1,2,3-三氮唑经亚磺酰亚胺中间体合成α-氨基酮的反应及机理研究

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N-磺酰基-1,2,3-三氮唑经亚磺酰亚胺中间体合成α-氨基酮的反应及...

作者：单立弘浙江理工大学

学位级别：硕士

N-磺酰基-1,2,3-三氮唑作为一类重要的重氮卡宾前体,在有机合成中有着广泛的应用。通过Dimorth平衡,三氮唑能与铑形成α-亚胺铑卡宾,继而能够发生多种多样的反应,例如:插入反应、环丙烷化、形成叶立德反应等等。此外,在一些特殊条件下,... 详细信息

N-磺酰基-1,2,3-三氮唑作为一类重要的重氮卡宾前体,在有机合成中有着广泛的应用。通过Dimorth平衡,三氮唑能与铑形成α-亚胺铑卡宾,继而能够发生多种多样的反应,例如:插入反应、环丙烷化、形成叶立德反应等等。此外,在一些特殊条件下,无需过渡金属催化,N-磺酰基-1,2,3-三氮唑可生成烯酮亚胺中间体,进而能够发生其他转化。近期发现,N-磺酰基-1,2,3-三氮唑还能在EtO·BF作用下形成β-氟烯基胺,并且可以与乙腈形成咪唑类化合物等多种反应。对于某些特殊结构的三氮唑,例如N-磺酰基-5-氨基-1,2,3-三氮唑,能够发生分子内磺酰氧迁移至卡宾碳的反应,该反应产生了亚磺酰亚胺中间体,该中间体在有机合成上具有重要的应用。但对于普通的N-磺酰基-1,2,3-三氮唑,该氧转移反应不能发生。针对此问题,本文通过大量实验,实现了于普通N-磺酰基-1,2,3-三氮唑的分子内磺酰基氧原子的迁移反应。我们发现以5 mol%Rh(piv)作为催化剂,10 mol%AgF作为添加剂,N-磺酰基-1,2,3-三氮唑与1.0当量NFSI在1,2-DCE中回流反应1 h,能够检测到亚磺酰亚胺中间体,随后加入N-甲基吲哚作为亲核试剂与其反应,最终能够得以最高86%的产率得到产物α-氨基酮,且该产物可进一步转化为偕二芳基酮及多取代吡咯,显示了该方法在有机合成中的巨大应用前景。对该反应的机理进行详细研究发现,Rh首先被NFSI氧化,生成了更高价态的铑催化剂,该高价铑催化剂可与三氮唑生成更为缺电子的卡宾碳中心,从而促进了分子内磺酰基氧原子的迁移,从而生成了该反应的关键中间体亚磺酰亚胺,随后与N-甲基吲哚发生亲核加成反应,亚磺酰基在被NFSI氧化,生成最终产物。

关键词： N-磺酰基-1,2,3-三氮唑分子内氧迁移亚磺酰亚胺 α-氨基酮

通过α-亚胺铑卡宾O-H插入-重排合成α-氨基酮的反应研究

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通过α-亚胺铑卡宾O-H插入-重排合成α-氨基酮的反应研究

作者：王伟朋浙江理工大学

学位级别：硕士

1,2,3-三氮唑是一种具有生物活性的重要杂环化合物,另一方面又可作为金属卡宾的重要反应前体,能够在过渡金属如Rh、Au、Cu、Pd、Fe的催化下转变为金属卡宾。后者可作为一类非常重要的活性中间体进行一系列的化学转化,在有机合成中起着... 详细信息

1,2,3-三氮唑是一种具有生物活性的重要杂环化合物,另一方面又可作为金属卡宾的重要反应前体,能够在过渡金属如Rh、Au、Cu、Pd、Fe的催化下转变为金属卡宾。后者可作为一类非常重要的活性中间体进行一系列的化学转化,在有机合成中起着十分重要的作用,经过近十余年的发展,α-亚胺卡宾已经成为了有机合成中不可缺少的工具之一。其中,铑催化N-磺酰基-1,2,3-三氮唑生成α-亚胺铑卡宾中间体的相关反应(例如X-H(C-H、O-H和N-H)插入反应、重排反应等)由于催化剂用量低和反应效率高等优点而被大量报道。鉴于此类反应能够高效、便捷的合成各种结构新颖、具有潜在应用价值的含氮化合物,因而在有机合成中得到了广泛的应用。本论文主要研究了铑催化N-磺酰基-1,2,3-三氮唑与O-H的分子间及分子内插入-重排反应,合成了链状及环状α-氨基酮类化合物:(1)铑催化N-磺酰基-1,2,3-三氮唑与苯醌衍生的醇发生分子间的O-H插入-重排反应生成α-氨基酮化合物。通过对反应条件的优化,以0.5 mol%Rh(piv)为催化剂,氯仿为溶剂,氮气氛围,70 C的回流温度下,2当量的N-磺酰基-1,2,3-三氮唑与苯醌衍生的醇反应以中等到优秀的产率获得目标化合物。该反应条件温和,且底物具有良好的官能团兼容性;产物可进一步转化为噁嗪酮和苯并呋喃产物,拓展了N-磺酰基-1,2,3-三氮唑在杂环合成中的应用。(2)在铑催化下,2-芳基-1-(N-磺酰基-1,2,3-三氮唑)-2-醇通过分子内O-H插入-重排反应生成α-氨基环丁酮化合物。通过对反应条件的优化,以3 mol%Rh(piv)为催化剂,1,2-二氯乙烷为溶剂,氮气氛围,60 C下2-芳基-1-(N-磺酰基-1,2,3-三氮唑)-2-醇以中等到优秀的产率获得α-氨基环丁酮。该反应条件温和,官能团兼容性好;通过调整取代基可以实现极高的非对映选择性,为多取代四元环状化合物的合成提供了温和高效的新策略。

关键词： N-磺酰基-1,2,3-三氮唑 α-亚胺铑卡宾 O-H插入重排 α-氨基酮

可见光氧化还原催化的α-氨基酮合成反应研究

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可见光氧化还原催化的α-氨基酮合成反应研究

作者：高杉南京大学

学位级别：硕士

可见光是一种易于获取,用之不竭而且安全洁净的自然资源。可见光催化反应是一种可以持续将清洁的光能直接转化为化学能的高效绿色合成工艺。一般使用钌,铱等金属的配位化合物或者4CzIPN等有机光电材料分子作为光催化剂,这类材料在可见... 详细信息

可见光是一种易于获取,用之不竭而且安全洁净的自然资源。可见光催化反应是一种可以持续将清洁的光能直接转化为化学能的高效绿色合成工艺。一般使用钌,铱等金属的配位化合物或者4CzIPN等有机光电材料分子作为光催化剂,这类材料在可见光的激发下高能级的电子发生跃迁,生成激发态的光催化剂与底物发生单电子转移或能量转移,进而生成各类以自由基代表的高活性反应中间体,从而实现各种碳碳键或碳杂键构建的反应过程。相较传统的有机光化学反应,可见光催化反应具有独特的催化特性,因此,在过去的几年中,此类可见光氧化还原催化反应备受学界关注,也取得了一系列重大研究进展。羧酸是一种廉价易得的化工合成原料。然而受限于羧酸稳定的反应活性,大量的合成工艺中需要对羧酸预先活化才能实现后续转化。羧酸的直接转化手段相对匮乏,主要以生成烷基自由基为主的自由基历程反应,该反应路径往往条件严苛,对底物适用性提出了一定的要求。α-氨基酮是一种重要的有机小分子结构,这类结构广泛存在于各类天然产物以及药物分子中,具有独特的生物化学活性。同时α-氨基酮的结构具备多个活性位点,可以实现多种不同的官能团化,是合成化学中重要的合成中间体。本文借助可见光氧化还原催化方法,对羧酸脱羧引发的酰基自由基合成α-氨基酮的反应进行了深入的研究,发展了可见光氧化还原催化羧酸脱氧生成酰基自由基的合成策略,促进的非活化羧酸与亚胺一步反应生成α-氨基酮的反应。该反应条件温和,通过可见光激发的铱络合物攫取三苯基膦的电子,进而促进非活化羧酸脱氧生成酰基自由基,进一步进攻亚胺底物,为α-氨基酮的制备提供了一种简洁高效的方案。

关键词：可见光氧化还原酰基自由基羧酸 α-氨基酮

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不对称催化合成手性α-氨基酮

大学化学 2022年第5期37卷 149-157页

作者：文巍李朝星叶芳秀李静烽郭其祥西南大学化学化工学院重庆400715

“对映异构”是有机化学中的基本概念,也是本科有机化学教学中的重点和难点内容。现有有机化学实验教材中关于对映体合成的实验极其有限,通过不对称催化来实现对映体合成的教学案例尤其少见。本文拟将文献报道的手性布朗斯特酸催化合成... 详细信息

“对映异构”是有机化学中的基本概念,也是本科有机化学教学中的重点和难点内容。现有有机化学实验教材中关于对映体合成的实验极其有限,通过不对称催化来实现对映体合成的教学案例尤其少见。本文拟将文献报道的手性布朗斯特酸催化合成α-氨基酮的三组分不对称还原胺化反应开发为教学实验,通过同小组学生使用手性构型不同、取代基不同的催化剂来催化该反应,探究催化剂结构对对映选择性控制结果的影响,并引入核磁共振、比旋光度测定、手性高效液相色谱等分析技术,应用于所合成的手性化合物的结构鉴定、构型判断和对映体过量的测定。这是将现在常规的两组分、非手性合成教学实验升级到多组分、手性合成教学实验的新举措。结果表明,该实验重复性好、时长合适,同时兼具复杂性、探究性和创新性。它的实施有利于学生学习复杂化学反应操作、理解复杂化学反应历程、分析立体选择性控制影响因素以及培养学生进行创新性实验研究的能力。

关键词：不对称催化对映异构还原胺化 α-氨基酮多组分反应

金催化的吲哚对α-氨基酮的Friedel-Crafts烷基化反应

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广州化工 2014年第11期42卷 83-85页

作者：罗莎张艳冯柏年江南大学药学院无锡江苏214122

以金作为催化剂高效地实现了吲哚对α-氨基酮的Friedel-Crafts烷基化反应。反应适用范围广泛,各种取代的α-氨基酮与吲哚高产率的生成相应的化合物,底物α-氨基酮分子中苯环上取代基的电负性对反应速度及产率没有明显影响。该方法具有... 详细信息

以金作为催化剂高效地实现了吲哚对α-氨基酮的Friedel-Crafts烷基化反应。反应适用范围广泛,各种取代的α-氨基酮与吲哚高产率的生成相应的化合物,底物α-氨基酮分子中苯环上取代基的电负性对反应速度及产率没有明显影响。该方法具有反应时间短、产率高、适用范围广泛、后处理方便等优点,扩展了金催化剂在有机反应中的应用。

关键词：金催化剂吲哚 Friedel-Crafts反应 α-氨基酮

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从炔出发一锅两步法合成α-氨基酮

从炔出发一锅两步法合成α-氨基酮