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突触囊泡蛋白2a参与神经系统疾病机制的研究进展

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中国病理生理杂志 2021年第4期37卷 759-763页

作者：潘玺冬王丽琨韩旭伍国锋贵州医科大学临床医学院贵州贵阳550001 贵州医科大学附属医院急诊医学科贵州贵阳550001

突触囊泡蛋白2a(synaptic vesicle protein 2a,SV2a)是一种分布于突触囊泡上的膜蛋白,在突触囊泡中特异性表达。在突触小体内,SV2a在正常的突触囊泡的释放和快速回收过程起重要作用。SV2a参与多种神经退行性疾病的发病过程[1]。SV2a在... 详细信息

突触囊泡蛋白2a(synaptic vesicle protein 2a,SV2a)是一种分布于突触囊泡上的膜蛋白,在突触囊泡中特异性表达。在突触小体内,SV2a在正常的突触囊泡的释放和快速回收过程起重要作用。SV2a参与多种神经退行性疾病的发病过程[1]。SV2a在突触结构中异常表达能够影响突触囊泡生理功能和引起突触后膜电位异常。SV2a下调可通过囊泡胞吐及内吞作用减弱、三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)表达量降低及准备释放池(readi⁃ly releasable pool,RRP)区域变小等途径,诱发癫痫、阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)等相关神经系统疾病症状。

关键词：突触囊泡蛋白2a 突触神经系统疾病

突触囊泡蛋白2a在颞叶癫痫海马区星形胶质细胞上的表达及功能研究

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突触囊泡蛋白2A在颞叶癫痫海马区星形胶质细胞上的表达及功能研究

作者：武晨第四军医大学

学位级别：硕士

背景颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy,TLE)是目前成人最常见的药物难治性癫痫,发病机制不清。致痫灶内反应性星型胶质胶质细胞增生、肥大可能参与了颞叶癫痫发生过程,深入研究致痫灶内星型胶质细胞功能可能为癫痫治疗带来的策略。星形... 详细信息

背景颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy,TLE)是目前成人最常见的药物难治性癫痫,发病机制不清。致痫灶内反应性星型胶质胶质细胞增生、肥大可能参与了颞叶癫痫发生过程,深入研究致痫灶内星型胶质细胞功能可能为癫痫治疗带来的策略。星形胶质细胞通过释放胶质递质可同步调节大量神经元活动,类似于神经递质的量子化释放,囊泡介导的胞吐过程是胶质递质释放的重要途径,需要一系列分泌相关蛋白的参与。突触囊泡蛋白2a(synaptic vesicle protein 2a,SV2a)是脑内突触传递的重要正向调节蛋白,在囊泡胞吐和维持Ca2+稳态方面发挥重要作用,目前研究发现新型抗癫痫药物左乙拉西坦有可能通过SV2a介导抗癫痫作用,提示SV2a在癫痫发生过程中扮演重要角色,前期我课题组预实验发现星型胶质细胞在病理状态下表达SV2a,藉此我们提出假设:反应性星型胶质细胞表达SV2a促进了局部神经回路兴奋性增高,继而介导慢性颞叶癫痫的形成。目的观察SV2a在颞叶癫痫病人和动物模型海马中的表达特征,以及在星型胶质细胞上的表达特点和超微结构,进而在离体水平探讨SV2a参与活化状态星形胶质细胞的促兴奋机制。方法免疫组化染色观察SV2a在颞叶癫痫患者海马区和颞叶皮质中的表达变化。建立大鼠锂-匹罗卡品模型,比较SE后24h、1w、4w、8w SV2a在海马各区的分布特点及其m RNA和蛋白水平的变化。免疫荧光双标检测颞叶癫痫患者及动物模型SE后上述时点海马星形胶质细胞上SV2a的表达特点,并通过免疫电镜对SE后4w星形胶质细胞上的SV2a进行超微结构观察。LPS干预原代培养的星形胶质细胞以模拟其在硬化海马时的变化,于24h和48h后检测SV2a的蛋白表达及分布;单独给予星形胶质细胞胞内Ca2+动员剂ATP或联合LPS干预后12h、24h观察SV2a蛋白表达的变化;利用si-RNA干扰技术降低SV2a的表达后观察Ca2+感受器突触结合蛋白4(synaptotagmin4,Syt-4)m RNA的变化,以及LPS和LPS+ATP干预后Syt-4与SV2a m RNA水平的变化趋势。结果(1)TLE-HS患者海马区及颞叶皮质中阳性表达的SV2a明显少于对照组(P2a m RNA和蛋白水平均低于对照组(P2a在CA3区透明层和DG门区的分布明显下降(P2a的阳性表达率明显高于对照组(P2a的表达,而SE后1w时部分AST上已出现SV2a的表达,至SE后4w、8w时可见增生肥大的AST,硬化海马各区AST上均有SV2a的阳性表达;免疫电镜示对照组AST上极少出现SV2a的表达,但SE后4w硬化海马AST的胞浆及胶质丝上均有SV2a标记的银染颗粒。(3)LPS活化AST 24h、48h后SV2a蛋白表达明显增高(P2a的广泛分布;单独给予ATP干预不影响SV2a的蛋白表达,但联合LPS刺激24h后SV2a的蛋白表达明显升高(P2a的表达可降低Syt-4 m RNA水平(P2a m RNA水平呈现一致性升高趋势。结论TLE患者海马和颞叶皮质标本中SV2a的表达降低,动物模型SE后各时点海马区同样发现了上述变化;SV2a的这种表达变化可能与SE后神经元凋亡和正常突触联系受损有关。人脑标本和动物模型慢性期硬化海马的AST上SV2a的表达异常增多,提示AST上的SV2a可能参与了癫痫发生的机制。ATP可升高活化状态下AST上SV2a的表达;AST中SV2a的变化影响了Ca2+依赖性谷氨酸释放通路关键分子Syt-4的表达。提示病理条件下AST中异常升高的SV2a可能通过调控Syt-4影响Ca2+依赖性谷氨酸递质的释放,进而参与癫痫发生中突触重塑的过程。

关键词：突触囊泡蛋白2a 颞叶癫痫星形胶质细胞海马硬化

基于突触囊泡蛋白2a成像的正电子发射断层显像剂的合成及临床研究进展

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中国现代应用药学 2022年第3期39卷 417-423页

作者：胡梅刘楠陈跃王力西南医科大学附属医院核医学科四川泸州646000 核医学与分子影像四川省重点实验室四川泸州646000 四川省院士(专家)工作站四川泸州646000 西南医科大学药学院四川泸州646000

神经突触异常与多种神经精神疾病有关,包括癫痫、阿尔茨海默病和精神分裂症等。神经突触囊泡蛋白2a(synaptic vesicle protein 2a,SV2a)在中枢神经系统的神经元中广泛表达,由于靶向SV2a的药物在神经退行性疾病和精神疾病中的潜在价值,... 详细信息

神经突触异常与多种神经精神疾病有关,包括癫痫、阿尔茨海默病和精神分裂症等。神经突触囊泡蛋白2a(synaptic vesicle protein 2a,SV2a)在中枢神经系统的神经元中广泛表达,由于靶向SV2a的药物在神经退行性疾病和精神疾病中的潜在价值,研究人员对使用靶向SV2a的正电子发射断层扫描显像剂表现出越来越多的关注。在过去的十年中,已经开发了几种SV2a的正电子发射断层显像剂,以实现体内突触的可视化和定量。研究人员使用C-11或F-18对药物进行放射性标记,然后注入啮齿动物和非人类灵长类动物体内进行临床前研究,应用不同的动力学建模方法对药物进入体内效果进行定量分析。本文综述了这些正电子发射断层扫描显像剂的放射合成方法,并通过聚焦其放射化学特性介绍它们的前景和局限性,以及临床前概念验证和目前进行的主要临床研究。

关键词：突触囊泡蛋白2a PET放射性示踪剂突触丧失放射化学临床研究

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突触囊泡蛋白2a:抗癫痫药物的新靶点

国际神经病学神经外科学杂志 2014年第3期41卷 260-264页

作者：武晨江文第四军医大学西京医院神经内科陕西省西安市710032

突触囊泡蛋白2a(SV2a)是新型抗癫痫药物左乙拉西坦的作用位点,它参与调节神经递质的释放和囊泡循环进而维持着突触囊泡的正常功能。SV2a敲除小鼠表现出癫痫易感性的增高。不同癫痫模型以及癫痫患者脑组织标本SV2a的表达变化提示其可能... 详细信息

突触囊泡蛋白2a(SV2a)是新型抗癫痫药物左乙拉西坦的作用位点,它参与调节神经递质的释放和囊泡循环进而维持着突触囊泡的正常功能。SV2a敲除小鼠表现出癫痫易感性的增高。不同癫痫模型以及癫痫患者脑组织标本SV2a的表达变化提示其可能参与了癫痫发生。

关键词：左乙拉西坦突触囊泡蛋白2a 癫痫易感性

突触囊泡蛋白2a在癫痫相关认知功能障碍中的作用机制研究进展

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山东医药 2022年第17期62卷 94-96页

作者：葛义王丽琨伍国锋贵州医科大学临床医学院贵阳5500002 贵州医科大学附属医院急诊医学科

突触囊泡蛋白2a(SV2a)是一种突触小泡膜上传递信息的跨膜蛋白,在突触囊泡中特异性表达,其数量和功能发生改变时,可通过引起突触结合蛋白1(Syt-1)数量减少,导致抑制性神经递质及兴奋性神经递质释放失衡,进而诱发癫痫。认知功能障碍是癫... 详细信息

突触囊泡蛋白2a(SV2a)是一种突触小泡膜上传递信息的跨膜蛋白,在突触囊泡中特异性表达,其数量和功能发生改变时,可通过引起突触结合蛋白1(Syt-1)数量减少,导致抑制性神经递质及兴奋性神经递质释放失衡,进而诱发癫痫。认知功能障碍是癫痫最常见的并发症,也是影响癫痫预后的危险因素。SV2a能够通过影响神经递质释放、能量代谢、Syt-1、阿尔茨海默病相关病理学改变及与微小RNA双向作用导致癫痫相关认知功能障碍的发生发展,且抗癫痫药物左乙拉西坦能够作用于SV2a靶点改善癫痫相关认知功能障碍。探讨SV2a在癫痫相关认知功能障碍中的作用机制,或可为癫痫及其相关认知功能障碍的临床治疗提供新的方向。

关键词：突触囊泡蛋白2a 癫痫神经系统疾病认知功能障碍

突触囊泡蛋白2a在大鼠中枢听觉系统的差异表达

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山东大学耳鼻喉眼学报 2019年第3期33卷 56-60页

作者：刘鹏利张璐李晓璐南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院耳鼻咽喉科

目的研究SD大鼠中枢听觉系统中各个亚区突触囊泡蛋白2a(SV2a)的差异表达,寻找区域特异性蛋白。方法采用Western blot和免疫组化对SD大鼠的下丘(IC)、耳蜗核(CN)、上橄榄核复合体(SOC)、剩余脑组织包括大脑和小脑(Rest)这4个区域中SV2a... 详细信息

目的研究SD大鼠中枢听觉系统中各个亚区突触囊泡蛋白2a(SV2a)的差异表达,寻找区域特异性蛋白。方法采用Western blot和免疫组化对SD大鼠的下丘(IC)、耳蜗核(CN)、上橄榄核复合体(SOC)、剩余脑组织包括大脑和小脑(Rest)这4个区域中SV2a表达量进行检测,然后比较各组之间SV2a表达量的差异。结果Western blotting结果显示SV2a表达量,CN与Rest、IC、SOC各组相比差异有统计学意义(P=0.006、P=0.019、P=0.013),而IC与Rest(P=0.802)、SOC与Rest(P=0.928)、IC与SOC(P=0.99)相比,尚不能认定有差异,根据实验数据可判定SV2a在CN的表达量高于Rest、IC、SOC各组。免疫组化结果同样显示SV2a表达量,CN与Rest、IC、SOC各组相比差异有统计学意义(P=0.003、P=0.016、P2a在CN的表达量高于Rest、IC、SOC各组。因此表明SV2a为CN区域特异性蛋白。结论SV2a在大鼠中枢听觉核团CN中高表达,SV2a可作为CN区域特异性蛋白,推测SV2a可能在CN的听觉信息处理过程中发挥重要作用,这为进一步在分子水平探索CN的生理功能和CAPD病因提供了新的线索。

关键词：突触囊泡蛋白2a 蛋白质耳蜗核中枢听觉处理

杏仁核点燃癫痫大鼠模型海马组织突触囊泡蛋白2a的表达变化

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中风与神经疾病杂志 2012年第11期29卷 1008-1011页

作者：毛诗贤冯亚梅楚兰郭文洁李洁贵阳医学院附属医院神经内科贵州贵阳550004

目的探讨杏仁核点燃癫痫发生过程中突触囊泡蛋白2a(synaptic vesicle protein 2a,SV2a)在海马组织中表达的动态变化。方法建立杏仁核点燃癫痫大鼠模型,治疗组予左乙拉西坦(levetiracetam,LEV)灌胃,用荧光定量PCR(RealTime-PCR)测定不同... 详细信息

目的探讨杏仁核点燃癫痫发生过程中突触囊泡蛋白2a(synaptic vesicle protein 2a,SV2a)在海马组织中表达的动态变化。方法建立杏仁核点燃癫痫大鼠模型,治疗组予左乙拉西坦(levetiracetam,LEV)灌胃,用荧光定量PCR(RealTime-PCR)测定不同时期SV2a mRNA的表达,免疫组织化学方法检测SV2a蛋白的表达。结果 SV2a在1w时表达降低,之后逐渐升高,到8w时达高峰,与对照组比较差异有统计学意义(P2w组、4w组、8w组用相比差异有统计学意义(P2a的表达与癫痫的发作有关。

关键词：突触囊泡蛋白2a 海马慢性癫痫左乙拉西坦

调控突触囊泡蛋白2a对耐药性颞叶癫痫大鼠海马神经元发生PARP-1依赖性细胞死亡的影响

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调控突触囊泡蛋白2A对耐药性颞叶癫痫大鼠海马神经元发生PARP-1依...

作者：张淑敏贵州医科大学

学位级别：硕士

目的:探讨通过调控突触囊泡蛋白2a(Synaptic vesicle protein 2a,SV2a)的表达,对耐药性颞叶癫痫大鼠海马神经元发生多聚ADP核糖聚合酶-1(Poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP-1)依赖性细胞死亡的影响。方法:健康成年雄性SD大鼠共150只,... 详细信息

目的:探讨通过调控突触囊泡蛋白2a(Synaptic vesicle protein 2a,SV2a)的表达,对耐药性颞叶癫痫大鼠海马神经元发生多聚ADP核糖聚合酶-1(Poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP-1)依赖性细胞死亡的影响。方法:健康成年雄性SD大鼠共150只,从中随机抽取6只作为正常对照组,剩余大鼠用于制备癫痫模型。使用氯化锂-匹罗卡品联合用药诱导大鼠进入癫痫持续状态,制备氯化锂-匹罗卡品急性癫痫模型。待造模成功大鼠进入慢性癫痫期,出现自发性反复癫痫发作的大鼠即为慢性癫痫大鼠,予苯巴比妥、苯妥英钠2种抗癫痫药物进行腹腔注射治疗,持续14天,通过对比使用药物治疗前和治疗后大鼠癫痫发作减少的情况,筛选出药物敏感性癫痫大鼠和耐药性癫痫大鼠,分别纳入药敏组和耐药组。对筛选出的耐药性癫痫大鼠使用SV2a上调慢病毒进行过表达调控,纳入SV2a上调组;使用SV2a下调慢病毒进行干扰调控,纳入SV2a下调组;注射对应空载体病毒作为上调阴性对照和下调阴性对照。分别纳入SV2a上调阴性对照组和SV2a下调阴性对照组。对各组大鼠脑组织取材,进行免疫荧光和蛋白免疫印迹实验,通过检测PARP-1和AIF等蛋白定位及表达情况,观察耐药性颞叶癫痫大鼠海马神经元发生PARP-1依赖性细胞死亡(Parthanatos)的变化。结果:(1)与药敏组大鼠相比,耐药组大鼠的癫痫自发发作频率增加(T=-7.869,P2.816,P=0.018)。与SV2a上调对照组相比,SV2a上调组大鼠自发性癫痫的发作频率减少(T=3.461,P=0.026),发作时间明显缩短(T=2.848,P=0.047),发作等级差异不显著(T=1.555,P=0.195)。与SV2a下调对照组大鼠相比较,SV2a下调组大鼠经过慢病毒敲低干扰调控后,癫痫自发性发作的频率增加(T=-2.940,P=0.042),发作等级和发作持续时间无明显差异(T=-0.288,P=0.788;T=-0.204,P=0.848)。(2)免疫荧光结果显示:PARP-1在海马齿状回主要存在于颗粒细胞的细胞核内,正常、药敏、耐药三组之间PARP-1的平均荧光强度不完全一致,差异具有统计学意义(F=11.273,P=0.001)。事后两两比较发现,耐药组、药敏组大鼠PARP-1的平均荧光强度相比正常组显著增强(P2),耐药组AIF的表达量显著高于正常组和药敏组(P2a慢病毒处理后各组大鼠PARP-1荧光强度不完全相同(F=5.089,P=0.011),SV2a上调对照组、SV2a下调对照组及SV2a下调组平均荧光强度较正常组增强(P2a上调对照组相比,SV2a上调组PARP-1平均荧光强度明显降低(P2,P2a上调对照组、SV2a下调对照组及SV2a下调组中,海马PARP-1的表达高于正常组(P2a上调组与SV2a上调对照组相比,PARP-1表达量减少(P2a病毒处理组大鼠AIF免疫荧光结果示(F=4.406,P=0.018),SV2a上调对照组、SV2a下调对照组和SV2a下调组中,AIF在海马齿状回的平均荧光强度明显高于正常组大鼠(P2a上调组与SV2a上调对照组间及SV2a下调组与SV2a下调对照组间,差异无统计学意义。WB结果示(F=8.509,P=0.003),SV2a上调对照组、SV2a下调对照组和SV2a下调组中AIF的表达量明显高于正常组(P2a下调组相比,SV2a上调组大鼠海马AIF表达量明显降低(P<0.05)。其余组间差异不显著。结论:(

关键词：突触囊泡蛋白2a 颞叶癫痫耐药性海马 PARP-1依赖性细胞死亡

左乙拉西坦的药物基因组学与疗效预测研究进展

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中华神经科杂志 2021年第9期54卷 973-978页

作者：王婷杨文秋余彦萤陈丽凌吴倩韩雁冰昆明医科大学第一附属医院神经内科 650032

左乙拉西坦(LEV)是第二代广谱抗癫痫药,与其他抗癫痫药相比,具有独特的抗癫痫机制、良好的疗效及耐受性。随着LEV的广泛应用,其不良反应也越来越受到临床关注,尤其是精神相关不良反应。基因多态性可能是造成上述药物反应个体差异性的重... 详细信息

左乙拉西坦(LEV)是第二代广谱抗癫痫药,与其他抗癫痫药相比,具有独特的抗癫痫机制、良好的疗效及耐受性。随着LEV的广泛应用,其不良反应也越来越受到临床关注,尤其是精神相关不良反应。基因多态性可能是造成上述药物反应个体差异性的重要因素。本文以LEV药物基因组学相关的作用靶点、代谢、不良反应相关的遗传变异及疗效预测等研究进展进行综述,为临床实践中癫痫患者应用LEV个体化治疗提供决策,进而提高癫痫患者的生活质量,减轻癫痫患者的疾病负担。

关键词：左乙拉西坦药物基因组学突触囊泡蛋白2a 癫痫预测