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混合谱系激酶3在心血管疾病中的研究进展

科学通报 2022年第27期67卷 3261-3268页

作者：代畅朱钧黄鹤武汉大学人民医院心内科武汉430060 武汉大学心血管病研究所武汉430060 心血管病湖北省重点实验室武汉430060

心血管疾病是近年来全球范围内造成人类死亡的主要原因,深入研究该类疾病潜在的发病机制和可能的治疗靶点对人类的疾病防治与健康促进具有重要意义.混合谱系激酶3(MLK3)是细胞生命周期中的重要分子,具有调节细胞增殖、分化、凋亡和能量... 详细信息

心血管疾病是近年来全球范围内造成人类死亡的主要原因,深入研究该类疾病潜在的发病机制和可能的治疗靶点对人类的疾病防治与健康促进具有重要意义.混合谱系激酶3(MLK3)是细胞生命周期中的重要分子,具有调节细胞增殖、分化、凋亡和能量代谢的功能,已被证明参与介导多种肿瘤的病理生理过程.近年来的研究表明,MLK3与心血管疾病也存在密切关联,在心力衰竭、心肌缺氧性损伤和脓毒性心肌病等疾病的发生与发展中都发挥着不可忽视的作用,可能是一个潜在的心血管疾病治疗靶点.本文总结了MLK3在生理状态下的表达和相关作用通路的基本概况,并结合最新的研究进展论述了MLK3在常见心血管疾病中的作用机制,旨在为拓宽心血管疾病的研究和防治思路提供新线索.

关键词：混合谱系激酶3 MLK3 MAP3K11 心血管疾病丝裂原活化蛋白激酶发病机制

丁苯酞通过混合谱系激酶3信号通路对1-甲基-4-苯基-吡啶离子诱导的SH-SY5Y细胞增殖和凋亡的影响

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中国康复理论与实践 2017年第11期23卷 1284-1289页

作者：郭子梦吴庆文陈秀秀关亚丽李鹏飞王妍程月发华北理工大学护理与康复学院河北唐山市063210 华北理工大学冀唐学院河北唐山市063210

目的探讨丁苯酞对1-甲基-4-苯基-吡啶离子(MPP+)诱导的SH-SY5Y细胞混合谱系激酶3(MLK3)通路的影响,及其对细胞增殖与凋亡的作用机制。方法对数生长期SH-SY5Y细胞分为对照组、MPP+组、丁苯酞组和URMC-099组,对照组正常培养,MPP+组加1 mmo... 详细信息

目的探讨丁苯酞对1-甲基-4-苯基-吡啶离子(MPP+)诱导的SH-SY5Y细胞混合谱系激酶3(MLK3)通路的影响,及其对细胞增殖与凋亡的作用机制。方法对数生长期SH-SY5Y细胞分为对照组、MPP+组、丁苯酞组和URMC-099组,对照组正常培养,MPP+组加1 mmol/L MPP+培养24 h,丁苯酞组予10μmol/L丁苯酞预处理3 h后,加入MPP+培养24 h,URMC-099组予200nmol/L MLK3通路特异性抑制剂URMC-099预处理3 h后,加入MPP+培养24 h。倒置相差显微镜观察细胞形态,噻唑蓝比色法检测细胞活性,Annexin-V/PI双染流式细胞术检测细胞凋亡率,Hoechst33342荧光染色法观察凋亡细胞,Western blotting检测MLK3磷酸化蛋白(p-MLK3)、c-Jun氨基末端激酶磷酸化蛋白(p-JNK)和细胞外调节蛋白激酶磷酸化蛋白(p-ERK1/2)的表达。结果 MPP+组细胞存活率低于对照组(P3、p-JNK蛋白表达量增加(P3、p-JNK蛋白表达量降低(P3通路,调节下游p-JNK、p-ERK1/2蛋白表达。

关键词：帕金森病丁苯酞混合谱系激酶3 凋亡 SH-SY5Y细胞

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MLK3基因敲除抑制骨骼肌损伤后再生

中国病理生理杂志 2022年第12期38卷 2191-2196页

作者：高诗娟张燕红方光明杜杰首都医科大学附属北京安贞医院北京市心肺血管疾病研究所北京100029

目的:探讨混合谱系激酶3(MLK3)在骨骼肌损伤后再生中的作用及其机制。方法:小鼠胫骨前肌注射心脏毒素制备骨骼肌损伤模型;RT-qPCR及Western blot检测损伤后0、1、3、5 d胫骨前肌中MLK3的表达变化;损伤7 d的骨骼肌进行麦胚凝集素染色和Ma... 详细信息

目的:探讨混合谱系激酶3(MLK3)在骨骼肌损伤后再生中的作用及其机制。方法:小鼠胫骨前肌注射心脏毒素制备骨骼肌损伤模型;RT-qPCR及Western blot检测损伤后0、1、3、5 d胫骨前肌中MLK3的表达变化;损伤7 d的骨骼肌进行麦胚凝集素染色和Masson染色,观察损伤后骨骼肌再生和纤维化程度;损伤3 d的骨骼肌进行免疫荧光染色观察肌卫星细胞标志物配对盒蛋白7(PAX7)的表达;RT-qPCR检测肌卫星细胞分化相关基因Myod和Myog表达;Western blot检测细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)、c-Jun氨基末端激酶和p38的磷酸化水平。结果:损伤后3 d,骨骼肌中MLK3表达显著升高。损伤后7 d,MLK3基因敲除小鼠的新生肌纤维面积显著减小,间质纤维化面积增加。损伤后3 d,MLK3基因敲除小鼠骨骼肌中PAX7阳性肌卫星细胞比例、Myod和Myog表达水平及ERK1/2磷酸化水平均显著低于野生型小鼠。结论:MLK3通过调控ERK1/2信号通路在骨骼肌再生过程中发挥重要作用。

关键词：骨骼肌再生混合谱系激酶3 肌卫星细胞细胞外信号调节激酶1/2

利用CRISPR/Cas9系统敲除小鼠Mlk3基因探讨其对血压的影响

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生物工程学报 2023年第4期39卷 1644-1654页

作者：高诗娟方光明张燕红杜杰首都医科大学附属北京安贞医院北京市心肺血管疾病研究所北京100029

为探讨混合谱系激酶3(mixed lineage kinase 3,Mlk3)基因敲除(knockout,KO)对小鼠血压的影响,采用CRISPR/Cas9系统构建Mlk3基因敲除(Mlk3 knockout,Mlk3KO)小鼠模型。T7核酸内切酶I(T7 endonuclease I,T7E1)酶切法验证向导RNA(small guide RNA,sgRNA)的活性。体外转录CRISPR/Cas9 mRNA及sgRNA,显微注射至受精卵并移植入假孕母鼠。聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)及DNA测序检测基因型。实时荧光定量PCR(Real-time PCR,RT-PCR)检测Mlk3 mRNA表达,Western blotting及免疫荧光检测Mlk3蛋白表达。尾套法监测小鼠血压。免疫组化及Western blotting检测小鼠主动脉肌球蛋白轻链(myosin light chain,MLC)磷酸化水平。PCR基因型鉴定及DNA测序显示Mlk3敲除成功,且Mlk3敲除小鼠未检测到Mlk3蛋白表达,证实CRISPR/Cas9系统成功构建了Mlk3敲除小鼠。Mlk3敲除小鼠在基础状态下血压显著高于同笼对照,且Mlk3敲除小鼠主动脉平滑肌层MLC的磷酸化高于对照组,说明Mlk3具有抗高血压的内源性保护作用。本研究为探讨蛋白激酶Mlk3抗高血压及抗高血压诱导心血管不良重塑的作用机制提供了理想的动物模型。

关键词：基因敲除小鼠 CRISPR/Cas9 混合谱系激酶3 血压肌球蛋白轻链

平滑肌细胞特异性MLK3基因敲除小鼠模型的构建

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中国病理生理杂志 2022年第1期38卷 186-192页

作者：张燕红黄山高诗娟李玉琳杜杰山西医科大学生物化学与分子生物学教研室山西太原030001 首都医科大学附属北京安贞医院北京市心肺血管疾病研究所血管生物研究室北京100029

目的:构建平滑肌细胞特异性混合谱系激酶3(MLK3)基因敲除小鼠模型。方法:利用胚胎干细胞基因打靶技术在MLK3基因第4~8外显子两端插入loxP位点以制备MLK3-loxP小鼠,该小鼠与平滑肌细胞特异性启动子Tagln介导表达Cre重组酶的小鼠杂交,以... 详细信息

目的:构建平滑肌细胞特异性混合谱系激酶3(MLK3)基因敲除小鼠模型。方法:利用胚胎干细胞基因打靶技术在MLK3基因第4~8外显子两端插入loxP位点以制备MLK3-loxP小鼠,该小鼠与平滑肌细胞特异性启动子Tagln介导表达Cre重组酶的小鼠杂交,以获得平滑肌细胞特异性MLK3基因敲除小鼠;提取鼠尾基因组DNA,PCR鉴定基因型;收取主动脉组织进行免疫荧光染色,检测平滑肌细胞MLK3的表达;收取主动脉组织进行免疫组化染色,分析平滑肌细胞收缩标志物肌球蛋白重链11(Myh11)的表达;尾套法测定小鼠血压;全自动生化仪测定葡萄糖、甘油三脂、总胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白等生化指标。结果:PCR鉴定基因型确认Cre基因型为阳性,MLK3-loxP基因型为纯合阳性;免疫荧光共定位染色显示野生型小鼠主动脉平滑肌细胞有MLK3蛋白表达,而特异性敲除小鼠平滑肌细胞的MLK3蛋白表达缺失;免疫组化显示平滑肌细胞特异性MLK3基因敲除小鼠主动脉平滑肌细胞收缩表型标志物Myh11蛋白表达减少;特异性敲除小鼠基础状态下的血压、血糖和血脂与野生小鼠相比均无显著差异。结论:平滑肌细胞特异性MLK3基因敲除小鼠构建成功,为进一步实验奠定基础。

关键词：平滑肌细胞混合谱系激酶3 条件性敲除小鼠

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柴胡三参胶囊对心肌缺血再灌注损伤大鼠心脏的保护作用及铁死亡机制研究

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湖南中医药大学学报 2023年第2期43卷 218-224页

作者：何涛刘建和杨耀闾张杼惠曹蛟冯君湖南中医药大学第一附属医院湖南长沙410007 国家中医心血管病临床医学研究中心分中心湖南长沙410007

目的研究柴胡三参胶囊对心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia reperfusion injury, MIRI)大鼠心脏的保护作用。方法取84只SPF级大鼠随机分为假手术组、模型组、地尔硫艹卓组和柴胡三参胶囊低、中、高剂量组,每组14只。术前对大鼠... 详细信息

目的研究柴胡三参胶囊对心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia reperfusion injury, MIRI)大鼠心脏的保护作用。方法取84只SPF级大鼠随机分为假手术组、模型组、地尔硫艹卓组和柴胡三参胶囊低、中、高剂量组,每组14只。术前对大鼠进行灌胃,假手术组及模型组大鼠灌胃等溶剂生理盐水。假手术组只穿线不结扎,其余各组均用无菌缝合线结扎大鼠冠状动脉左前降支30 min并松线90 min构建心肌缺血再灌注模型,再灌注结束后立即取血,剥离心脏。比较各组心律失常积分,运用TTC染色法计算心肌梗死面积,运用HE染色法镜下观察心肌组织病理改变,Western blot法检测心肌组织中铁死亡相关蛋白表达水平。结果与假手术组相比,模型组大鼠心律失常积分升高(P混合谱系激酶3(mixed lineage kinase 3, MLK3)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)、肿瘤抑制蛋白p53(tumor suppressor protein p53, p53)的表达显著升高(P3、JNK、p53的表达上差异无统计学意义(P>0.05);柴胡三参胶囊中、高剂量组和地尔硫艹卓组大鼠心律失常积分明显降低(P3、JNK、p53的表达显著降低(P<0.01)。结论柴胡三参胶囊中、高剂量可减轻MIRI大鼠心律失常,减少心肌梗死面积,减轻心肌病理损伤,降低铁死亡相关蛋白表达水平,其机制可能与抑制心肌铁死亡有关。

关键词：柴胡三参胶囊心肌缺血再灌注损伤铁死亡混合谱系激酶3 c-Jun氨基末端激酶肿瘤抑制蛋白p53

抑制MLK3对铁过载肾衰竭小鼠心肌纤维化的作用观察

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山东医药 2023年第14期63卷 12-15页

作者：盛丹丹王琳江苏大学医学院江苏镇江212013 江苏大学附属医院心内科

目的探讨抑制混合谱系激酶3(MLK3)对铁过载肾衰竭小鼠心肌纤维化的作用。方法将75只小鼠随机分为肾衰竭模型组60只和假手术组15只,肾衰竭模型组采用5/6肾切除术构建肾衰竭模型,假手术组仅切开背部皮肤后缝合。将造模成功的肾衰竭模型组... 详细信息

目的探讨抑制混合谱系激酶3(MLK3)对铁过载肾衰竭小鼠心肌纤维化的作用。方法将75只小鼠随机分为肾衰竭模型组60只和假手术组15只,肾衰竭模型组采用5/6肾切除术构建肾衰竭模型,假手术组仅切开背部皮肤后缝合。将造模成功的肾衰竭模型组小鼠分为肾衰竭组、肾衰竭铁过载组、MLK3抑制组、MLK3恢复组,每组各15只。肾衰竭铁过载组、MLK3抑制组、MLK3恢复组均给予0.2 mg/g右旋糖酐铁腹腔注射构建铁过载模型。MLK3抑制组于末次注射右旋糖酐铁后,给予MLK3抑制剂腹腔注射;MLK3恢复组先给予MLK3抑制剂灌胃,2周后给予尾静脉注射MLK3腺相关病毒。小鼠处死,取心脏组织,采用普鲁士蓝染色法检查心脏组织铁沉积情况;采用HE染色法观察心脏组织结构改变;采用Masson染色法观察心脏组织纤维化情况;采用免疫荧光法检测心脏组织纤维化相关蛋白波形蛋白(Vimentin)表达。结果普鲁士蓝染色显示,假手术组和肾衰竭组心脏组织无明显铁沉积,铁过载组心脏组织铁沉积明显增多。HE染色显示,假手术组和肾衰竭组心肌纤维排列整齐,细胞结构完整;铁过载组心肌纤维排列紊乱,结构破坏,细胞着色不均匀;MLK3抑制组心肌组织纤维排列较铁过载组整齐,但偶有少许纤维破裂;与MLK3抑制组比较,MLK3恢复组心肌纤维排列杂乱无章,断裂痕迹明显。Masson染色显示,铁过载组有明显蓝色胶原纤维;与铁过载组比较,MLK3抑制组蓝色胶原纤维沉积减少;与MLK3抑制组比较,MLK3恢复组蓝色胶原纤维明显增多。肾衰竭组心脏组织Vimentin表达较假手术组升高;与肾衰竭组比较,铁过载组Vimentin表达升高;与铁过载组比较,MLK3抑制组Vimentin表达降低;与MLK3抑制组比较,MLK3恢复组Vimentin表达升高(P3促进心肌纤维化的发生;抑制MLK3能够改善铁过载肾衰竭小鼠心肌纤维化程度。

关键词：混合谱系激酶3 铁过载肾衰竭心肌纤维化小鼠

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