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散发性阿尔茨海默病早老素2基因的新突变

中国医科大学学报 2011年第4期40卷 357-359,363页

作者：白云峰田菊权文香前田潔解放军第302医院中西医结合肝病诊疗与研究中心一科北京100039 北京大学第六医院生化室北京100191 日本神户大学医学系研究科精神神经科日本神户6500017

目的检测早老素2(PSEN2)基因的外显子序列,探索PSEN2基因外显子可能的突变与散发性阿尔茨海默病(SAD)发病的相关性。方法所有被试者均来自日本人群。选择300例符合NINCDS-ADRDA诊断标准的无阳性家族史的SAD患者,其中男120例,女180例,平... 详细信息

目的检测早老素2(PSEN2)基因的外显子序列,探索PSEN2基因外显子可能的突变与散发性阿尔茨海默病(SAD)发病的相关性。方法所有被试者均来自日本人群。选择300例符合NINCDS-ADRDA诊断标准的无阳性家族史的SAD患者,其中男120例,女180例,平均年龄(72.57±7.56)岁。选择与患者组年龄、性别相匹配的正常对照300例,其中男120例,女180例,平均年龄(70.97±6.73)岁。从被试者外周血中提取基因组DNA,采用聚合酶链式反应、DNA测序方法,进行PSEN2基因外显子序列测定。结果 PSEN2基因外显子3上发现100G>A(G34S)的突变,PSEN2基因外显子4上发现1915C>T(87H)的突变。结论此次发现的2个基因突变均位于PSEN2蛋白非功能区N端片段,可能与SAD发病无关。

关键词：阿尔茨海默病早老素2 基因突变

伴PSEN2基因V214L突变的早发型阿尔茨海默病一家系临床研究

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中国现代神经疾病杂志 2023年第4期23卷 335-340页

作者：蔡洪钱张安妮徐子茜龚慧蓝曾红梅贺电贵州医科大学附属医院神经内科贵阳550004

目的报道1例伴PSEN2基因V214L突变的早发型阿尔茨海默病患者的临床表型和基因变异特点,并进行家系分析。方法与结果男性先证者,58岁发病,病程5年,以记忆力减退为首发表现,症状进行性加重,无痴呆家族史。简易智能状态检查量表评分1分,蒙... 详细信息

目的报道1例伴PSEN2基因V214L突变的早发型阿尔茨海默病患者的临床表型和基因变异特点,并进行家系分析。方法与结果男性先证者,58岁发病,病程5年,以记忆力减退为首发表现,症状进行性加重,无痴呆家族史。简易智能状态检查量表评分1分,蒙特利尔认知评价量表评分为零,日常生活活动能力量表评分71分,Hachinski缺血评分3分。头部MRI显示大脑皮质广泛萎缩,以双侧海马萎缩显著,深部脑白质多发高信号(Fazekas分级2级)。痴呆相关基因外显子高通量测序显示,先证者及其妹均存在PSEN2基因第8号外显子c.640G>T(p.V214L)杂合错义突变和SORL1基因第28号外显子c.3815-4A>C杂合剪接突变。先证者最终诊断为伴PSEN2基因V214L突变的早发型阿尔茨海默病,其妹考虑为阿尔茨海默病绝对风险人群,该家系明确为早发型阿尔茨海默病家系。结论PSEN2基因V214L突变很可能导致早发型阿尔茨海默病,尚待研究证实该突变对β-淀粉样蛋白40和42的影响以验证其致病性。

关键词：阿尔茨海默病早老素2 基因突变系谱

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早发型认知功能障碍四家系致病基因分析

早发型认知功能障碍四家系致病基因分析

作者：商丹丹郑州大学

学位级别：硕士

背景:阿尔茨海默病（Alzheimer,s disease,AD）是一种最常见的进行性神经系统退行性疾病,主要表现为认知功能、日常生活能力下降及精神行为异常等。以65岁为界,AD可分为早发型阿尔茨海默病（early-onset Alzheimer,s disease,EOAD）(约... 详细信息

背景:阿尔茨海默病（Alzheimer,s disease,AD）是一种最常见的进行性神经系统退行性疾病,主要表现为认知功能、日常生活能力下降及精神行为异常等。以65岁为界,AD可分为早发型阿尔茨海默病（early-onset Alzheimer,s disease,EOAD）(约占所有AD患者的1%%)及晚发型阿尔茨海默病（late-onset Alzheimer,s disease,LOAD）。尽管AD多为散发性,但仍有约25%AD有明确家族史,并且部分以常染色体显性方式遗传。约62%EOAD有家族史,称为早发型家族性阿尔茨海默病（early-onset familial Alzheimer's disease,EOFAD）。到目前为止,已发现数十种基因与EOAD相关,但主要与早老素1（presenilin1,PSEN1）、早老素2（presenilin2,PSEN2）、淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein,APP）基因突变相关。目前关于AD的基因突变分析多来自国外,国内研究相对较少。目的:研究本地区早发型阿尔茨海默病家系的临床表型及致病基因突变情况。方法:收集三个EOAD家系,分析患者及其他家系成员的临床表现及辅助检查结果。采集患者及家系成员外周血,提取基因组DNA,应用聚合酶链式反应（polymerase chain reaction,PCR）联合直接测序法依次行早老素1（presenilin1,PSEN1）基因、早老素2（presenilin2,PSEN2）基因、淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein,APP）基因第16、17号外显子基因检测。结果:本研究共纳入3个EOAD家系,其中2个有明确家族史,家系患者均于44岁之前发病,以记忆力下降为首发症状,病情呈进行性加重,部分患者出现癫痫大发作及肌张力增高等AD少见的临床症状。在家系A中发现PSEN1基因7号外显子第C.765及C.766位碱基发生AT→TA倒置（GTATAT→GTTAAT）,使得发生P.V255V的同义突变及256位氨基酸由酪氨酸突变为天冬酰胺（P.Y256N）。在家系B的2例现存患者中发现APP基因第17号外显子2149位碱基发生G→A突变,使APP第717号氨基酸由缬氨酸变为异亮氨酸,发生V717I突变。在家系C患者中发现PSEN1基因第7号外显子第617位碱基发生G→T突变,使的PSEN1基因第206位氨基酸由甘氨酸突变为缬氨酸（GGT→GTT）,即P.G206V。以上3个突变均在家系中基因型与表型共分离,且在200例健康对照组中未发现上述基因突变,证实此3种突变为本研究纳入家系的致病突变。结论:1.在一早发型家族性阿尔茨海默病（EOFAD）家系中发现PSEN1基因7号外显子的一个新突变（Y256N）。2.报道了APP基因V717I突变,进一步证明APP基因突变是EOFAD的重要致病原因。3.在EOAD患者中发现PSEN1基因7号外显子G206V突变,并证明其为新生突变。背景:神经系统障碍与性腺发育不全密切相关,但其临床表现复杂,表现为多种临床综合征,并且多数致病基因仍未知。全外显子测序技术为近年来发展起来的高通量测序技术,由于其耗时短、对样本要求低、相对成本低、对罕见及常见变异具有高度灵敏性,已成功应用于复杂遗传异质性疾病的分子学诊断。目的:我们在临床上收集表现为“认知功能障碍、性腺发育不全、癫痫、脑白质病变”一家系,拟应用全外显子测序技术鉴定这一表现为复杂临床综合征的家系的致病基因。方法:1.详细收集家系及家系成员临床资料,进行详细的体格检查、神经精神学评分及常规的临床生化检查。2.应用全外显子组测序技术对家系中先证者行全外显子组测序,并对测序结果行后期数据分析,寻找候选致病基因位点。3.利用Sanger测序在家系成员中验证候选致病基因。4.应用气相色谱-质谱法（Gas chromatography-mass spectrometry,GC-MS）检测家系患者及健康者尿有机酸浓度。结果:1.本家系患者均表现为“认知功能障碍、高促性性腺发育不全、癫痫、脑白质病变”。2.后期数据分析发现本家系候选致病基因为MMACHC复合杂合突变c.482G>A（p.R161Q）、c.609G>A（p.W203X）,家系健康父亲携带c.482G>A（p.R161Q）杂合突变,其母亲及1妹携带c.609G>A（p.W203X）杂合突变。3.血生化及尿有机酸检测回示家系2例患者存在明显的高同型半胱氨酸血症及甲基丙二酸尿症,而在家系正常人中未检测到异常代谢产物。结论:本研究利用全外显子测序技术鉴定表现为“认知功能障碍、性腺发育不全、癫痫、脑白质病变”一家系致病基因为MMACHC。并首次在甲基丙二酸尿症伴高同型半

关键词：早发型阿尔茨海默病早老素1 早老素2 淀粉样前体蛋白基因突变性腺发育不全外显子组测序甲基丙二酸尿症 cbl C 维生素B12

大鼠CCl_4所致肝纤维化自发逆转的基因表达谱研究

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世界华人消化杂志 2005年第13期13卷 1544-1549页

作者：潘勤谢渭芬张忠兵张新韩泽广中国人民解放军第二军医大学附属长征医院消化内科上海市200003 国家人类基因组南方研究中心上海市201203

目的:利用cDNA微阵列杂交筛选肝纤维化自发逆转过程中的差异表达基因,从而揭示纤维化逆转的基因表达谱. 方法:通过四氯化碳(carbon tetrachloride,CCl4)注射SD大鼠8 wk,随后停药6 wk建立肝纤维化自发逆转的动物模型.提取纤维化逆转过程... 详细信息

目的:利用cDNA微阵列杂交筛选肝纤维化自发逆转过程中的差异表达基因,从而揭示纤维化逆转的基因表达谱. 方法:通过四氯化碳(carbon tetrachloride,CCl4)注射SD大鼠8 wk,随后停药6 wk建立肝纤维化自发逆转的动物模型.提取纤维化逆转过程中不同时间段的肝组织mRNA,与cDNA微阵列杂交,筛选表达水平明显上调或下调的差异基因,并结合Cluster分析等进行分类.此外选择α共核蛋白、A-raf、早老素2及β肌动蛋白作RT-PCR以验证检测结果. 结果:CCl4诱导的肝纤维化在停止毒剂注射后出现进行性消退.cDNA微阵列杂交证实,肝纤维化消退过程中共有254条基因出现转录水平改变,占基因总数的21.59%. 其中8,10,12,14 wk的差异表达基因分别为54, 85,97,132条.筛选所得的肝纤维化逆转相关基因主要涉及代谢相关酶、脂肪代谢相关蛋白、离子通道、转录因子、胃肠激素及受体、MAPK及PI3k/Akt信号转导通路等.RT-PCR检测与cDNA微阵列杂交一致,证实了结果的可靠性. 结论:肝纤维化逆转过程中基因表达谱发生显著改变, 主要涉及代谢相关酶、转运蛋白/协同转运蛋白、胃肠激素及受体、脂蛋白/脂肪酸结合蛋白、转录因子/ 核因子、MAPK信号转导通路等6类基因.

关键词：基因表达谱 CCl4 cDNA微阵列杂交自发 MAPK信号转导通路 RT-PCR检测肝纤维化逆转脂肪酸结合蛋白差异表达基因转录因子胃肠激素转运蛋白 β肌动蛋白杂交筛选四氯化碳 SD大鼠 mRNA 动物模型差异基因检测结果早老素2

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姜黄素对小鼠海马Aβ生成酶和降解酶的影响

北京中医药大学学报 2016年第3期39卷 230-234页

作者：董云芳冯慧利何瑛琨樊惠党惠子任映王蓬文北京中医药大学东直门医院中医内科学教育部和北京市重点实验室北京100700 北京朝阳中西医结合急诊抢救中心北京市回民医院

目的探讨姜黄素对9月龄AD小鼠海马CA1区β淀粉样蛋白(Aβ)生成酶早老素2(PS2)及降解酶胰岛素降解酶(IDE)和脑啡肽酶(NEP)的持续影响。方法将3月龄APP/PS1双转基因小鼠随机分为模型组、罗格列酮组(10 mg/kg)和姜黄素高、中、低(400、200... 详细信息

目的探讨姜黄素对9月龄AD小鼠海马CA1区β淀粉样蛋白(Aβ)生成酶早老素2(PS2)及降解酶胰岛素降解酶(IDE)和脑啡肽酶(NEP)的持续影响。方法将3月龄APP/PS1双转基因小鼠随机分为模型组、罗格列酮组(10 mg/kg)和姜黄素高、中、低(400、200、100 mg/kg)剂量组,同窝非转基因C57/BL6J小鼠作为对照组,连续灌胃6个月,应用免疫组织化学和Western-blot检测Aβ生成酶PS2、Aβ降解酶IDE和NEP的表达。结果与对照组相比,模型组Aβ生成酶PS2表达增加(P2表达减少(P2阳性细胞减少(P2的表达,是姜黄素减少Aβ沉积的作用机制之一。

关键词：姜黄素阿尔茨海默病早老素2 胰岛素降解酶脑啡肽酶小鼠

姜黄素对APPswe/PS1dE9双转基因小鼠Aβ生成和降解的影响

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中国实验动物学报 2010年第5期18卷 367-371,I0001,I0002页

作者：王蓬文李瑞晟王虹李勇任映朱志慧孙海芸杨金铎孙建宁北京中医药大学中药学院中药药理学实验室北京100102 北京中医药大学东直门医院中药药理学实验室北京100700

目的观察姜黄素对APPswe/PS1dE9双转基因小鼠β淀粉样蛋白(βamyloid,Aβ)生成酶早老素2(presenilin2,PS2)和Aβ降解酶胰岛素降解酶(insulin degrading enzyme,IDE)表达的影响,探讨姜黄素在AD防治中的机制。方法将3月龄的APPswe/PS1dE9双转基因小鼠随机分为模型组、阳性对照组[罗格列酮组,0.92mg/(kg·d)]、姜黄素大[400mg/(kg·d)]、中[200mg/(kg·d)]、小[100mg/(kg·d)]剂量组,每组10只;并以同月龄遗传背景相同的C57BL/6J小鼠作为正常对照组10只。每天灌胃给药1次,模型组和正常对照组用等体积0.5%羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose,CMC)灌胃。灌胃3个月后,应用Morris水迷宫、免疫组织化学等方法,检测动物的学习记忆能力、海马Aβ生成酶PS2和降解酶IDE表达变化。结果行为学检测,模型组小鼠的游泳轨迹多为边缘型,而正常对照组、阳性对照组、姜黄素各组小鼠的游泳轨迹多为趋向型和直线型。Aβ生成酶PS2和降解酶IDE的免疫组织化学染色结果,模型组小鼠海马CA1区PS2阳性细胞较正常对照组明显增加(P素各组小鼠海马CA1区PS2阳性细胞减少(P2阳性细胞平均灰度值较正常对照组降低(P素小剂量组阳性细胞平均灰度值同模型组相比明显增加(P素中剂量组小鼠海马CA1区IDE阳性细胞明显增加(P素各组小鼠海马CA1区IDE阳性细胞平均灰度值同模型组相比均明显降低(P素能通过减少Aβ生成酶和增加Aβ降解酶的表达,降低Aβ蛋白的表达进而改善APPswe/PS1dE9双转基因小鼠的学习记忆能力。

关键词：姜黄素 APPswe/PS1dE9双转基因小鼠胰岛素降解酶早老素2 Morris水迷宫

广西某铝矿区老年人群血清中铝元素与BACE1、PS1、PS2、SORL1和HIF1的mRNA表达相关性分析

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右江民族医学院学报 2019年第1期41卷 20-25页

作者：李振中廖艳花廖献就谭俊杰黄健黄忠仕右江民族医学院广西百色533000

目的探讨广西某铝矿区老年人群血清中铝元素含量与β-分泌酶1(BACE1)、早老素1(PS1)、早老素2(PS2)、分拣蛋白相关受体(SORL1)和缺氧诱导因子(HIF1)的mRNA表达的相关性。方法根据简易智力状态检测(MMSE)得分,将受试者分为非矿区对照组... 详细信息

目的探讨广西某铝矿区老年人群血清中铝元素含量与β-分泌酶1(BACE1)、早老素1(PS1)、早老素2(PS2)、分拣蛋白相关受体(SORL1)和缺氧诱导因子(HIF1)的mRNA表达的相关性。方法根据简易智力状态检测(MMSE)得分,将受试者分为非矿区对照组和非矿区病例组,矿区对照组和矿区病例组。采用电感藕合等离子体质谱法检测各组血液中铝元素含量及采用实时荧光定量PCR法检测血液中BACE1、PS1、PS2、SORL1和HIF1的mRNA表达量,并分析铝元素含量与BACE1、PS1、PS2、SORL1和HIF1的mRNA表达相关性。结果矿区病例组老年人血清中铝元素含量显著增高(P 老年人血清中铝元素与BACE1、PS1、PS2、SORL1基因的mRNA的相关性分析,相关系数分别为0.489、0.485、0.476、-0.415,差异有统计学意义(P 0.05)。提示铝元素含量与BACE1、PS1、PS2的mRNA表达量呈正相关,与SORL1的mRNA表达量呈负相关。结论老年性痴呆症(AD)的前期症状——认知障碍的发生可能是因为浅表铝暴露致使人体内铝元素含量升高而导致了AD相关遗传危险因子BACE1、PS1、PS2的mRNA表达量升高,SORL1的mRNA表达量降低而引起的。

关键词：老年性痴呆,阿尔茨海默型铝元素 β-分泌酶早老素1 早老素2 分拣蛋白相关受体缺氧诱导因子

Alzheimer病相关基因及其分子生物学诊断的研究进展

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解剖学研究 2002年第3期24卷 219-222页

作者：陈辉中山大学中山医学院解剖教研室广州510080

与Alzheimer病有密切关系的基因有载脂蛋白E基因、淀粉样蛋白前体基因、早老素 1和 2基因、α2 巨球蛋白基因、低密度脂蛋白受体相关基因、α1抗凝乳蛋白酶基因等 ,这些基因本身的频率、突变、多态性或表达对Alzheimer病的发病机制和基... 详细信息

与Alzheimer病有密切关系的基因有载脂蛋白E基因、淀粉样蛋白前体基因、早老素 1和 2基因、α2 巨球蛋白基因、低密度脂蛋白受体相关基因、α1抗凝乳蛋白酶基因等 ,这些基因本身的频率、突变、多态性或表达对Alzheimer病的发病机制和基因诊断有重要意义。近年来 ,从实验方法中寻找一种无创性的生前诊断方法已初见成效。

关键词： Alzheimer病载脂蛋白E 淀粉样前体蛋白早老素1 早老素2 荧光定量聚合酶链式反应诊断