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高活性协同杀真菌化合物作用机制研究

高活性协同杀真菌化合物作用机制研究

作者：刘佳存中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

全球每年约有10亿人受到真菌感染困扰,而侵袭性真菌感染造成全球每年160多万人死亡。2022年10月,WHO颁布了真菌病原体的优先级列表,将白念珠菌列为严重优先级的真菌。临床常用的治疗侵袭性真菌感染的药物主要有三类:氮唑类如氟康唑,棘... 详细信息

全球每年约有10亿人受到真菌感染困扰,而侵袭性真菌感染造成全球每年160多万人死亡。2022年10月,WHO颁布了真菌病原体的优先级列表,将白念珠菌列为严重优先级的真菌。临床常用的治疗侵袭性真菌感染的药物主要有三类:氮唑类如氟康唑,棘白菌素类如卡泊芬净,多烯类如两性霉素B。但是,随着这几类抗真菌药物的长期广泛使用,临床病原真菌的耐药现象越来越普遍,其中对氮唑类药物的耐药问题最广泛、最严重。真菌耐药问题不容忽视,耐药机制研究、新靶点发现及新药研发都刻不容缓。课题组前期发现小檗碱可以显著恢复氟康唑对临床分离耐药真菌的抗菌活性,随后课题组开展了对小檗碱的构效关系和结构优化研究,获得了高活性、低毒性的化合物G42。本课题主要开展化合物G42与氮唑类联合的抗真菌活性及作用机制研究,主要研究内容分为以下2个部分:一、化合物G42协同氮唑类药物抗菌谱、体内外抗菌活性及安全性考察本研究首先用棋盘式微量液基稀释法考察了化合物G42分别与氮唑类、多烯类及棘白菌素类药物对白念珠菌的协同抗菌作用。结果发现G42与氮唑类药物联用对多株临床耐药的白念珠菌有较好协同抗真菌活性。与氟康唑联用后,化合物G42对多株临床耐药分离株最低抑菌浓度值为0.125-2.0μg/ml,氟康唑最低抑菌浓度值由单用>64.0μg/ml降低至0.5-2.0μg/ml,分级抑制浓度指数范围为0.018-0.063。此外,化合物G42与氟康唑协同对部分热带念珠菌和新生隐球菌也表现出协同抗真菌作用。通过药敏条实验,我们观察到,在含不同浓度化合物G42的YPD培养皿中,氟康唑药敏条周围抑菌圈内无菌落生长,因此推测G42协同氟康唑可以将氟康唑单用的抑菌作用变为协同杀菌作用。进一步地,我们通过时间-杀菌实验确证了G42与氟康唑的联合杀菌作用,并采用透射电镜和扫描电镜观察了G42、氟康唑单用及联用处理12 h后白念珠菌的细胞形态与结构,结果发现两药联合作用时,真菌细胞塌陷皱缩,菌细胞内各细胞器失去完整形态,细胞壁和细胞膜破损,内容物外漏。通过诱导菌丝和生物被膜形成,我们观察到G42可以增强氟康唑对白念珠菌菌丝生长和被膜生成的抑制作用。通过对细胞壁的成分进行染色,我们发现G42增强氟康唑对白念珠菌细胞壁几丁质的刺激作用,使其暴露量进一步增加。通过荧光染色,我们观察到氟康唑联用G42组白念珠菌产生的活性氧水平升高且高于单用氟康唑组。随后,通过液泡膜荧光染色,我们观察到氟康唑联用G42对液泡膜的形态具有更强的破坏作用。通过cell counting kit-8(CCK-8试剂盒)检测G42对人脐静脉内皮细胞HUVECs的毒性,结果发现G42的半数致死浓度高于128μg/ml,远高于其与氮唑类药物联合杀菌的起效浓度(0.125-2.0μg/ml)。G42对人肝微粒体酶的直接抑制作用较弱,并且在小鼠肝微粒体中代谢相对稳定。在小鼠体内模拟系统性白念珠菌感染模型中,0.5mg/kg氟康唑协同20 mg/kg G42组与氟康唑单用组的存活率没有统计学差异。二、G42联合氟康唑抗白念珠菌机制研究为了探索活性化合物G42与氟康唑协同抗真菌的机制,我们对白念珠菌加药处理后的转录组进行了分析,RNAseq提示G42协同氟康唑对白念珠菌基因表达的影响主要富集在在细胞膜代谢、RNA聚合酶II启动子的转录调控、次生代谢物的生物合成、麦角甾醇合成、药物跨膜转运以及影响细胞壁合成调节等基因的表达水平等方面。实时荧光定量PCR(q RT-PCR)结果显示氟康唑单用以及与G42联用均能使ERG1、ERG2、ERG3、ERG4、ERG6、ERG7、ERG11、ERG24、ERG25、ERG251、ERG26、ERG27表达上调,其中两药联用组以ERG3和ERG6的表达水平上升最为显著。采用气相色谱-质谱联用仪(GC-MS)研究药物作用后的甾醇成分与含量,结果发现氟康唑和G42联用可以使白念珠菌的甾醇代谢产生大量的齿孔醇蓄积。为了进一步研究G42联用氟康唑协同致死与甾醇代谢的关联,我们对甾醇生物合成通路的关键基因(ERG11、ERG251)、特别是药物作用后表达水平显著升高的基因(ERG6、ERG3)进行了敲除,采用化学基因组学方法分别研究了G42和氟康唑与这些基因敲除菌的表型联系。通过时间-生长曲线实验、斑点实验、以及GC-MS甾醇成分分析,我们发现ERG3基因缺失菌在YPD培养基里生长良好,在含氟康唑培养基里生长略好于亲本菌,对氟康唑略耐受,但在氟康唑与G42联用培养基时无菌株存活,提示G42与氟康唑联用可杀灭ERG3基因缺失菌,甾醇分析结果显示两药联合可以使ERG3基因缺失菌产生93.88%的齿孔醇蓄积。相似的是,亲本菌SC5314在YPD培养基生长良好,对氟康唑敏感但仍有菌落生长,在氟康唑

关键词：抗真菌药物氮唑类药物作用机制白念珠菌甾醇生物合成通路

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蓖麻油基自愈合聚氨酯的制备及性能研究

蓖麻油基自愈合聚氨酯的制备及性能研究

作者：孙博存重庆理工大学

学位级别：硕士

聚氨酯材料自上个世纪问世以来,由于其灵活的配方调控方式,被广泛应用于建筑、汽车、航空航天、生物医疗等领域。自愈合聚氨酯多数以石油基多元醇为软段,使用植物油及其衍生物代替传统石油基多元醇制备聚氨酯已经成为了一个热点话题。... 详细信息

聚氨酯材料自上个世纪问世以来,由于其灵活的配方调控方式,被广泛应用于建筑、汽车、航空航天、生物医疗等领域。自愈合聚氨酯多数以石油基多元醇为软段,使用植物油及其衍生物代替传统石油基多元醇制备聚氨酯已经成为了一个热点话题。本文以制备蓖麻油基可自愈合聚氨酯为目的,使用蓖麻油(CO)、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、3,3`-二氯-4,4`-二氨基二苯基甲烷(MOCA)、2,2`-二氨基二苯二硫醚(DTDA)为主要原料,合成了一系列蓖麻油基聚氨酯C-PU(Castor-oil polyurethane),并对其组成成分、热力学性能、力学性能和自愈合性能进行了测试与表征。主要研究内容及实验结论如下:1.以蓖麻油(CO)为软段,异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)和4,4`-二氨基二苯基甲烷(MOCA)为硬段,采用一步法将聚氨酯浇注成型,合成了一系列不同软硬段配比的蓖麻油基聚氨酯C-PU-M。通过傅里叶红外光谱(FT-IR)、X射线衍射仪(XRD)、差示扫描量热仪(DSC)、热重分析仪(TGA)和万能试验机对材料进行测试,主要讨论了软硬段比例对C-PU-M的结构、氢键含量、热稳定性和力学性能的影响。当硬段含量为37.18%时,材料的热稳定性和力学性能综合表现最好,初始降解温度为278℃,抗拉强度为26.67MPa,断裂伸长率为376.26%。2.选取综合性能最佳的软硬段配比,以37%左右的硬段含量的前提,在聚氨酯中引入动态二硫键,制备了一系列不同二硫键含量的聚氨酯材料。探究二硫键含量对CPU的组成成分、热稳定性、力学性能和自愈合性能的影响。对实验结果进行分析可得,二硫键的引入并未改变聚氨酯内部的无定形结构,但对材料的热稳定性有所影响。随着二硫键含量的增多,材料初始降解温度最多下降了40℃左右。二硫键的引入大幅增加了材料的愈合性能,愈合率最多提升了46%左右,但抗拉强度有所下降,断裂伸长率有所提升,需要进一步调整聚氨酯中含有二硫键的硬段含量。3.以CO、IPDI、DTDA为主要原料,通过调整CO与DTDA的摩尔比,制备了一系列硬段含量不同的可自愈合聚氨酯C-PU-D,探究了二硫键硬段含量对C-PU-D的组成结构、热稳定性和力学性能的影响,并分别讨论了愈合温度、愈合时间和二硫键硬段含量对C-PU-D愈合性能的影响。通过正交实验数据得知:试样愈合性能的最佳激发温度为100℃,最佳愈合时间为6h。随着聚氨酯硬段含量增加,C-PU-D达到最大愈合率所需时间越短,当硬段含量达到37%以上时,试样的最佳愈合时间缩短至4h。当硬段含量为36.64%时,试样的愈合效率表现最佳,100℃下愈合4h后愈合率可达99%以上,抗拉强度为17.13MPa,断裂伸长率为464.34%。当硬段含量为39.58%时,试样的力学性能表现最佳,抗拉强度为21.24MPa,断裂伸长率为354.97%,愈合率为96%左右。

关键词：自愈合材料交联型聚氨酯蓖麻油可逆动态键二硫键

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并发对象强可线性化性质的检测和验证

软件学报 2024年第9期35卷 4141-4159页

作者：王超贾巧雯吕毅吴鹏西南大学计算机与信息科学学院软件研究与创新中心重庆400715 计算机科学国家重点实验室(中国科学院软件研究所) 北京100190 中国科学院大学北京100049

可线性化被公认为并发对象正确性标准,但其已被证明不能作为含有随机语句的并发对象的正确性标准.为此,Golab等人提出了强可线性化概念,它在可线性化的定义上增加了前缀保持性质,对并发对象具有更强的约束性.关于强可线性化的研究集中... 详细信息

可线性化被公认为并发对象正确性标准,但其已被证明不能作为含有随机语句的并发对象的正确性标准.为此,Golab等人提出了强可线性化概念,它在可线性化的定义上增加了前缀保持性质,对并发对象具有更强的约束性.关于强可线性化的研究集中在使用特定的基本对象构造满足强可线性化性质的并发对象的可行性.对常见的并发对象的强可线性化性质的检测和验证方面的研究较为少见.从并发对象的验证算法和证否方法两个方面研究了强可线性化性质.首先,细化强可线性化性质,将它细分为固定生效点和单纯帮助两类,并证明固定生效点是已有的固定可线性化点概念的扩展.其次,提出两种强可线性化的验证算法,其中一种基于固定可线性化点,另一种基于固定生效点.最后,给出一个构造性的证明并发对象违背强可线性化的证明方法,依据该方法证明了Herlihy&Wing队列、一种单读单写寄存器实现和一种并发快照实现违反强可线性化性质.

关键词：并发对象正确性标准可线性化强可线性化

在阅读教学中利用问题链培养学生批判性思维的实践

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中小学英语教学与研究 2024年第2期 30-33页

作者：时存朋江苏省扬州市邗江区实验小学

批判性思维是创新思维的基石和前提,是一种核心思维品质。问题链可以助力学生进行预测、概括、分析、推理、评价等,从而有利于批判性思维能力的培养。本文结合具体的教学案例,阐述了小学英语阅读教学中如何抓住文本的矛盾点、留白点、... 详细信息

批判性思维是创新思维的基石和前提,是一种核心思维品质。问题链可以助力学生进行预测、概括、分析、推理、评价等,从而有利于批判性思维能力的培养。本文结合具体的教学案例,阐述了小学英语阅读教学中如何抓住文本的矛盾点、留白点、争议点,设计环环相扣、由浅入深、由易到难、由简到繁、由已知到未知的问题链,培养学生质疑、推理、评价等批判性思维能力,发展学生核心素养。

关键词：小学英语阅读教学问题链批判性思维

智能交互设计与视觉传达设计教育融合探究 ——评《人工智能教育应用的理论与方法》

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中国电化教育 2024年第8期 I0006-I0007页

作者：董娅南山东艺术学院设计学院

人工智能技术的发展不仅为社会经济发展提供了强大动能,同时也在逐步改变着文化和艺术设计教育的实践机制。人工智能是一个极其宽泛的技术概念,包括了计算智能、感知智能、认知智能等多种智能技术类型,所衍生的应用性数字技术产品更是... 详细信息

人工智能技术的发展不仅为社会经济发展提供了强大动能,同时也在逐步改变着文化和艺术设计教育的实践机制。人工智能是一个极其宽泛的技术概念,包括了计算智能、感知智能、认知智能等多种智能技术类型,所衍生的应用性数字技术产品更是数不胜数。因此,人工智能技术向教育领域的渗透也呈现出多维并进的形态,对教育的课程内容、教学形式、教学系统、教学管理、教学机制、评价体系的创新改革提供了充分赋能,极大地改变了学科教育的实践形式,提高了专业学科的教学质量。

关键词：人工智能技术教学系统社会经济发展实践机制计算智能教学机制专业学科教学管理

绿色发展理念下肇庆市体育旅游产业发展策略研究

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运动精品 2024年第1期43卷 67-69,73页

作者：吕亚南贾树波夏磊马增妍广东理工学院体育学院广东肇庆526000

大力发展体育旅游产业有助于实现体育产业经济高质量发展,新发展理念与体育产业的结合将助力产业升级提质,以绿色发展理念助推体育旅游产业发展,将进一步激发体育旅游产业的发展活力,提升体育旅游产业整体服务质量。文章从绿色生态与肇... 详细信息

大力发展体育旅游产业有助于实现体育产业经济高质量发展,新发展理念与体育产业的结合将助力产业升级提质,以绿色发展理念助推体育旅游产业发展,将进一步激发体育旅游产业的发展活力,提升体育旅游产业整体服务质量。文章从绿色生态与肇庆市体育旅游产业融合发展的视角,指出肇庆市体育旅游产业存在布局不完善产业发展动力不足、规模效益不足导致未能形成产业联动效应等问题,提出肇庆市体育旅游产业绿色发展的4个具体策略为:首先,因地制宜,制定肇庆体育旅游产业绿色发展规划;其次,优化资源配置,促进肇庆体育旅游生态保护;再次,创新体育旅游产品供给,实现肇庆绿色体育旅游;最后建立绿色评价机制,促进肇庆体育旅游产业高质量发展。

关键词：绿色发展体育旅游产业产业绿色发展

新课标下强调数学思维培养的高中数学教学策略

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中国教育学刊 2024年第S2期 79-80页

作者：于海存天津市蓟州区第四中学

在新高中数学课程标准的背景下，培养学生数学思维已经成为教师的重要任务。数学思维的培养是一项长久性的任务，要求教师认真研读新课标及新高考动向，积极创新课堂教学方法，围绕学生数学思维打造高效课堂。文章对当前高中数学课堂教... 详细信息

在新高中数学课程标准的背景下，培养学生数学思维已经成为教师的重要任务。数学思维的培养是一项长久性的任务，要求教师认真研读新课标及新高考动向，积极创新课堂教学方法，围绕学生数学思维打造高效课堂。文章对当前高中数学课堂教学存在的问题进行简要分析，从引导学生发现和解决数学问题、运用思维导图和借助小组探究培养数学思维三个方面提出高中数学培养学生数学思维的具体方法。

关键词：高中数学数学新课标数学思维教学策略

新时代文化“两创”的价值重塑与实践路径创新

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行政管理改革 2024年第2期 4-15页

作者：高宏存中共中央党校(国家行政学院)文史教研部

推动中华优秀传统文化创造性转化和创新性发展,要从增强文化创新活力出发,在探寻文明互鉴中创生民族文化“新生命体”,增强创新活力则应对接国家重大文化发展战略,推动文化与经济社会协同发展;实现传统文化与现代技术耦合,再造文化价值... 详细信息

推动中华优秀传统文化创造性转化和创新性发展,要从增强文化创新活力出发,在探寻文明互鉴中创生民族文化“新生命体”,增强创新活力则应对接国家重大文化发展战略,推动文化与经济社会协同发展;实现传统文化与现代技术耦合,再造文化价值;构建有利于文化创新发展的文化生态系统;加强美育美学教育,培育基层“创意群体”;重视源于中华优秀传统文化资源的创意设计与文化制造业产品的融合,持续发力推动文化实践。

关键词：文化“两创” 价值重塑路径创新

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缩宫素中醋酸含量对有关物质的影响

上海医药 2024年第11期45卷 116-119页

作者：王振平贾存宇张议方上海上药第一生化药业有限公司上海200240

目的:研究缩宫素中醋酸含量对缩宫素有关物质的影响。方法:采用液相色谱和质谱法对6批醋酸含量不同的缩宫素进行稳定性研究,分析有关物质种类、降解趋势和降解量。结果:鉴别出缩宫素降解产生的4种主要有关物质为杂质Ac-Oxy、Oxy[Trisulf... 详细信息

目的:研究缩宫素中醋酸含量对缩宫素有关物质的影响。方法:采用液相色谱和质谱法对6批醋酸含量不同的缩宫素进行稳定性研究,分析有关物质种类、降解趋势和降解量。结果:鉴别出缩宫素降解产生的4种主要有关物质为杂质Ac-Oxy、Oxy[Trisulfide]、Oxy[Cis-dimer]和Oxy[Trans-dimer]。这4种杂质的降解趋势和降解量与缩宫素中醋酸含量密切相关,缩宫素中醋酸含量越高,得到的成品杂质数量和总杂含量越低,稳定性试验过程越不易降解产生杂质;但杂质Ac-Oxy降解速度越快,降解量越高。结论:缩宫素中醋酸含量的变化,对缩宫素成品质量和储存期间稳定性、杂质降解趋势和降解量都具有重要影响。

关键词：缩宫素醋酸有关物质高效液相色谱法质谱法