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骨髓巨噬细胞M2亚型共培养后的骨髓间充质干细胞移植治疗肝硬化大鼠模型的效果分析

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临床肝胆病杂志 2024年第1期40卷 96-103页

作者：郑欣瑞许燕楠王丹阳邢飞飞宗梦瑶张士豪战俊邑刘伟陈高峰陈佳美刘平慕永平上海中医药大学附属曙光医院上海市中医药研究院肝病研究所肝肾疾病病证教育部重点实验室上海市中医临床重点实验室上海201203

目的探讨骨髓巨噬细胞M2亚型(M2-BMDM)共培养后的骨髓间充质干细胞(BMSCM2)移植对四氯化碳/2-乙酰氨基芴(CCl4/2-AAF)诱导肝硬化大鼠模型进展的影响。方法分离大鼠BMDM并极化为M2表型;分离大鼠BMSC,培养至第3代时与M2-BMDM共培养后获取B... 详细信息

目的探讨骨髓巨噬细胞M2亚型(M2-BMDM)共培养后的骨髓间充质干细胞(BMSCM2)移植对四氯化碳/2-乙酰氨基芴(CCl4/2-AAF)诱导肝硬化大鼠模型进展的影响。方法分离大鼠BMDM并极化为M2表型;分离大鼠BMSC,培养至第3代时与M2-BMDM共培养后获取BMSCM2。CCl4皮下注射6周建立大鼠肝硬化模型。将模型大鼠随机分为模型组(M组)、BMSC组、BMSCM2组,同时设有正常组(N组),每组6只。第7周开始,模型大鼠于CCl4皮下注射的同时予以2-AAF灌胃,分组干预,10周末取材,观察肝功能、肝组织病理、肝组织羟脯氨酸(Hyp)含量,以及肝星状细胞、肝祖细胞、胆管细胞、肝细胞标志物的变化情况。计量资料多组间比较采用单因素方差分析,进一步两两比较采用LSD-t检验。结果与N组比较,M组大鼠血清ALT、AST活性均显著升高(P值均<0.01);与M组比较,BMSC组和BMSCM2组大鼠ALT、AST均显著降低(P值均<0.01),且BMSCM2组显著优于BMSC组(P值均<0.05)。与N组比较,M组大鼠肝脏Hyp含量、α-SMA mRNA及蛋白表达均显著升高(P值均<0.01);与M组比较,BMSC组和BMSCM2组Hyp含量、α-SMA表达均显著降低(P值均<0.05),且BMSCM2组α-SMA水平显著低于BMSC组(P<0.01)。与N组比较,M组大鼠肝祖细胞标志物EpCam、Sox9以及胆管细胞标志物CK7、CK19 mRNA表达均显著增加(P值均<0.01),肝细胞标志物HNF-4α和Alb表达均显著降低(P值均<0.01);与M组比较,BMSC组和BMSCM2组EpCam、Sox9、CK7和CK19 mRNA表达均显著降低(P值均<0.05),HNF-4α和Alb mRNA表达均显著增加(P值均<0.05);且与BMSC组比较,BMSCM2组EpCam和CK19 mRNA表达均显著降低(P值均<0.05),而HNF-4αmRNA表达显著增加(P<0.05)。结论M2-BMDM可提高BMSC对CCl4/2-AAF诱导大鼠肝硬化的治疗效应,为进一步提高BMSC治疗肝硬化的作用提供了新思路。

关键词：肝硬化间质干细胞巨噬细胞大鼠 Wistar

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成体肝脏Numb基因过表达可抑制胆汁性肝纤维化进展

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中华肝脏病杂志 2022年第11期30卷 1175-1181页

作者：许燕楠胥文陈佳美刘伟陈高峰张华刘平慕永平上海中医药大学附属曙光医院上海中医药大学肝病研究所肝肾疾病病证教育部重点实验室上海市中医临床重点实验室上海201203

目的探讨成体肝脏Numb基因过表达是否可有效干预胆汁淤积性肝纤维化(CLF)的进展。方法SD大鼠24只,随机分为假手术组(Sham,n=6)、胆总管结扎组(BDL,n=6)、空载体质粒组(Numb-EV,n=6)和Numb基因过表达组(Numb-OE,n=6)。胆总管结扎制备CLF... 详细信息

目的探讨成体肝脏Numb基因过表达是否可有效干预胆汁淤积性肝纤维化(CLF)的进展。方法SD大鼠24只,随机分为假手术组(Sham,n=6)、胆总管结扎组(BDL,n=6)、空载体质粒组(Numb-EV,n=6)和Numb基因过表达组(Numb-OE,n=6)。胆总管结扎制备CLF模型,并于造模的同时将载有克隆Numb基因的腺相关病毒(AAV)经脾脏注射至大鼠体内,4周末取材。检测血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、白蛋白(Alb)、血清总胆红素(TBil)、血清胆汁酸(TBA)、肝组织羟脯氨酸(Hyp)含量、肝组织中平滑肌肌动蛋白(α-SMA)与细胞角蛋白(CK)7、CK19的表达情况及肝组织病理情况。多组均数比较采用方差分析。结果与Sham组比较,BDL组大鼠肝组织Numb mRNA水平显著降低(0.872±0.237与0.452±0.147,P=0.003);与Numb-EV组比较,Numb-OE组肝组织Numb mRNA水平显著升高(0.487±0.122与1.094±0.345,P<0.01)。与Sham组比较,BDL组肝组织Hyp含量(μg/L)(288.46±49.49与901.98±271.85,P<0.01)及α-SMA mRNA水平(0.858±0.234与8.976±1.398,P<0.01)均显著升高;与Numb-EV组比较,Numb-OE组Hyp含量(μg/L)(864.32±113.54与580.44±171.77,P=0.039)及α-SMA mRNA水平(6.138±1.443与1.322±0.859,P<0.01)以及蛋白水平显著降低。与Sham组比较,BDL组血清ALT、AST、TBil、TBA水平均显著升高(P值均<0.01),Alb含量显著降低(P<0.01);与Numb-EV组比较,Numb-OE组AST、TBil水平均显著降低(P值均<0.01),ALT、TBA水平也明显降低(P值均<0.05),Alb含量显著升高(P值均<0.01),差异有统计学意义。与Sham组比较,BDL组CK7、CK19的mRNA表达水平均显著升高(1.40±0.42与43.78±7.56、1.11±0.51与363.81±134.84,P值均<0.01);与Numb-EV组比较,Numb-OE组CK7、CK19的mRNA表达水平显著降低(343.19±81.22与3.22±2.34、40.53±14.02与15.68±9.36,P值均<0.01)。结论成体肝脏Numb基因过表达可抑制CLF进展,这可能成为CLF治疗的新靶点。

关键词：肝纤维化胆汁淤积 Numb基因胆管增生腺相关病毒

骨髓源性巨噬细胞M2亚型Wnt3a基因表达水平对肝硬化进展及一贯煎干预作用的影响

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骨髓源性巨噬细胞M2亚型Wnt3a基因表达水平对肝硬化进展及一贯煎...

作者：许燕楠上海中医药大学

学位级别：硕士

【背景及目的】调控内源性肝干细胞分化方向有望成为肝硬化的有效治疗策略。Wnt信号通路可能参与此过程并发挥关键作用,而其配体Wnts蛋白（Wnt1～11等）主要来源于巨噬细胞,且不同极化的巨噬细胞可分泌不同Wnts。课题组前期研究表明一... 详细信息

【背景及目的】调控内源性肝干细胞分化方向有望成为肝硬化的有效治疗策略。Wnt信号通路可能参与此过程并发挥关键作用,而其配体Wnts蛋白（Wnt1～11等）主要来源于巨噬细胞,且不同极化的巨噬细胞可分泌不同Wnts。课题组前期研究表明一贯煎可有效抑制2-乙酰氨基芴/四氯化碳（2-AAF/CCl）诱导的大鼠肝硬化,其效应机制可能与促进M2型巨噬细胞极化,激活经典wnt信号通路,抑制肝干细胞向成纤维细胞分化有关。并且发现在一贯煎干预后,尤以经典配体Wnt3a升高为著。提示Wnt信号介导巨噬细胞与肝干细胞间的串话,但尚不清楚在肝硬化病理微环境,阻断或升高巨噬细胞Wnts分泌是否影响肝干细胞的分化取向及肝硬化的进展。本研究旨在明确M2亚型巨噬细胞Wnt3a基因对肝硬化进展的影响及其对一贯煎抗肝硬化作用的影响。【方法】1、大鼠骨髓源性巨噬细胞的分离、极化及鉴定分离大鼠骨髓源性巨噬细胞（Bone marrow derived macrophages,BMDM）,诱导其向M2表型（BMDM-M2）分化,于培养第7d采用流式细胞仪检测细胞甘露糖受体（CD206）的表达水平;并采用免疫荧光染色观察BMDM-M2标记物CD206和CD163的表达;q RT-PCR方法检测BMDM-M2的标记物CD206以及相关分子的m RNA表达水平。2、BMDM-M2 Wnt3a基因敲减和过表达使用慢病毒转染技术敲减和过表达BMDM-M2的Wnt3a基因,空载病毒（Empty vector）作阴性对照（Negtive control）,转染细胞后观察细胞形态变化以及荧光转染率。然后用RT-PCR技术检测Wnt3a敲减或过表达成功与否。成功转染的BMDM-M2带有增强绿色荧光蛋白（Enhanced Green Fluorescent Protein,EGFP）。3、2-AAF/CCl诱导的大鼠肝硬化模型的建立及BMDM-M2移植采用30%CCl-橄榄油2mg/kg皮下注射9周,自第九周起予以30%CCl-橄榄油2ml/kg皮下注射的同时,予以2-AAF 10mg·kg1次/d灌胃,且所有造模大鼠腹腔注射CCR抑制剂5mg/kg/d制备大鼠肝硬化模型,同时将BMDM-M2,BMDM-M2,BMDM-M2,BMDM-M2,BMDM-M2细胞按分组通过尾静脉一次性注射至体内,每只大鼠细胞注射量为1×10～6cells。在细胞治疗后4周处死取材,观察大鼠血清肝功能水平、肝组织病理、肝组织羟脯氨酸（hydroxyproline,HYP）含量及平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、Ⅰ型胶原（COL1）、Ⅳ型胶原（COL4）、上皮细胞黏附分子（Ep Cam）、SRY-Box转录因子9（SOX9）、肝细胞核因子4α（HNF4α）以及肝脏白蛋白（Alb）的表达。4、BMDM-M2和BMDM-M2移植对一贯煎抗肝硬化作用的影响肝硬化造模方法同前,在大鼠30%CCl-橄榄油造模第九周并经尾静脉注射BMDM-M2、BMDM-M2的同时,予以一贯煎（YGJD）灌胃,共干预四周。细胞注射以及一贯煎灌胃四周后取材,观察肝组织病理,检测大鼠血清肝功能水平以及肝组织羟脯氨酸含量变化。通过免疫组化染色观察肝脏α-SMA、CD68、CD206表达与定位;通过Western blot（Wb）和RT-PCR检测α-SMA、Ep Cam以及Wnt信号通路关键分子的表达水平。并通过荧光共染观察肝干细胞的分化取向。【结果】1、分离的大鼠骨髓源性巨噬细胞M2亚型符合形态不规则,胞体偏大偏圆,伪足较短的形态特征。细胞流式鉴定结果为CD206阳性率为97.6%。荧光结果显示其高表达CD206与CD163;RT-PCR结果显示与M0巨噬细胞相比,其CD206、IL-10、Wnt3a高表达,白介素6（IL-6）、TNFα、INOS等炎症因子低表达。慢病毒实验中,在感染复数（Multiplicity of Infection,MOI）为10时,其转染效率达到90%以上。RT-PCR结果表明,与BMDM-M2组（以下简称NCOE组）比较,BMDM-M2组（以下简称OE组）的Wnt3a的m RNA表达显著升高（P<0.01）,与BMDM-M2（以下简称NCKD组）比较,BMDM-M2组（以下简称KD组）的Wnt3a的m RNA表达显著降低（P<0.01）。2、BMDM-M2移植抑制肝硬化进展,BMDM-M2移植促进肝硬化进程。（1）HE染色显示,M组大鼠肝小叶排列紊乱,肝细胞变性坏死,并有大量脂肪空泡形成,汇管区大量炎性细胞浸润,纤维组织增生并伴有纤维间隔形成;M2组较M组肝脏炎症反应明显减轻,纤维间隔较窄;OE组较NCOE组肝脏纤维组织减少,炎性细胞浸润明显减轻;KD组较NCKD组炎性细胞浸润减轻。血清生化结果显示,M组较N组大鼠血

关键词：肝硬化一贯煎骨髓源性巨噬细胞 M2亚型 Wnt3a Wnt信号通路

不同亚型Numb蛋白对肝纤维化相关信号通路的影响

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临床肝胆病杂志 2021年第1期37卷 169-172页

作者：许燕楠刘平慕永平上海中医药大学附属曙光医院肝病二科上海中医药大学肝病研究所上海201203

肝纤维化是各种慢性肝病发展为肝硬化的必经之路,是一个可逆的病理状态。但如何阻抑或逆转肝纤维化的发生与发展,仍是临床需要解决的重要科学问题。Numb,一个重要的细胞命运决定子,已被发现与多种疾病的发生密切相关。在肝纤维化环境中... 详细信息

肝纤维化是各种慢性肝病发展为肝硬化的必经之路,是一个可逆的病理状态。但如何阻抑或逆转肝纤维化的发生与发展,仍是临床需要解决的重要科学问题。Numb,一个重要的细胞命运决定子,已被发现与多种疾病的发生密切相关。在肝纤维化环境中,由于Numb基因的选择性剪切作用,翻译出不同亚型的Numb蛋白,其对不同信号通路的活化以及肝干细胞的分化具有不同的调节作用。目前关于Numb蛋白不同亚型在肝纤维化中的作用报道较少。综述了不同亚型Numb蛋白对Notch、Hedgehog、P53信号通路以及对肝干细胞的调控作用,阐释其在肝纤维化治疗中的潜在应用前景。

关键词：肝硬化 Numb蛋白亚型信号传导

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干细胞移植治疗肝硬化的研究进展

医学综述 2022年第1期28卷 81-87页

作者：王丹阳许燕楠刘平慕永平上海中医药大学附属曙光医院肝病二科上海市中医药研究院肝病研究所教育部肝肾疾病重点实验室上海市中医临床重点实验室上海201203

肝硬化是临床常见的慢性进行性肝脏疾病,严重危害人类生命健康。肝移植手术是终末期肝硬化最有效的治疗方式,但供体短缺、手术费用昂贵以及术后并发症等限制了其临床广泛应用。近年来,随着再生医学研究的不断进展,以胚胎干细胞、诱导性... 详细信息

肝硬化是临床常见的慢性进行性肝脏疾病,严重危害人类生命健康。肝移植手术是终末期肝硬化最有效的治疗方式,但供体短缺、手术费用昂贵以及术后并发症等限制了其临床广泛应用。近年来,随着再生医学研究的不断进展,以胚胎干细胞、诱导性多能干细胞、间充质干细胞(MSCs)为主的干细胞移植在肝硬化治疗领域越来越受关注。MSCs治疗肝硬化的机制主要包括其可转化为肝细胞样细胞、调节机体免疫反应以及旁分泌等。目前关于MSCs移植治疗肝硬化已开展了多项临床试验,其有效性和安全性均较理想。相信随着研究的发展,以MSCs移植为代表的干细胞移植将在终末期肝硬化患者的治疗中发挥重要作用。

关键词：肝硬化干细胞移植胚胎干细胞诱导性多能干细胞间充质干细胞

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Numb基因在肝纤维化进展中的应用价值

临床肝胆病杂志 2019年第8期35卷 1847-1850页

作者：胥文许燕楠刘平慕永平上海中医药大学附属曙光医院肝病研究所

肝纤维化是机体对创伤修复的应答反应,是各种慢性肝病走向肝硬化的必经之路,目前尚无阻断或逆转肝纤维化的化学或生物药品上市。肝纤维化的发病机制十分复杂,涉及TGFβ/Smad、Notch、Wnt、Hedgehog等多种信号通路,但如何执简驭繁仍然是... 详细信息

肝纤维化是机体对创伤修复的应答反应,是各种慢性肝病走向肝硬化的必经之路,目前尚无阻断或逆转肝纤维化的化学或生物药品上市。肝纤维化的发病机制十分复杂,涉及TGFβ/Smad、Notch、Wnt、Hedgehog等多种信号通路,但如何执简驭繁仍然是治疗领域面临的关键问题。Numb,一个非常关键的细胞命运决定因子,参与Notch、Wnt、Hedgehog 等信号通路的调控,但其在抗肝纤维化中的作用尚未得到充分重视,综述了Numb在抗肝纤维化中的潜在应用价值。

关键词：肝硬化 Numb 信号传导

治理现代化视域下基层干部“情商在线”的必然之势、异化之象及矫治之策

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领导科学 2024年第5期 75-80页

作者：许燕安徽大学马克思主义学院

基层治理需要基层智慧,基层智慧亟须情商加持。基层干部“情商在线”是统筹正式规章制度与相机行事、观照业务能力与沟通技巧、平衡多重压力与自我激励、协调考核标准与上下兼具、兼顾职业动机与自我期待的必然要求。但在盛行关系、人... 详细信息

基层治理需要基层智慧,基层智慧亟须情商加持。基层干部“情商在线”是统筹正式规章制度与相机行事、观照业务能力与沟通技巧、平衡多重压力与自我激励、协调考核标准与上下兼具、兼顾职业动机与自我期待的必然要求。但在盛行关系、人情等传统文化的乡土社会,在晋升渠道相对狭窄、片面推崇“向上负责”的政绩观、官本位思想等因素的影响下,基层干部的情商实践呈现出“耍聪明”“能来事”“会说话”“善钻营”“守本分”等异化之象。对此,亟须以“群众评单”纠正情商的错误认知,以“行止有度”把控情商的实践边界,以“互勉共进”浸染情商的成长氛围,以“头雁效应”引领情商的恰适应用,以“多点发力”保障情商的续力前行,确保基层干部自我职业发展与推进治理现代化建设的有机统一。

关键词：基层干部情商治理现代化基层治理

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社会健康与社会善治的心理学研究

学术前沿 2024年第3期 94-103页

作者：许燕北京师范大学心理学部

21世纪的巨大社会变迁,给人类带来了前所未有的心理冲击,社会心态以身心健康和社会文化两种途径表达出来。在此背景下,心理健康社会学的兴起产生了两个转变:从精神卫生学向心理健康社会学的转变,以及从个体心理健康到社会心理健康的转... 详细信息

21世纪的巨大社会变迁,给人类带来了前所未有的心理冲击,社会心态以身心健康和社会文化两种途径表达出来。在此背景下,心理健康社会学的兴起产生了两个转变:从精神卫生学向心理健康社会学的转变,以及从个体心理健康到社会心理健康的转变。社会治理心理学也在中国应运而生,体现为心理建设与国家建设的有机结合,也是社会善治的内涵之一。从心理学视角看,社会善治的重心即是民心建设,社会善治的形式是“由心而治”,其要素与评估指标是好政府、好社会和好公民,洞察人性、约束权力、良善制度、治理能力、保护公民、开放创新是其遵循,权力善用、制度扬善、环境向上、法律惩恶、民心所向是其实现路径。

关键词：社会善治心理建设心理健康社会学社会治理心理学

TLE1基因与女性盆腔器官脱垂发病机制的相关性研究

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TLE1基因与女性盆腔器官脱垂发病机制的相关性研究

作者：盛燕楠甘肃中医药大学

学位级别：硕士