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基于神经关系推理主动发现靶向灰葡萄孢几丁质酶的变构抑制剂用于樱桃番茄保鲜

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基于神经关系推理主动发现靶向灰葡萄孢几丁质酶的变构抑制剂用于...

作者：王晨阳吉林大学

学位级别：硕士

灰葡萄孢会造成采后果蔬灰霉病变,引起果蔬腐烂,对农业和人体健康造成不利影响。目前,变构抑制剂已成为开发抗耐药灰葡萄孢菌（Botrytis cinerea,***）抑菌剂的有效策略。然而,其缓慢低效的发展效率已难以满足果蔬保鲜的现实需求。在本... 详细信息

灰葡萄孢会造成采后果蔬灰霉病变,引起果蔬腐烂,对农业和人体健康造成不利影响。目前,变构抑制剂已成为开发抗耐药灰葡萄孢菌（Botrytis cinerea,***）抑菌剂的有效策略。然而,其缓慢低效的发展效率已难以满足果蔬保鲜的现实需求。在本研究中,我们利用深度学习神经关系推理（Neural Relational Inference,NRI）框架,结合高通量虚拟筛选方法,主动发现了一种靶向灰葡萄孢几丁质酶的变构抑制剂,即2-萘乙酮（2-acetonaphthone）。计算生物学的结果表明,2-萘乙酮与几丁质酶的关键结构域结合,并与变构途径中的活性位点TYR-297、GLU-320、TRP-324和TRP-382形成强有力的结合作用。在整个相互作用过程中,由于2-萘乙酮的变构效应,不仅导致几丁质酶的整体连通性降低,而且诱导了构象变化使底物从原来的结合口袋中脱离。这些结果与几丁质酶活性实验结果一致,其IC50值为50μg/m L。此外,在抗真菌评价中,2-萘乙酮通过抑制几丁质酶表现出突出的抗灰葡萄孢活性,对灰葡萄孢菌丝生长和孢子萌发的影响浓度分别为60和64μg/m L。在灰霉病菌侵染模型中,2-萘乙酮通过抑制灰葡萄孢的侵染显著延长了樱桃番茄的保鲜时间,是一种很有应用前景的水果贮藏保鲜剂。这些结果为开发抗灰葡萄孢的变构抑制剂奠定了理论基础。本文主要的研究内容为（1）灰葡萄孢化学抑制剂的筛选及对几丁质酶的变构抑制作用机制探究在线构建灰葡萄孢几丁质酶的三维结构,利用NRI深度学习框架寻找潜在的变构区域及关键位点,并以此作为高通量虚拟筛选的靶点,筛选出了能够造成蛋白变构抑制效果的灰葡萄孢抑制剂—2-萘乙酮。结合验证候选化合物抑制几丁质酶活性的研究方法,得到其对灰葡萄孢几丁质酶的半抑制浓度IC50值达到50μg/m L。随后,将2-萘乙酮与几丁质酶通过Schr?dinger软件进行靶向对接,并置于ff14SB立场下进行动力学模拟。结果表明2-萘乙酮的对接结合能为-19.74±1.86 kcal/mol,其与蛋白的复合构象在200 ns内仍保持稳定,RMSD值仅为4.93±0.06 nm。通过研究该复合体系的结合模式,发现2-萘乙酮与灰葡萄孢几丁质酶变构途径中的关键氨基酸残基TRP-382侧链之间存在一定的π-π相互作用,与氨基酸残基GLU-320、TYR-297和TRP-324之间也产生了较强的范德华力及疏水相互作用,正是因为2-萘乙酮对于变构区域的抑制,致使几丁质酶的活性降低。（2）2-萘乙酮对灰葡萄孢抑制活性效果的探究在测定2-萘乙酮对灰葡萄孢的活性抑制效果时,发现其最低抑制浓度（MIC）为75μg/m L。此外,该化合物对菌丝生长和孢子萌发的半数有效浓度(EC50)分别为60μg/m L和64μg/m L。研究还发现,灰葡萄孢的生物活性与2-萘乙酮的浓度呈明显相关性。通过对菌丝的观察,可以看出经2-萘乙酮处理过后的菌丝向边缘扩散缓慢,菌饼变薄,容易出现皱缩、聚团。菌丝生长抑制动力学实验显示在不同浓度条件下,随着处理天数延长,灰葡萄孢呈现出明显的浓度依赖性。荧光染色实验则进一步验证了2-萘乙酮的处理会导致细胞壁与细胞膜的破损。上述实验结果均证明出2-萘乙酮可以显著抑制灰葡萄孢,阻碍其正常的生长繁殖。（3）2-萘乙酮对樱桃番茄保鲜效果的探究通过构建灰霉病菌侵染模型,探究2-萘乙酮对樱桃番茄的保鲜效果,发现与空白对照组相比,2-萘乙酮延缓了樱桃番茄变质腐败的速度,重量、硬度、色度和p H等感官品质仍保持较好,是一种可应用的水果贮存保鲜剂。因此,本研究以变构效应为切入点,通过靶向变构区域并进行高通量虚拟筛选的方法,发现了名为2-萘乙酮的新型变构抑制剂,其独特的作用机制与传统的活性口袋竞争性抑制截然不同。此外,我们还深入探讨了2-萘乙酮与几丁质酶在分子水平上的相互作用机制。接着将2-萘乙酮应用在抑制灰葡萄孢及樱桃番茄保鲜实验中,验证药物的抑菌活性及保鲜作用,为开发新型变构抑制剂和果蔬保鲜剂提供新方向。

关键词：深度学习几丁质酶变构抑制剂灰葡萄孢水果保鲜

新时代加强国有企业干部队伍建设研究 ——以Q市Z企业为例

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新时代加强国有企业干部队伍建设研究 ——以Q市Z企业为例

作者：丁晨阳中共黑龙江省委党校

学位级别：硕士

本文旨在深入研究国有企业干部队伍建设的问题与挑战,并以Z企业作为案例分析。通过与企业各层级干部队伍的座谈会、交流会的实地考察,本文总结了Z企业在干部队伍建设方面的实践经验与教训。在此基础上,文章对国有企业干部队伍建设现存... 详细信息

本文旨在深入研究国有企业干部队伍建设的问题与挑战,并以Z企业作为案例分析。通过与企业各层级干部队伍的座谈会、交流会的实地考察,本文总结了Z企业在干部队伍建设方面的实践经验与教训。在此基础上,文章对国有企业干部队伍建设现存的问题进行了深入的思考,并试图找出解决问题的方法。加强国有企业干部队伍建设是确保企业党建工作科学化、专业化的关键所在。面对新时代的挑战,我们必须从加强党的建设、完善教育培训、优化人员配置等多个方面入手,全面提升干部队伍的思想觉悟和工作作风。通过总结提炼Z企业的成功经验,本文为其他国有企业提供了可借鉴、参考、复制的干部队伍建设思路,以期推动国有企业党的建设与改革发展深度融合,为实现党对国有企业的全面领导提供坚实的组织保证。

关键词：新时代党的建设国有企业干部队伍建设党建工作

中国式现代化进程中的区域教育高质量发展:理论内涵、战略构想和实践路径

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西南大学学报（社会科学版） 2024年第1期50卷 187-200页

作者：王牧华方晨阳西南大学教育学部重庆400715

中国式现代化进程中的区域教育高质量发展内蕴战略协同、资源整合与生态和谐之意。作为复杂系统工程,区域教育高质量发展应保持战略先行,坚持系统观念,以生态位战略建构区域教育高质量发展新格局;坚持联通意识,以生态链战略营造区域教... 详细信息

中国式现代化进程中的区域教育高质量发展内蕴战略协同、资源整合与生态和谐之意。作为复杂系统工程,区域教育高质量发展应保持战略先行,坚持系统观念,以生态位战略建构区域教育高质量发展新格局;坚持联通意识,以生态链战略营造区域教育高质量发展新环境;坚持问题导向,以生态力战略塑造区域教育高质量发展新动能。进而在战略指导下,一方面聚焦实践体系中的结构性矛盾,以区域城乡教育一体化、区域职普教育融通化和区域家校社育人协同化发展,优化区域教育实践结构;另一方面关注保障体系中的制约性因素,通过出台区域教育新政策、发展区域教育新评价和开展区域教育新治理,提升区域教育保障能力。由此,双向并行探索我国区域教育高质量发展的实践进路。

关键词：中国式现代化区域教育高质量发展教育现代化

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小岗村乡村旅游发展的民生效应提升策略研究

小岗村乡村旅游发展的民生效应提升策略研究

作者：宋晨阳安徽财经大学

学位级别：硕士

北交所上市公司IPO抑价的测量与影响因素研究

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北交所上市公司IPO抑价的测量与影响因素研究

作者：李晨阳云南财经大学

学位级别：硕士

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基于知识图谱的推理问答研究

基于知识图谱的推理问答研究

作者：杜晨阳西安邮电大学

学位级别：硕士

知识图谱采用图结构化的方式存储数据信息,为处理海量非结构化的数据提供了一种有效的方式,因此在问答系统中得到了广泛应用。基于知识图谱的问答方法旨在准确理解用户提出的自然语言问题,并从知识图谱中检索出相应的答案返回给用户。目... 详细信息

知识图谱采用图结构化的方式存储数据信息,为处理海量非结构化的数据提供了一种有效的方式,因此在问答系统中得到了广泛应用。基于知识图谱的问答方法旨在准确理解用户提出的自然语言问题,并从知识图谱中检索出相应的答案返回给用户。目前,基于知识图谱的问答方法在简单问题中取得了优异性能,但是当面对复杂问题时因其缺乏推理能力,大大降低了问答准确率。一方面,用户倾向于表达含有多关系的复杂问题,这类问题往往需要在知识图谱中进行多跳推理才能得到答案。尽管基于强化学习的方法在多跳推理问答中取得了较好的性能,但是该方法仍然面临以下挑战:无目的搜索,即智能体在没有明确目标情况下进行的搜索行为;稀疏奖励,强化学习中,智能体只在少数情况下接收到奖励信号;虚假路径,即智能体经过的路径是错误的,但却得到了正确的答案。另一方面,在面对用户提出的含有时间约束问题时,现有的模型存在语义理解不充分,时间约束特征不明显的问题。针对以上提出的问题,本文制定了以下研究工作:(1)针对基于强化学习的方法在多跳推理问答中存在的无目的搜索、稀疏奖励、虚假路径的问题,本文提出了一种奖励引导的多跳推理问答方法。首先,根据自然语言问题生成候选实体,将该候选实体的向量加入到强化学习框架的“状态”中作为先验知识,以避免智能体无目的搜索。然后,引入评分机制为智能体预测的实体打分,将该得分作为智能体的得分奖励信号,以缓解稀疏奖励。最终,基于对抗网络的思想,构建一个答案生成模块和一个路径判别模块。其中,答案生成模块根据先验知识和得分奖励信号以及路径鉴别模块的反馈信号进行推理。路径鉴别模块则为答案生成模块中的推理路径评分,该评分同样也作为智能体的奖励信号,从而指导智能体沿正确路径推理。两个模块使用对抗学习的方式进行训练,互相提升。(2)在面对时间约束的自然语言问题时,现有的模型存在语义理解不充分,时间约束特征不明显的问题,导致时间推理问答效果不佳。因此,在基于语义增强的时间推理问答方法中,提出了一种语义增强推理问答方法。该方法由问题语义表示模块、图嵌入模块、信息融合模块和答案选择模块四个部分组成。问题语义表示模块对隐式时间进行处理同时获取问题关系表示向量;在图嵌入模块中,首先利用成分句法分析和依存句法分析关注问题的层次结构信息,挖掘深层次语义信息,最后结合Masked Self-Attention来增强时间信息对自然语言问题不同部分的约束特征;信息融合模块中使用信息融合函数将时间约束特征集成到问题关系表示中;答案选择模块使用评分函数为自然语言问题选择答案。通过在“多跳问答”数据集上实验,证明了本课题所提出方法的有效性。此外,通过消融实验验证了本课题所提出的方法能够有效缓解基于强化学习的多跳推理问答领域中存在的问题;通过在CRONQUESTIONS和Im Constrained-Questions数据集上进行实验,证明了基于语义增强的时间推理问答方法能够充分理解含有时间约束的自然语言问题,挖掘时间约束特征,在时间推理问答方面取得了优异的性能。

关键词：问答系统知识图谱时序知识图谱推理问答

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经筋结点推拿治疗网球肘的临床疗效

经筋结点推拿治疗网球肘的临床疗效

作者：卢晨阳黑龙江中医药大学

学位级别：硕士

考虑摇摆载荷的船载扫海灯结构强度时变可靠性研究

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考虑摇摆载荷的船载扫海灯结构强度时变可靠性研究

作者：王晨阳电子科技大学

学位级别：硕士

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半量子密钥分发协议的设计与分析

半量子密钥分发协议的设计与分析

作者：孙晨阳河北大学

学位级别：硕士

在量子计算不断发展的今天,传统的依赖于数学计算复杂度的经典密码系统正面临着越来越大的威胁。量子密码学作为量子力学与密码技术相结合的新兴学科,引起了广泛的关注和研究。其中,量子密钥分发协议是量子密码学的重要组成部分,旨在通... 详细信息

在量子计算不断发展的今天,传统的依赖于数学计算复杂度的经典密码系统正面临着越来越大的威胁。量子密码学作为量子力学与密码技术相结合的新兴学科,引起了广泛的关注和研究。其中,量子密钥分发协议是量子密码学的重要组成部分,旨在通过量子比特的安全传输实现密钥的分发,摆脱传统密码学中依赖数学计算复杂性的限制,实现信息论上的无条件安全性。尽管现有的量子密钥协商协议已经能够确保所有合法参与者之间建立安全可靠的共享密钥,但对参与者的能力和设备要求较高,存在一定的困难。为了提高实际应用性,半量子密钥分发协议这一创新性的概念被提出。半量子密钥分发协议引入了经典通信方,降低了对参与者能力和设备的要求。半量子密钥分发协议通过减轻经典通信方的量子资源负担,有效降低了量子通信的运维成本,有助于更广泛地推动量子密钥分发技术的实际应用。目前的半量子密钥分发协议多适用于一个量子通信方与一个经典通信方的密钥分发场景,对量子通信方的要求也相对较高。本文设计了多种简单易行的半量子密钥分发协议以适用于不同的场景,主要工作内容如下:(1)提出一种基于Bell纠缠态的中介半量子密钥分发协议,该协议中只使用了一种Bell纠缠态作为初始的量子资源,使两个经典通信方能够在量子第三方的帮助下生成一个共享密钥。安全性分析表明,所提出的协议能够抵御特洛伊木马攻击,纠缠-测量攻击,拦截-重发送攻击等。相比于其他的中介半量子密钥分发协议,该协议对于第三方的量子能力要求更简单,只需要生成Bell纠缠态和Bell基测量。(2)提出了一种新颖的三方半量子密钥分发协议,该协议允许一个量子通信方向两个经典通信方同时分发密钥。利用m粒子GHZ纠缠态,可以将该协议扩展为m(10)1方的通信协议,量子通信方Alice经过一次量子态的收发,可以同时和m个经典通信方分发密钥。与传统的点对点的半量子密钥分发协议相比,这种协议模型显著降低了通信的复杂性,极大地提高了密钥分发的效率。此外,该协议还可以抵抗纠缠-测量攻击、篡改攻击、拦截-重发送攻击等。(3)提出了一个轻量级的中介多方半量子密钥分发协议,该协议可以使多个经典通信方在一个不可信的量子第三方的帮助下安全地分发一个密钥。该协议中的第三方只需要简单的生成X基+粒子并进行X基测量,经典方的能力也更加轻量化,只需简单的Hadamard门操作和Z基测量。相比于与过往的半量子密钥分发协议,该协议的单向量子通信可以抵抗特洛伊木马攻击,所有的经典参与者都可以及时发现第三方不诚实行为。安全性分析表明该协议可以有效地抵抗各种攻击:特洛伊木马攻击、纠缠-测量攻击和测量-重发送攻击等。

关键词：量子密码学半量子密钥分发 Bell态多粒子GHZ态安全性分析