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BTF3/HIF-1α正反馈环路通过参与神经内分泌转化促进前列腺癌的恶性进展

BTF3/HIF-1α正反馈环路通过参与神经内分泌转化促进前列腺癌的恶...

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作者：张冉冉山东大学

学位级别：硕士

研究背景前列腺癌是全球男性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一,在肿瘤死亡病因中排名第五,具有高度异质性。神经内分泌前列腺癌(Neuroendocrine prostate cancer,NEPC)是前列腺癌中一种预后极差的特殊亚型,患者生存期仅有7个月。通常认为,... 详细信息

研究背景前列腺癌是全球男性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一,在肿瘤死亡病因中排名第五,具有高度异质性。神经内分泌前列腺癌(Neuroendocrine prostate cancer,NEPC)是前列腺癌中一种预后极差的特殊亚型,患者生存期仅有7个月。通常认为,原发性NEPC仅约占前列腺癌总病例的1%。绝大多数NEPC是由前列腺腺癌经过转录重编程和神经内分泌转化(Neuroendocrine differentiation,NED)演变为神经内分泌(Neuroendocrine,NE)样细胞引起的。雄激素受体(Androgen receptor,AR)信号通路对前列腺癌的发生发展至关重要。雄激素剥夺治疗(Androgen deprivation therapy,ADT)是中晚期前列腺癌的首选治疗手段,但通常经13-24个月的治疗后,大部分患者会获得对ADT的耐受而发生复发,且前列腺癌经过ADT后易发生NED,甚至演进为NEPC。近年来,随着新一代抗雄激素受体通路药物(AR pathway inhibitors,ARPI)的诞生,NEPC的发生率进一步增加。NED是NEPC发生的一个重要中间过程,NE样细胞是NEPC发生过程中的一个重要中间状态。目前对前列腺癌NED分子机制的了解还非常有限,深入探究前列腺癌NED的分子机制,对筛选NEPC的诊断标志物及治疗靶点至关重要。近年来研究发现多种驱动因素可能参与前列腺癌NED,例如:抑癌基因RB1和TP53缺失;癌基因MYCN扩增;AR缺失;AURKA和PEG10介导的有丝分裂失调;REST、EZH2和SRRM4等的表观遗传失调。其中,雄激素/AR轴在诱导NED的发生中不可或缺。在临床上给予患者ADT后,前列腺癌细胞NED发生概率升高,故ADT被认为是前列腺癌NED经典的刺激因素。除此之外,上皮-间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)和前列腺癌干细胞也被证明参与NED过程;肿瘤微环境的异常也可诱使前列腺癌发生NED,例如缺氧、免疫细胞浸润。通用转录因子3(Basic transcription factor 3,BTF3),也称为新生多肽相关复合物β亚基(Nascent polypeptide-associated complex subunit beta,NACB)。作为一般转录机制的成员,BTF3可与RNA聚合酶Ⅱ形成复合物以启动转录。作为多功能分子伴侣,BTF3可参与新生多肽相关复合物的形成,防止多肽链错误折叠和聚集。已有报告证实BTF3可通过调节多种肿瘤相关基因的转录,促进肿瘤EMT等过程,抑制肿瘤细胞凋亡。本实验室的前期研究也发现,BTF3在前列腺癌组织中表达显著上调,并提示患者预后不良;BTF3可通过上调干细胞关键因子BMI-1诱导前列腺癌细胞干性表型。EMT及前列腺癌干细胞已明确参与诱导前列腺癌NED,因此我们猜测BTF3可能在前列腺癌NED中发挥重要作用。对实验室前期VCaP细胞干扰BTF3的RNAseq数据进行基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis,GSEA),发现缺氧诱导性基因集在 VCaP sh-BTF3细胞中明显下调,缺氧抑制性基因集在VCaP sh-NC细胞中明显上调。缺氧微环境可从细胞能量代谢、血管生成、细胞转移、EMT、肿瘤细胞干性维持及耐药性产生等多个方面对前列腺癌的恶性进展产生影响。大量研究证实缺氧微环境参与并诱导前列腺癌NED。BTF3作为分子伴侣,可与多种蛋白相互作用。故我们猜测BTF3可能与缺氧信号通路相关分子相互作用,协同驱动前列腺癌NED。研究目的1.探究BTF3是否参与了前列腺癌NED。2.探讨BTF3参与前列腺癌NED的分子机制:重点研究BTF3影响缺氧信号通路关键分子HIF-1α的分子机制,以及BTF3在前列腺癌NED过程中异常过表达的机制。研究方法一、BTF3表达与前列腺癌NED的关系1.检索前列腺癌NED相关数据集,对BTF3及NE标志物进行差异表达分析。2.RT-qPCR及Western bolt检测具有NE表型的PC3细胞和无NE表型的LNCaP、C4-2B细胞中BTF3和NE标志物的基础表达量。3.制备具有NE表型的衍生细胞系t-NEPC;RT-qPCR、Western bolt检测比较LNCaP、t-NEPC细胞系中BTF3及NE标志物的表达。二、BTF3参与前列腺癌NED的功能研究1.RT-qPCR及Western blot检测沉默BTF3对NE标志物表达的影响。2.MTS和Transwell实验检测沉默BTF3对细胞增殖、侵袭、迁移的影响。三、BTF3通过激活缺氧信号通路参与NED的分子机制研究1.数据库分析BTF3和缺氧信号通路在前列腺癌恶性进展过程中的相关性。2.建立CoCl2缺氧模型1)MTS实验检测不同浓度CoCl2处理对LNCaP

关键词： NED 缺氧 BTF3 HIF-1α

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人参皂苷Rb1通过线粒体自噬缓解3-氯-1,2-丙二醇诱导的肾细胞焦亡

人参皂苷Rb1通过线粒体自噬缓解3-氯-1,2-丙二醇诱导的肾细胞焦亡

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作者：张冉冉吉林大学

学位级别：硕士

细胞焦亡是由炎症小体引起的程序性死亡形式,与多种疾病密切相关。3-氯-1,2-丙二醇(3-chloro-1,2-propanediol,3-MCPD)是一种受热引起的食品加工污染物,其靶器官是肾脏和男性生殖器官。已经有研究证实3-MCPD可以激活NOD样受体热蛋白结... 详细信息

细胞焦亡是由炎症小体引起的程序性死亡形式,与多种疾病密切相关。3-氯-1,2-丙二醇(3-chloro-1,2-propanediol,3-MCPD)是一种受热引起的食品加工污染物,其靶器官是肾脏和男性生殖器官。已经有研究证实3-MCPD可以激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)炎症体,并在体内和体外诱导肾细胞焦亡。人参皂苷Rb1(Ginsenoside Rb1,Gs-Rb1)具有抗氧化、抗炎、免疫调节和神经保护等多种药理功能。线粒体是真核细胞中用于能量产生和代谢的重要细胞器,线粒体受损会导致线粒体功能障碍,线粒体活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)积累。受损或功能失调的线粒体可被线粒体自噬降解,以维持细胞内稳态。转录因子EB(Transcription factor EB,TFEB)在调控溶酶体生物合成和自噬转录方面具有关键作用。此前,我们发现Gs-Rb1可以通过刺激自噬通量来改善3-MCPD诱导的肝脏损伤,这表明Gs-Rb1可能是一种潜在的可以对抗3-MCPD毒性的天然化合物。然而,Gs-Rb1对3-MCPD诱导的细胞焦亡的保护作用及其具体的调节机制仍不清楚。因此,进一步研究Gs-Rb1能否改善3-MCPD诱导的肾细胞焦亡及其作用靶点对3-MCPD诱导的肾损伤的预防和缓解具有一定意义,同时提供了一定的理论基础。本研究利用3-MCPD在ICR小鼠和NRK-52E细胞中构建了细胞焦亡模型,探究了Gs-Rb1对3-MCPD诱导的细胞焦亡的保护作用,并深入阐明Gs-Rb1改善3-MCPD诱导的焦亡的具体机制。主要研究内容与结果如下:(1)Gs-Rb1通过激活线粒体自噬缓解3-MCPD诱导的ICR小鼠肾细胞焦亡。通过苏木精-伊红染色法(hematoxylin-eosin staining,H&E)染色、肌酸(urine albumin creatine,UA)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)和肌酐(creatinine,CRE)含量检测以及小鼠肾重比,确定Gs-Rb1能够缓解3-MCPD诱导的小鼠肾脏损伤;采用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测小鼠血清以及细胞培养上清液中炎症因子白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-18(IL-18)的释放,结果显示Gs-Rb1可以显著降低3-MCPD诱导的IL-1β和IL-18的释放;小鼠血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)释放量检测结果同样显示Gs-Rb1可以显著降低3-MCPD诱导的LDH释放;小鼠肾脏组织中焦亡相关蛋白利用Western blot检测,确定Gs-Rb1能够显著抑制3-MCPD诱导的NLRP3活化,显著下调消皮素D蛋白N端(gasdermin D-N,GSDMD-N)和裂解的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(Cleaved caspase-1)蛋白表达水平;采用荧光探针DCFH-DA对ICR小鼠肾细胞内ROS的生成情况进行检测,结果显示Gs-Rb1可以显著抑制3-MCPD诱导的ROS积累;通过检测线粒体自噬相关蛋白:微管相关蛋白轻链3(microtubule-associated protein1 light chain 3,LC3)、P62(sequestosome 1,SQSTM1/P62)、PTEN诱导的正蛋白激酶1(PTEN induced putative kinase 1,PINK1)和E3泛素连接酶(Parkinson disease protein 2,Parkin)表达水平,结果表明Gs-Rb1显著上调LC3-Ⅱ、PINK1、Parkin蛋白表达,显著下调P62蛋白表达;而自噬抑制剂氯喹(Chloroquine,CQ)的使用会逆转这些趋势,并上调NLRP3、GSDMD-N和Cleaved caspase-1蛋白表达水平;利用组织免疫荧光染色检测PINK1和LC3的共定位情况,结果表明GsRb1显著促进了PINK1和LC3的共定位,然而CQ的加入会抑制Gs-Rb1促进PINK1和LC3共定位的效果。以上实验结果证明Gs-Rb1可以通过激活线粒体自噬缓解3-MCPD诱导的ICR小鼠肾脏细胞焦亡。(2)Gs-Rb1通过促进线粒体自噬缓解3-MCPD诱导的NRK-52E细胞焦亡。通过噻唑蓝(methyl thiazolyl tetrazolium,MTT)、LDH实验,确定Gs-Rb1的无毒剂量并选择出合适的浓度用于后续实验,确定Gs-Rb1能够改善3-MCPD诱导的NRK-52E细胞死亡;ELISA检测细胞上清液中IL-1β和IL-18的释放,表明Gs-Rb1在NRK-52E细胞内抑制3-MCPD诱导的IL-1β和IL-18的释放;检测GsR

关键词：人参皂苷Rb1 3-氯-1,2-丙二醇焦亡线粒体自噬转录因子EB

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线上线下延续护理在中青年乳腺癌患者术后化疗期间的应用

线上线下延续护理在中青年乳腺癌患者术后化疗期间的应用

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作者：张冉冉江南大学

学位级别：硕士

目的:探讨基于延续性护理的线上线下延续护理干预方式对中青年乳腺癌患者生活质量、抑郁水平、自我效能水平及护理满意度的影响。旨在为制定中青年乳腺癌患者术后化疗期间的延续性护理方案提供理论依据。方法:(1)基于文献分析法,整合国... 详细信息

目的:探讨基于延续性护理的线上线下延续护理干预方式对中青年乳腺癌患者生活质量、抑郁水平、自我效能水平及护理满意度的影响。旨在为制定中青年乳腺癌患者术后化疗期间的延续性护理方案提供理论依据。方法:(1)基于文献分析法,整合国内外乳腺癌延续性护理干预方案,以护理层面分析,结合地区差异、患者年龄特征及治疗方式等制定基于延续性护理的适用于中青年乳腺癌患者术后化疗期间的线上线下相结合的延续护理干预方案。其次进行小组讨论,确定最终方案。(2)按照本研究的内容,结合纳入标准,采用整群抽样的方法,选取2022年1月-2022年12月在无锡市某三甲医院乳腺外科收治的102位中青年乳腺癌患者为研究对象。奇数病房号患者为对照组,偶数病房号患者为干预组,两组各脱落1位患者,最终共纳入100位患者。对照组采用常规的护理方法,包括:一般护理、患肢护理、不良反应护理、用药护理、其它护理、心理护理、疑问解答;干预组在常规护理的基础上使用线上线下延续护理干预方案,包括:线下部分(组建团队、基线评估、解决问题并制定方案)、线上部分(微信公众平台推送、知识测验、问题反馈、电话随访)。比较两组患者在生活质量、抑郁程度、自我效能感及护理满意度方面的差异。结果:(1)两组患者一般资料的差异无统计学意义(P>0.05)。研究过程中,干预组与对照组各失访1例,失访率为2%,最终每组各纳入50例研究对象。(2)在生活质量评分中,干预前对照组与干预组患者评分分别为(84.31±8.42)、(86.47±9.19),干预前两组患者的差异无统计学意义(P>0.05)。干预后对照组与干预组患者评分分别为(85.13±10.24)、(94.88±8.67),与对照组相比干预组患者评分明显升高,且差异具有统计学意义(P0.05),干预三个月后,干预组患者的轻、中、重度抑郁水平均低于对照组,差异具有统计学意义(P0.05),干预后,干预组患者的自我效能评分高于对照组,且差异具有统计学意义(P0.05),干预后两组患者满意度评分差异具有统计学意义(P<0.05)。结论:在中青年乳腺癌患者术后化疗期间实施线上线下延续护理干预,能有效提高患者生活质量,减少患者抑郁情绪,提升患者自我效能水平,同时增进医护人员与患者及家属的沟通合作,促进护患和谐,提高患者护理满意度。

关键词：延续性护理乳腺癌生活质量抑郁自我效能

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红枣热风微波耦合干燥工艺优化及干燥动力学模型研究

红枣热风微波耦合干燥工艺优化及干燥动力学模型研究

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作者：张冉冉石河子大学

学位级别：硕士

干燥是红枣降低原料损失,保留风味及营养物质的一种重要加工方法,目前单一干燥方式存在干燥能耗高、热敏性营养物质易氧化褐变、干燥后期变硬结皮等问题。联合干燥可以摆脱单一干燥所带来的限制,不仅能改善红枣干燥的品质,还能提高干燥... 详细信息

干燥是红枣降低原料损失,保留风味及营养物质的一种重要加工方法,目前单一干燥方式存在干燥能耗高、热敏性营养物质易氧化褐变、干燥后期变硬结皮等问题。联合干燥可以摆脱单一干燥所带来的限制,不仅能改善红枣干燥的品质,还能提高干燥速率。本文以红枣为研究对象,采用热风微波耦合干燥技术干燥红枣,比较不同预处理方式对红枣品质的影响,筛选出最佳预处理方式,在单因素试验的基础上,利用响应面法优化出最佳工艺参数,研究不同干燥条件下干燥动力学变化并筛选出最佳干燥动力学模型。主要研究内容与结论如下:(1)探究不同预处理方式(热烫、冻融、碱性油酸乙酯浸渍、超声处理)对红枣热风微波耦合干燥的营养品质、色泽、微观结构、挥发性物质及滋味的影响。结果表明:与热烫、冻融、碱性油酸乙酯浸渍预处理相比,超声预处理能有效提高干燥红枣的品质,并有利于形成疏松多孔结构,其中色差值为5.78、维生素C(Vitamin C,Vc)含量74.37 mg/100 g、总酚含量317.09 mg/100 g、褐变度为0.25、复水比为2.04、挥发性物质种类增多,超声处理是一种优良的红枣预处理方式。(2)在单因素试验基础上,以热风温度、微波功率、载重量为影响因素,以Vc含量、色差和复水比为评价指标,采用响应面法优化红枣干燥工艺参数,并将最优参数耦合干燥与相同条件下的单一干燥进行品质比较。利用响应面法分别建立了各因素与Vc含量、色差、复水比的回归模型,R分别为0.9936、0.9911、0.9771;各因素对色差、Vc含量、复水比影响顺序均为热风温度>微波功率>载重量;响应面得到最优的工艺参数为热风温度49℃、微波功率94 W、载重量为190 g;较佳参数下,耦合干燥下的红枣品质均高于单一热风、微波干燥。(3)探究红枣在不同热风温度(40℃、45℃、50℃、55℃、60℃)、微波功率(60 W、80 W、100 W、120 W、140 W)和载重量(100 g、150 g、200 g、250 g、300 g)下的干燥曲线、水分有效扩散系数以及干燥活化能,并筛选出最佳干燥动力学模型。研究结果表明:红枣的整个干燥过程属于降速干燥,水分扩散系数在4.12261×10～1.18917×10m·s的范围内,与热风温度和微波功率呈正相关,与载重量呈负相关,通过阿伦尼乌斯公式计算出了红枣的干燥活化能为37.18 k J/mol。将红枣热风微波耦合干燥过程与常用的五种薄层干燥模型进行拟合,通过决定系数(R)、均方根误差(RMSE)和卡平方(X)值对五种干燥模型进行评价,选取不同干燥参数下的最优干燥模型。比较各模型的拟合程度,Wang and Singh模型能较好地反应和预测红枣热风微波耦合干燥过程中的水分变化规律。

关键词：红枣热风微波耦合干燥预处理方式干燥工艺优化干燥动力学模型

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河北省2010-2020年甲型H1N1流感流行特征和基因序列分析

河北省2010-2020年甲型H1N1流感流行特征和基因序列分析

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作者：张冉冉河北大学

学位级别：硕士

目的:掌握2010-2020年河北省流感样病例(ILI)病原体流行概况,分析甲型H1N1流感的流行特征及疫情发展趋势,为相关卫生部门做好流感季节性流行防控提供科学依据;分析河北省2010-2020年甲型H1N1流感基因特征,开展流感病毒序列的系统进化树... 详细信息

目的:掌握2010-2020年河北省流感样病例(ILI)病原体流行概况,分析甲型H1N1流感的流行特征及疫情发展趋势,为相关卫生部门做好流感季节性流行防控提供科学依据;分析河北省2010-2020年甲型H1N1流感基因特征,开展流感病毒序列的系统进化树研究,掌握其基因变异情况,为河北省甲型H1N1流感病毒监测及防控提供分子生物学依据。方法:在“中国流感监测信息系统”中下载2010-2020年ILI的发病和病原学监测资料。分析2010-2020年河北省ILI各病毒亚型构成情况和变化趋势;对甲型H1N1流感病例的时间、人群、地区分布进行描述性统计分析;对甲型H1N1流感的阳性标本进行病毒分离和基因测序,运用Megaline、MEGA X软件对测得序列进行同源性分析、变异位点分析、构建分子进化树及分析其进化特征;运用SPSS25.0和EXCEL2019进行数据处理和统计分析。结果:1.2010-2020年10个流行季间累计报告ILI样本142475份,其中季节性H3、甲型H1N1和乙型检出率较高,依次为5.45%、4.65%和4.10%,病原体检出阳性率为14.23%,病毒流行无明显固定趋势特征。2.本研究共检出甲型H1N1流感6623例,2010-2020年河北省甲型H1N1流感整体呈现冬春季单峰分布形式,季节性分布明显;人群分布中,15岁以下儿童占比最高,为47.40%,男女比例为1.08:1,各职业以幼托儿童和散居儿童占比最高,其次为农民、学生和工人;发病率较高的城市依次为石家庄、唐山、廊坊、邯郸、衡水,发病率依次为0.132/10万、0.128/10万、0.100/10万、0.095/10万和0.090/10万。3.基因进化分析显示,本研究毒株与参考株间同源性在94.3%以上,HA、NA基因遗传距离最高;HA基因受体结合位点190环上有3个变异位点,抗原位点四个区域均有变异,共涉及13个位点,NA基因耐药位点上有5个变异位点;各基因分支随年份增加与原始株距离越远,同年份毒株基本位于同一分支。结论:1.河北省2010-2020流行季ILI的主要流行病原体为季节性H3、甲型H1N1和乙型,各年度病原体流行无明显趋势,提示应持续监测各病原体变化情况。2.甲型H1N1流感病毒呈现明显冬春季高峰分布,儿童、农民、学生和工人为甲型H1N1流感的高发人群,河北省北部、中部、中南部和南部发病率较高,应加强重点人群及学校、工地等重点发病地区的疫情防控工作,因地制宜,做好人员流动高峰期疫情防控措施,降低人员流动带来的跨地区疫情风险,提高防疫资源利用率。3.甲型H1N1流感病毒的八个基因片段中以HA、NA基因变异率最高,各基因进化分支较明显,随年份增加与原始毒株的距离越来越远,应加强各年度甲型H1N1流感病毒监测,全面、及时掌握其基因变异情况,为疫情防控、临床药物使用和疫苗研制提供科学依据。

关键词：甲型H1N1流感流感流行特征基因特征

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具有多样性和流动性约束的不确定投资组合优化问题

具有多样性和流动性约束的不确定投资组合优化问题

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作者：张冉冉南京财经大学

学位级别：硕士

自世纪年代以来,投资组合优化问题一直是实际金融市场上的一个重要研究内容,它涉及不同资产之间的最优配置.Markowitz在1952年首先提出量化金融的观点并建立了均值-方差模型,该模型将投资收益和风险分别量化为期望和方差.近年来,基于均... 详细信息

自世纪年代以来,投资组合优化问题一直是实际金融市场上的一个重要研究内容,它涉及不同资产之间的最优配置.Markowitz在1952年首先提出量化金融的观点并建立了均值-方差模型,该模型将投资收益和风险分别量化为期望和方差.近年来,基于均值-方差模型的投资组合优化研究已成为投资组合领域的热点问题之一.面对全球金融危机以及新型冠状病毒疫情等不确定突发事件带来的一系列影响,研究者们发现在复杂多变的金融市场中,投资者在进行投资行为时常常会遇到收益数据缺失或者无效的情形,此时对证券收益的分析可以依赖于专家估计.为了更好地处理专家评估的结果,我们采用不确定理论研究专家估计信息.本文探讨了具有不确定收益的投资组合优化问题,其中,资产的收益被视为不确定变量并由专家进行评估.首先,本文采用了投资收益、风险、卖空限制、多样性和流动性五个指标,研究了单周期的不确定投资组合优化问题,建立了单周期不确定均值-方差-熵模型.模型中的投资收益、风险和多样性分别用不确定期望、不确定方差和比例熵来度量.此外,区别于以往的双目标优化研究,本文的投资组合模型通过引入风险规避因子,在单目标形式下实现了投资收益最大化和投资风险最小化,并运用归一化方法消除了量纲不同带来的消极影响.同时,引入两个辅助模型优化建模过程,使得模型的求解更加便利.其次,由于大多数投资者更愿意进行长期投资以获取更多的回报,本文在单周期不确定投资组合优化研究的基础上,添加了破产控制和自融资约束,建立了多周期不确定均值-方差-熵模型.另外,本文结合根系算法(RSGA)和多周期投资组合模型特点,设计了一种改进的根系算法(MRSGA)对模型进行求解.最后,根据不确定规划理论,将单周期和多周期的不确定投资组合模型转化为等价确定的形式.通过对单周期和多周期模型分别进行数值模拟,验证了模型的实用性和算法的有效性.

关键词：不确定理论收益率多样性流动性根系算法

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纳米抗体工程化牛奶外泌体载药体系的构建及抗肿瘤活性研究

纳米抗体工程化牛奶外泌体载药体系的构建及抗肿瘤活性研究

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作者：张冉冉江南大学

学位级别：硕士

恶性肿瘤的治疗一直以来都是医学上难以攻克的难题,目前最常用的治疗手段是药物治疗。然而,化学药物、多肽以及基因等治疗药物稳定性差且不具有靶向性,在杀死肿瘤细胞的同时也会对正常细胞造成严重的副作用。因此,需要建立高效安全的药... 详细信息

恶性肿瘤的治疗一直以来都是医学上难以攻克的难题,目前最常用的治疗手段是药物治疗。然而,化学药物、多肽以及基因等治疗药物稳定性差且不具有靶向性,在杀死肿瘤细胞的同时也会对正常细胞造成严重的副作用。因此,需要建立高效安全的药物递送机制,降低药物对正常细胞的伤害。外泌体是几乎所有细胞都能自发分泌的粒径为30-150 nm的脂膜性囊泡,具有良好的生物相容性和循环稳定性,是良好的药物递送载体。然而,外泌体本身不具有靶向性,此外,目前研究的外泌体大多来自肿瘤细胞培养液,存在潜在的毒性而且产量极低、制备成本高昂,这在很大程度上限制了外泌体作为药物递送载体的大规模应用。为解决以上问题,本文通过简单高效的等电点沉淀与超高速离心结合的方式从来源广泛、价格低廉的牛奶中提取出牛奶外泌体(Milk exosome,m Exo),并通过NH-GG-PEG2000-DSPE小分子的疏水性以及Srt A酶介导的转肽反应将特异性靶向表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)的纳米抗体7D12修饰到牛奶外泌体表面,分别装载脂溶性化药阿霉素(Doxorubicin,Dox)和水溶性基因药物miRNA204,构建了两种具有EGFR靶向功能的纳米药物递送系统,并通过细胞实验证实了这两种载药体系的靶向递药能力和抗肿瘤活性。主要结论如下:(1)牛奶外泌体的提取和表征。通过等电点沉淀与超高速离心相结合的方式从牛奶当中分离出牛奶外泌体,电镜观察显示得到的外泌体具有完整的膜结构,动态光散射测得水合粒径约为131.4 nm,电位为-10.4 m V,具有良好的纳米载体特征;此外,纳米颗粒示踪显示牛奶外泌体的产量高达4.1×10个L,具有显著的经济价值。(2)装载化药Dox的肿瘤靶向纳米药物递送系统m Exo-7D12-Dox的构建和活性验证。体系构建好之后借助7D12的免疫标签通过Western blot验证了靶向修饰的成功,电镜、动态光散射显示体系具有良好的形态和纳米尺寸;荧光显微镜观察以及流式细胞术证明体系具有靶向结合过表达EGFR的肿瘤细胞MDA-MB-468和A431的能力,并能够有效减少药物在EGFR阴性细胞MCF-7和HEK293的富集;细胞毒性实验验证了体系对EGFR阳性细胞的杀伤能力与游离Dox相当,但与游离Dox相比能够显著降低药物对EGFR阴性细胞的杀伤效果,IC值达到了游离Dox的12倍。(3)装载基因药物miRNA204的肿瘤靶向纳米药物递送系统m Exo-7D12-204的构建和活性验证。通过Western blot验证了靶向修饰,通过电镜和动态光散射验证其良好的纳米载体特征;荧光显微镜观察以及流式细胞术证明体系具有靶向结合过表达EGFR的肿瘤细胞HCT116的能力,能够有效减少药物在EGFR阴性细胞MCF-7的富集;胞内荧光定量分析显示阳性细胞HCT116中miRNA204的水平是阴性细胞MCF-7的2.47倍;细胞毒性实验证明载药体系能够提高耐药细胞对抗肿瘤药物奥沙利铂(Oxaliplatin,LOHP)的药物敏感性,与未经处理的细胞相比IC值降低了近50%。

关键词：牛奶外泌体肿瘤靶向递送 EGFR 7D12

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黑米提取物对麦醇溶蛋白诱导的肠道损伤的影响

黑米提取物对麦醇溶蛋白诱导的肠道损伤的影响

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作者：张冉冉南昌大学

学位级别：硕士

目的:乳糜泻是一种遗传易感人群摄入麸质蛋白引起的肠道疾病。摄入的麸质蛋白尤其是麦醇溶蛋白,触发免疫反应和氧化应激,造成肠道的炎症和损伤。目前乳糜泻最好的治疗措施是终生严格执行无麸质饮食。然而,因麸质蛋白在食品加工业中的广... 详细信息

目的:乳糜泻是一种遗传易感人群摄入麸质蛋白引起的肠道疾病。摄入的麸质蛋白尤其是麦醇溶蛋白,触发免疫反应和氧化应激,造成肠道的炎症和损伤。目前乳糜泻最好的治疗措施是终生严格执行无麸质饮食。然而,因麸质蛋白在食品加工业中的广泛应用,使患者在日常生活中常不可避免地被动摄入麸质。因此,探寻新的冶疗方法用于辅助或替代无麸质饮食疗法,有着重要的意义。黑米是一种营养丰富的粮食作物,富含花青素,具有抗炎、抗氧化应激等作用。探讨摄入富含花青素的黑米提取物是否可作为营养干预措施,缓解麦醇溶蛋白引起的肠道损伤,辅助治疗乳糜泻,是本研究的主要目的。方法:提取黑米中的有效成分花青素,通过Caco-2细胞增殖/毒性实验,筛选出黑米提取物和麦醇溶蛋白模似胃肠消化产物的最佳作用浓度;建立21天Caco-2细胞单层模型,经不同剂量的黑米提取物预处理后,顶侧加入麦醇溶蛋白消化产物孵育24h,检测氧化指标活性氧（ROS）、超氧化物歧化酶（SOD）和还原型谷胱甘肽（GSH）的含量;ELISA法检测细胞因子IL-6、IL-8、IL-15和Zonulin的释放;采用荧光素钠,测定Caco-2细胞单层通透性;Western blotting检测Occludin、ZO-1、Claudin-1三种紧密连接蛋白的表达,荧光定量PCR检测三种紧密连接蛋白m RNA的表达;采用R5竞争性ELISA定量检测不同时间点基底侧麦醇溶蛋白的含量。选用无麸质饲养的C57BL/6二代雌性小鼠,采用麦醇溶蛋白（400 mg/kg）和小麦淀粉酶胰蛋白酶抑制剂（30 mg/kg）联合灌胃构建肠道免疫损伤模型。建模过程中给予黑米提取物（100 mg/kg、200 mg/kg、400 mg/kg）,测定血清中特异性抗体Ig G、Ig G1和Ig A的含量,血清中细胞因子IL-4、IL-10、IL-1、IL-1、IL-8、IL-17A、IL-6、IFN-r、TNF-的水平;血清中氧化指标NO、GSH、SOD的含量;肠道中细胞因子IL-10、IL-8、IL-17A、IL-15、IFN-r水平和肠道中Occludin、ZO-1、Claudin-1紧密连接蛋白的表达量及其m RNA的表达量。HE染色检测十二指肠、空肠的组织形态学变化。流式细胞术鉴定脾和肠系膜淋巴结细胞中T细胞分型Th1、Th2、Th17及CD4、CD8。结果:黑米提取物中花青素含量为34.8%。经Caco-2细胞增殖/毒性实验,筛选出黑米提取物最佳作用浓度为50μg/m L、100μg/m L、200μg/m L,麦醇溶蛋白消化产物最佳作用浓度为1.5 mg/m L。通过电阻值、碱性磷酸酶的活性、荧光素钠转运率验证构建了完整的Caco-2细胞单层。麦醇溶蛋白消化产物可显著提高细胞内ROS的含量,降低SOD和GSH的含量,促进细胞内IL-6、IL-8和IL-15的分泌,促进Zonulin的释放（P＜0.05）,降低Occludin、Claudin-1、ZO-1三种紧密连接蛋白的表达及其m RNA基因的表达（P＜0.05）,造成了Caco-2细胞屏障损伤,使细胞单层通透性增加,麦醇溶蛋白跨膜转运量增加。经50μg/m L、100μg/m L黑米提取物预处理,可降低细胞内ROS的含量,提高SOD和GSH的含量,抑制细胞因子IL-6、IL-8、IL-15和Zonulin的分泌（P＜0.05）;上调三种紧密连接蛋白及m RNA的表达,降低麦醇溶蛋白消化产物诱导增加的通透性（P＜0.05）,有效缓解麦醇溶蛋白消化产物诱导的Caco-2细胞屏障损伤,减少麦醇溶蛋白的跨膜转运,降低其在细胞内的浓度（P＜0.05）。小鼠实验中,麦醇溶蛋白可显著增加血清中特异性抗体Ig G、Ig G1、Ig A水平（P＜0.05）;促进小鼠血清和肠道IL-10、IL-1α、IL-1β、IL-8、IL-17A、IL-6、IL-15、IFN-r、TNF-α的分泌,抑制了IL-4的分泌（P＜0.01）;增加了血清中NO的含量,降低了SOD和GSH的含量（P＜0.05）;打乱了T细胞亚群的分布,增加了脾脏和肠系膜淋巴结中Th1型细胞的数量,降低了肠道紧密连接蛋白Occludin、Claudin-1、ZO-1三种紧密连接蛋白的表达及其m RNA的表达（P＜0.05）,十二指肠和空肠出现明显的炎细胞浸润和绒毛萎缩,成功构建了麦醇溶蛋白所致肠道免疫损伤的模型。100 mg/kg、200 mg/kg、400 mg/kg黑米提取物均可抑制由麦醇溶蛋白引起的细胞因子的分泌增加,同时升高了IL-4的水平,降低中血清NO的含量,升高SOD和GSH和的含量（P＜0.05）;相对减少Th1型细胞的数量,调节Th1细胞亚群朝向Th2分化,增加三种紧密连接蛋白的表达及m RNA基因的表达（P＜0.05）,明显改善麦醇溶蛋白所致的十二指肠、空肠的组织病理学改变。100 mg/kg、200 mg/kg黑米提取

关键词：黑米乳糜泻麦醇溶蛋白肠道炎症氧化应激肠道屏障功能

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试论责任护士分层管理对妇产科护理质量及患者满意度

试论责任护士分层管理对妇产科护理质量及患者满意度

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第六届全国康复与临床药学学术交流会议

作者：张冉冉山东省济宁市兖州区中医医院

目的:本文针对妇产科患者应用责任护士分层管理方法,探究患者的满意度及实际护理质量。方法:回顾性分析2016年1月-2016年12月的妇产科产妇共88例作为常规组,再选择2022年1月-2022年12月的88例产妇作为研究组。其中常规组行传统护理手段...

目的:本文针对妇产科患者应用责任护士分层管理方法,探究患者的满意度及实际护理质量。方法:回顾性分析2016年1月-2016年12月的妇产科产妇共88例作为常规组,再选择2022年1月-2022年12月的88例产妇作为研究组。其中常规组行传统护理手段,研究组在此基础上行责任护士分层管理措施。结果:对比两组妇产科产妇发生的护患纠纷、护理满意度、生活质量、护理质量等各个指标,研究组的各项数据优势明显,组间数据对比差异显著,有统计学意义(P<0.05)。结论:对妇产科患者行责任护士分层管理措施,能够有效提高护理质量水平,减少护患纠纷的发生,提高护理满意度,改善产妇的生活质量,非常值得在临床进行推广。

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在妇产科护理中系统化疾病知识宣教护理干预的应用

在妇产科护理中系统化疾病知识宣教护理干预的应用

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第三届全国医药研究论坛

作者：张冉冉山东省济宁市兖州区中医医院

目的:在开展妇产科护理的过程中应用系统化疾病知识宣教的实际效果展开调查研究。方法:选择2021年—2022年在我院妇产科开展生产的孕产妇共110例作为研究对象,采用随机表法分为研究组和对照组,每组都为55例。其中,对照组行常规护理措施... 详细信息

目的:在开展妇产科护理的过程中应用系统化疾病知识宣教的实际效果展开调查研究。方法:选择2021年—2022年在我院妇产科开展生产的孕产妇共110例作为研究对象,采用随机表法分为研究组和对照组,每组都为55例。其中,对照组行常规护理措施,研究组在此基础上行系统化疾病知识宣教措施。结果:对比两组孕产妇的知识宣教效果、不良妊娠和满意度情况,研究组各项数据优势明显,组间差异对比显著,有统计学意义(P<0.05)。结论:对妇产科孕产妇来说,采用系统化疾病知识宣教措施,能够使孕产妇及家属的健康知识知晓度得到提升,防止不良事件的发生,有非常显著的临床应用效果。

关键词：妇产科知识宣教系统化疾病护理

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