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MDM2扩增介导EGFR突变非小细胞肺癌EGFR-TKIs原发耐药作用及机制研究

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MDM2扩增介导EGFR突变非小细胞肺癌EGFR-TKIs原发耐药作用及机制...

作者：孙丹彤青岛大学

学位级别：硕士

肺癌作为一种恶性程度很高的疾病,其发病率与死亡率在中国均高居第一。尤其是中国肺癌患者,仅有不到20%的五年生存率。临床上,我们通常按照肿瘤细胞的病理学差异,将肺癌大致分为小细胞肺癌及非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NS... 详细信息

肺癌作为一种恶性程度很高的疾病,其发病率与死亡率在中国均高居第一。尤其是中国肺癌患者,仅有不到20%的五年生存率。临床上,我们通常按照肿瘤细胞的病理学差异,将肺癌大致分为小细胞肺癌及非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),而后者约占所有肺癌病例的85%。随着近年分子检测技术的推进,靶向治疗广泛应用于临床,给携带有如EGFR及ALK等驱动基因突变的NSCLC患者带来了生存获益。但是,在所有携带EGFR敏感突变的NSCLC患者中,有20%-30%的患者表现出对EGFR-TKIs的原发性耐药,从而导致EGFR-TKIs治疗失败,而其机制尚不明确。包括BIM缺失、TP53突变等多个分子机制参与其中。所以,需要对NSCLC患者EGFR-TKIs的原发性耐药机制进一步研究。研究目的临床观察MDM2扩增在NSCLC患者EGFR-TKIs治疗效果,再通过基础实验,明确MDM2扩增及及下游信号通路对NSCLC系EGFR-TKIs治疗敏感性的影响,为进一步探讨EGFR-TKIs原发耐药可能的分子机制提供理论依据。研究方法我们采用新一代测序技术对我中心141例NSCLC患者进行了基因测序,并发现4例患者携带有EGFR敏感突变同时合并MDM2基因扩增。对此4例双突变患者进行随访,明确患者服用一代EGFR-TKIs治疗的有效时间,探究MDM2扩增对EGFR-TKIs治疗的影响。同时,我们采用常规方法进行EGFR突变肺癌细胞系细胞培养和质粒转染,用于构建MDM2过表达NSCLC细胞系及载体对照细胞系。使用MTT法来计算一代EGFR-TKI药物-厄洛替尼对于两组细胞系细胞增殖的抑制率,并计算在细胞系中的药物IC50。另外,通过western blotting技术,对相应蛋白的表达量进行测定。使用富集分析等生信分析方法,预测MDM2介导的相关下游信号通路的改变。研究结果4例携带EGFR敏感突变合并MDM2扩增的NSCLC患者均表现出对EGFR-TKIs的原发耐药,中位无进展生存期为6.3个月(5.1月-8.5月)。而细胞实验表明,上调MDM2蛋白表达可以诱导非小细胞肺癌细胞系对一代EGFR-TKI的耐药。MDM2过表达能够提高对于HCC2279细胞系中厄洛替尼的IC50值[从36.5μM(24.1μM-58.7μM)提高到57.6μM(43.4μM-79.6μM)],并削弱了厄洛替尼对肿瘤细胞增殖的抑制能力。MDM2扩增不会影响EGFR蛋白的表达,但是明显提高了下游ERK1/2蛋白的表达。这种现象提示MDM2扩增会导致EGFR信号通路中下游通路的激活。此外,携带MDM2扩增的NSCLC患者预后不良。NSCLC患者中,MDM2高表达组的无进展生存期(P=0.007)及总生存期(P<0.001)均处于劣势。同时,合并有EGFR敏感突变及MDM2扩增的NSCLC患者EGFR-TKIs治疗的无进展生存期较短(P<0.001)。生物信息分析显示,ERBB2信号通路可能作为MDM2扩增导致EGFR-TKIs原发耐药的潜在途径,这有待于进一步实验的验证。研究结论***2扩增可能参与携带有EGFR敏感突变的NSCLC患者对一代EGFR-TKIs的原发耐药;***2高表达组NSCLC患者的无病生存期及总生存期较差,提示MDM2与NSCLC患者的不良预后相关;***2扩增及MDM2过表达可以作为NSCLC患者未来治疗的新型生物标志物和治疗靶标。

关键词： EGFR-TKIs MDM2扩增非小细胞肺癌原发耐药

槲皮素对蛋鸡生产性能、体内和体外抗氧化指标的影响

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槲皮素对蛋鸡生产性能、体内和体外抗氧化指标的影响

作者：孙丹彤东北农业大学

学位级别：硕士

本试验通过体外试验和体内试验对槲皮素的抗氧化作用进行研究。体外试验以维生素C为阳性对照,分别从清除自由基、保护生物大分子及总还原力3方面综合评价槲皮素的体外抗氧化能力;体内试验采用单因素完全随机试验设计,将240只健康、体重... 详细信息

本试验通过体外试验和体内试验对槲皮素的抗氧化作用进行研究。体外试验以维生素C为阳性对照,分别从清除自由基、保护生物大分子及总还原力3方面综合评价槲皮素的体外抗氧化能力;体内试验采用单因素完全随机试验设计,将240只健康、体重和产蛋率相近的37周龄海赛蛋鸡随机分4组,每组6个重复,每个重复10只鸡,对照组饲喂玉米-豆粕型基础饲粮,试验I、II、III组分别在基础饲粮中添加0.02%、0.04%、0.06%槲皮素,研究槲皮素对海赛蛋鸡抗氧化指标和生产性能的影响,同时探讨槲皮素作为饲粮添加剂的最适添加量。1.槲皮素对自由基的清除作用分别采用邻苯三酚自氧化法、水杨酸法和1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(1,1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl,DPPH)法探讨槲皮素对超氧阴离子、羟自由基和DPPH的清除作用,结果发现,槲皮素对O2-清除作用随浓度增加先升高后降低(P·OH>O2-。2.槲皮素对卵黄脂蛋白过氧化的抑制作用采用Fe2+诱发卵黄脂蛋白多不饱和脂肪酸体系研究槲皮素对卵黄脂蛋白过氧化的抑制作用,结果发现,槲皮素对卵黄脂蛋白过氧化的抑制作用随浓度升高不断增大(P<0.01),IC50=11.89 mg/L,对脂质过氧化的抑制作用高于维生素C。3.槲皮素对红细胞溶血和线粒体肿胀的抑制作用分别采用H2O2诱导红细胞溶血,VC-Fe2+诱导线粒体膨胀体系研究槲皮素对红细胞和线粒体的保护作用,结果发现,槲皮素在0.05～1.25 mg/L时对红细胞溶血抑制作用随浓度的升高极显著增加(P<0.01),但浓度过高时(31.25 mg/L)抑制作用反而下降,IC50=0.16 mg/L,对红细胞溶血抑制作用强于维生素C;槲皮素对线粒体膨胀抑制作用随浓度增加不断增大,根据60 min时线粒体的膨胀程度可知,试验组线粒体的完整程度极显著高于模型组(P<0.01)。4.槲皮素的总还原力采用普鲁士蓝法对槲皮素总还原力进行测定,结果表明,槲皮素总还原力随浓度增加而增大(P<0.01),经计算浓度(x)与还原力(y)的关系为y=-0.0001x2+0.0263x+0.0391,R2=0.9992;根据回归方程可知,槲皮素的总还原力小于维生素C。5.槲皮素对蛋鸡抗氧化指标的影响体内试验结果表明,与对照组相比,3水平槲皮素组蛋鸡血清总抗氧化能力均极显著升高(P<0.01);0.04%槲皮素组血清丙二醛含量显著降低(P<0.05),谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶活性极显著升高(P<0.01),0.06%槲皮素组血清超氧化物歧化酶活性显著升高(P<0.05);3水平槲皮素组肝脏超氧化物歧化酶活性显著升高(P<0.05,P<0.01,P<0.05)。6.槲皮素对蛋鸡生产性能的影响同对照组相比,0.02%和0.04%槲皮素组产蛋率分别极显著提高4.96%和8.11%(P<0.01),料蛋比分别显著下降6.55%和11.72%(P<0.05,P<0.01)。综上所述,槲皮素在一定浓度范围内具有较强的抗氧化作用,且可以提高37～45周龄蛋鸡的抗氧化能力和生产性能,槲皮素用于提高蛋鸡生产性能的最适添加量为0.04%。

关键词：槲皮素蛋鸡生产性能抗氧化作用体外试验体内试验

企业社会责任对融资约束的影响研究——来自沪深A股上市公司的经验证据

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企业社会责任对融资约束的影响研究——来自沪深A股上市公司的经...

作者：孙丹彤东北财经大学

学位级别：硕士

现代企业经营过程中,利用多种渠道聚集社会资本实现资本集中和资本集聚是企业发展的必由之路,也是企业快速发展的可行途径。但基于我国金融体制改革和金融机构市场化进程相对滞后,企业发展中面临融资约束的现象较为普遍,影响范围较广。... 详细信息

现代企业经营过程中,利用多种渠道聚集社会资本实现资本集中和资本集聚是企业发展的必由之路,也是企业快速发展的可行途径。但基于我国金融体制改革和金融机构市场化进程相对滞后,企业发展中面临融资约束的现象较为普遍,影响范围较广。如何缓解企业融资约束是社会各界关注的重要问题。现有文献从外部金融环境、内外部治理机制、企业自身特征等多种视角探讨了对企业融资约束的影响。但是尚没有文献考察企业履行社会责任是否会对企业融资约束产生影响。企业社会责任是指企业在追求利润、实现股东价值的同时,还要承担对外的责任,例如对消费者、环境、社区的责任。企业的社会责任要求企业自身改变利润至上的传统经营理念,强调企业在生产和经营过程中重视对人的价值的关注,强调对环境、消费者和社会的贡献。随着国际社会对企业承担环境、社会等方面义务的日趋关注,企业越来越意识到需要在平衡企业内外各方面利益相关者的诉求基础上才能谋求可持续发展,而企业履行社会责任及其相关信息是衡量企业对环境、社会等承担责任和义务的重要标志,必然受到市场的广泛关注。学术界关于企业社会责任履行和信息披露经济后果的相关研究主要考察了企业社会责任对企业价值、技术创新与员工忠诚度等方面的影响,但也没有文献关注企业履行社会责任与企业融资约束之间的关系。鉴于此,本文以2008-2020年我国沪深A股上市公司为研究样本,理论分析并实证研究了企业履行社会责任及相关信息的披露对融资约束的影响。本文研究发现,企业履行社会责任可以显著缓解企业融资约束,并且机制检验结果表明这种影响是通过降低管理者代理成本和改善企业信息环境来实现的;本文进一步异质性分析发现,企业履行社会责任缓解融资约束的作用在非国有性质的企业、信息环境较差的企业、股权制衡程度较低的企业以及外部审计监督较弱、规模较小的企业中更为显著。本文的研究在理论上拓展了企业社会责任问题的研究视野,丰富了企业履行社会责任的经济后果和企业融资约束影响因素的研究文献。在实践上,对促进企业认真履行社会责任并通过改善内外部关系缓解融资约束具有指导意义。

关键词：企业社会责任管理者代理成本信息透明度融资约束

间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂治疗非小细胞肺癌的临床应用及研究进展

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中国新药杂志 2019年第2期28卷 164-172页

作者：孙丹彤侯和磊张晓春青岛大学医学部青岛266071 青岛大学附属医院肿瘤科青岛266003

ALK基因突变是目前临床上非小细胞肺癌(NSCLC)的个体化靶向治疗的重要靶点之一,ALK阳性NSCLC约占所有NSCLC 2%～7%。第1代ALK-TKIs药物crizotinib已经广泛应用于临床,对晚期NSCLC疗效肯定。但是,在应用crizotinib平均10. 9个月后,往往... 详细信息

ALK基因突变是目前临床上非小细胞肺癌(NSCLC)的个体化靶向治疗的重要靶点之一,ALK阳性NSCLC约占所有NSCLC 2%～7%。第1代ALK-TKIs药物crizotinib已经广泛应用于临床,对晚期NSCLC疗效肯定。但是,在应用crizotinib平均10. 9个月后,往往会出现耐药。同时,由于crizotinib的不良反应令部分患者不能耐受,使晚期NSCLC的治疗陷入窘境。此时,是否还有更为有效、广谱的新型ALKTKIs来替代crizotinib,是值得关注的。本文将以crizotinib为线索,总结ALK-TKIs在临床治疗NSCLC方面的研究进展。

关键词：间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂 crizotinib 非小细胞肺癌

前沿科技应用对文化创意产业的影响——以3D打印技术为例

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新闻传播 2015年第10期 111-111,113页

作者：孙丹彤上海理工大学上海200000

文化创意产业发展至今,受到社会各界的广泛关注。本文以3D打印技术对产业发展的影响为例进行相应的分析,以加深人们对于3D打印技术的了解,并对前沿科技应用对文化创意产业产生的影响有个基本的认识。

关键词：文化创意产业 3D打印技术

正念减压法用于抑郁症患者中对负性情绪及自我效能影响研究

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中外女性健康研究 2020年第11期 104-104,127页

作者：孙丹彤黑龙江省牡丹江南山医院黑龙江牡丹江157000

目的:探讨在抑郁症患者的治疗中引入正念减压法对其负性情绪以及自我效能感的影响。方法:选取2019年1月至2019年12月间在本院进行抑郁症治疗的56例患者作为研究对象,按照常规护理方式和常规护理方式+正念减压法的护理差异将患者随机分... 详细信息

目的:探讨在抑郁症患者的治疗中引入正念减压法对其负性情绪以及自我效能感的影响。方法:选取2019年1月至2019年12月间在本院进行抑郁症治疗的56例患者作为研究对象,按照常规护理方式和常规护理方式+正念减压法的护理差异将患者随机分为对照组和研究组,在护理前后,分别进行SAS和SDS量表测评;两组患者在干预前后1个月的时间测评自我效能问卷。结果:护理前、后焦虑评分和抑郁评分比较,发现两组患者在护理前无统计学差异(P>0.05),护理后具有统计学差异(P<0.05)。从疾病认知、不良因素危害性认知和自我管理评分等方面对两组患者自我效能感评分进行比较,研究组明显优于对照组,差异对比显著(P<0.05)。结论:对抑郁症患者引入正念减压法,能改善患者的焦虑、抑郁情绪,且能提高自我效能感。

关键词：正念减压抑郁症负性情绪自我效能

家庭环境和父母教育方式对首发抑郁症患者康复期认知功能恢复的影响评价

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中外女性健康研究 2020年第15期 172-172,186页

作者：孙丹彤牡丹江南山医院黑龙江牡丹江157000

目的:探究家庭环境和父母教育方式对首发抑郁症患者康复期认知功能恢复的影响。方法:选取本院2016年6月至2019年6月收治的60例首发抑郁症康复期患者,根据两组患者的家庭环境和父母主动教育不同进行分组,研究组家庭环境较好,父母可主动... 详细信息

目的:探究家庭环境和父母教育方式对首发抑郁症患者康复期认知功能恢复的影响。方法:选取本院2016年6月至2019年6月收治的60例首发抑郁症康复期患者,根据两组患者的家庭环境和父母主动教育不同进行分组,研究组家庭环境较好,父母可主动给予相关康复训练,对照组患者家庭环境良好,但父母未主动进行康复训练,对比两组患者的认知功能、焦虑、抑郁评分改善情况。结果:与对照组患者相比,研究组患者的认知程度更高,焦虑、抑郁评分更低,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论:家庭环境和父母教育方式对首发抑郁症患者康复期认知功能恢复有着重要意义,可稳定患者的情绪,促进患者康复。

关键词：家庭环境父母教育方式首发抑郁症康复期认知功能恢复

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“互联网+”时代的农村教育发展

安徽农业大学学报（社会科学版） 2015年第6期24卷 15-18页

作者：孙丹彤上海理工大学出版印刷与艺术设计学院上海200093

农村教育的发展,事关构建和谐社会和中国梦的实现。据调查显示,我国农村教育整体落后状况仍没有得到根本改变。互联网与教育的有机融合,是破解农村教育发展瓶颈的有效途径。农村教育规划必须充分考虑"三通两平台"建设,整合社会资源,形成... 详细信息

农村教育的发展,事关构建和谐社会和中国梦的实现。据调查显示,我国农村教育整体落后状况仍没有得到根本改变。互联网与教育的有机融合,是破解农村教育发展瓶颈的有效途径。农村教育规划必须充分考虑"三通两平台"建设,整合社会资源,形成"企业竞争提供、学校自主选择、政府评估准入"的建设机制,引导民营资本注入农村教育发展。创新教育模式,促进互联网企业与教育企业业务的优势互补,推动新的教育业态的形成。应用互联网平台,整合和重新配置教育资源,从根本上解决农村教育资源短缺、师资力量缺乏等诸多难题,实现城乡公平教育。

关键词：农村教育互联网+ 教育改革

ras-MAPK信号通路在骨肉瘤中的表达及其意义

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中华实验外科杂志 2007年第11期24卷 1419-1420页

作者：王玉峰王岩峰孙丹彤中国医科大学附属第一医院骨科沈阳110001

目的探讨骨肉瘤中ras-MAPK信号传导通路的相互关系,观察它们在骨肉瘤发生、发展中的作用。方法选取我科自2000年至2006年40例骨肉瘤手术标本,标本在切下后转入深低温保存。分别应用免疫组织化学和Western blot检测在骨肉瘤和正常骨组织... 详细信息

目的探讨骨肉瘤中ras-MAPK信号传导通路的相互关系,观察它们在骨肉瘤发生、发展中的作用。方法选取我科自2000年至2006年40例骨肉瘤手术标本,标本在切下后转入深低温保存。分别应用免疫组织化学和Western blot检测在骨肉瘤和正常骨组织中的ras基因产物p21和MAPK信号通路标志蛋白p38的表达,并分析在ras p21不同表达的骨肉瘤组织中的p38的表达,探讨两者之间的相关性。结果免疫组织化学和蛋白检测结果显示,所有40例标本中ras p21、p38在骨肉瘤组织中的蛋白表达量与正常骨组织之间差异有统计学意义,骨肉瘤中的表达均明显高于正常骨(P<0.05);ras p21与p38的表达呈现明显的正相关:在ras p21含量较高的骨肉瘤组织中p38的含量较高,在ras p21含量较低的骨肉瘤组织中p38的含量较低(P<0.05)。结论骨肉瘤中存在着ras-MAPK信号传导通路的表达,该传导通路的激活在骨肉瘤的发生、发展中起到一定作用。

关键词：骨肉瘤丝裂源活化蛋白激酶