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靶向碳酸酐酶Ⅸ（CAⅨ）双功能分子降解剂的研究

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靶向碳酸酐酶Ⅸ（CAⅨ）双功能分子降解剂的研究

作者：何婉怡中国医科大学

学位级别：硕士

目的:缺氧和酸性微环境会促进肿瘤细胞增殖,降低化疗药物的抗癌效果。据报道,抑制碳酸酐酶9（CAⅨ）不仅能有效改善肿瘤组织所特有的缺氧和酸性微环境特征,还可以干扰肿瘤代谢。因此,本课题选择以CAⅨ作为靶点,设计一种能够高效地以整... 详细信息

目的:缺氧和酸性微环境会促进肿瘤细胞增殖,降低化疗药物的抗癌效果。据报道,抑制碳酸酐酶9（CAⅨ）不仅能有效改善肿瘤组织所特有的缺氧和酸性微环境特征,还可以干扰肿瘤代谢。因此,本课题选择以CAⅨ作为靶点,设计一种能够高效地以整合素和溶酶体依赖的方式靶向降解CAⅨ的双功能小分子降解剂。通过逐步优化并筛选获得最佳靶向降解CAⅨ的小分子药物,阐明整合素受体介导膜蛋白CAⅨ的内化及降解途径,进而明确CAⅨ小分子降解剂的抗肿瘤活性和机制。本研究将有望开发出新型CAⅨ靶向降解剂,为具有缺氧和酸性微环境特征的实体肿瘤的治疗提供新的策略。研究方法:1.本研究中,我们选择具有高稳定性和亲水性的环状RGDy K（cRGD）作为整合素识别配体,设计与合成整合素受体介导胞外蛋白内化的cRGD-靶蛋白配体偶联小分子药物,以验证整合素受体介导靶蛋白经内体-溶酶体途径降解的可行性。利用中性亲和素蛋白NAP-650、工程化的Halo Tag-m Cherry融合蛋白或Alexa Flour488标记的载脂蛋白E4（ApoE4-AF488）和程序性死亡配体1（PD-L1-AF488）蛋白作为细胞外靶标,根据蛋白所标记的荧光信号对其进行示踪,通过荧光实验评价小分子药物通过与整合素受体结合介导细胞膜外蛋白入胞的效率,并通过溶酶体抑制剂CQ对胞外蛋白降解的影响以及靶蛋白与溶酶体标记物（Lyso Tracker）或早期内体标记物（Rab5）的共定位情况验证小分子药物通过整合素受体促进胞外蛋白进入溶酶体降解的活性和机制。2.设计与合成一系列靶向CAⅨ的双功能小分子化合物,根据western blot实验筛选出靶向降解CAⅨ效果最佳的小分子药物,并通过溶酶体抑制剂bafilomycin A1或蛋白酶体抑制剂MG132对CAⅨ降解的影响来研究CAⅨ的降解途径。此外,通过western blot分析CAⅨ降解剂对整合素Integrinβ、Integrinβ和Integrinβ蛋白水平的影响来阐明整合素介导靶蛋白CAⅨ内化的作用机制,以及通过CCK8实验研究CAⅨ降解剂对肿瘤细胞存活的影响。结果:***-靶蛋白配体偶联物与整合素受体结合可以介导细胞外靶蛋白的细胞摄取,有效验证了整合素受体介导靶蛋白内吞的可行性;由于CQ抑制蛋白酶的水解活性而导致靶蛋白在细胞中的积累达到最高;靶蛋白的荧光信号与溶酶体标记物和早期内体标记物呈高度共定位。2.三种不同linker长度的化合物Sul-L1-RGD、Sul-L2-RGD、Sul-L3-RGD都能诱导CAⅨ的降解,其中Sul-L1-RGD对CAⅨ的降解效率最高,最大降解百分比为(D)约为59%,最佳药物浓度和降解时间分别为5 n M和8 h;CAⅨ的降解可以被溶酶体抑制剂而非蛋白酶体抑制剂缓解;Sul-L1-RGD能显著降解Integrinβ的蛋白水平,D为55%,而对Integrinβ的降解效率相对较低,D为49%,对Integrinβ几乎没有降解效果,D为6%;CCK8结果显示CAⅨ降解剂Sul-L1-RGD在缺氧条件下能明显抑制肿瘤细胞存活。结论:本实验设计的靶向CAⅨ的分子降解剂是一种双功能化合物,含有靶蛋白招募配体和整合素识别配体,通过与细胞表面的整合素桥接,可以诱导CAⅨ内化和随后的降解。与其它通过溶酶体途径降解靶蛋白的技术相比,本实验将单环状cRGD和靶蛋白小分子抑制剂偶联形成的双功能小分子降解剂具有易合成、体积小、药理学和药代动力学特性可控等优点。此外,许多疾病相关蛋白的小分子抑制剂的可用性也为双功能分子降解剂的设计提供了便利,这种策略将为靶向降解分泌蛋白和膜蛋白提供新的机会,因此在化学生物学和药物发现方面具有巨大的应用潜力。

关键词：碳酸酐酶Ⅸ 蛋白质靶向降解整合素内体-溶酶体途径

土司世界文化遗产文献资料征编与知识图谱构建研究

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土司世界文化遗产文献资料征编与知识图谱构建研究

作者：何婉怡吉首大学

学位级别：硕士

2015年由湖南永顺老司城、湖北唐崖土司城和贵州播州海龙囤联合申遗成功,成为中国第48处世界遗产。这三处土司遗址都位于武陵民族地区,是“内地的边缘”,导致这一地区有着复杂的地形、众多的民族、丰富的文化。由于土司世界文化遗产研... 详细信息

2015年由湖南永顺老司城、湖北唐崖土司城和贵州播州海龙囤联合申遗成功,成为中国第48处世界遗产。这三处土司遗址都位于武陵民族地区,是“内地的边缘”,导致这一地区有着复杂的地形、众多的民族、丰富的文化。由于土司世界文化遗产研究内容丰富、年代跨度大,所产生的研究文献极为丰富,据目前初步统计纸本图书340本、研究论文1072篇、报纸文献1493篇、其他影像资料19集。若要全方位、整系统地掌握该区域相关的土司研究资料,就必须系统地、全面地收集到相关文献资料,并辅以适宜的编目系统,来快速系统地组织编目相关文献,同时运用现代知识发现的手段——知识图谱来全方位、多角度地揭示文献之间的关联与聚合,构建一个适合土司研究的专题资料集,便于研究者快速、便捷地查找到相关的研究文献,同时便于后续资料的补充与更新,实现从专题资料建设的角度来有效促进土司世界文化遗产领域更深入的研究。因此本文基于对国内外相关研究文献、基础理论的梳理,综合运用田野调查法、文献资料法、文献计量法等多种方法,将理论与实践相结合,对土司世界文化遗产的相关研究文献进行系统的收集整理,并采用文献计量和可视化的方法进行较为系统地深入研究,本文主要从以下几个部分展开:首先对土司世界文化遗产文献进行资料征编工作,分为文献征集和文献编目两个步骤。一是在明确土司世界文化遗产文献征集的原则、方法和途径的基础上,全面征集土司世界文化遗产文献资料;二是根据土司世界文化遗产文献的特征、特点,再结合规范的文献分类法和网络分类法的规则,遴选适合土司世界文化遗产文献的分类方法,编制土司世界文化遗产文献编目体系,形成专题文献目录。其次构建土司世界文化遗产文献知识图谱。以征集到的土司世界文化遗产文献为数据来源,分别对期刊论文、图书文献、会议论文和报纸文献等文献资料,从发文量、发文作者、发文机构、关键词等方面来构建多维的知识图谱,以发现文献之间的关联与聚合文献。最后总结目前土司世界文化遗产专题文献资料研究的现状,归纳了本研究存在的不足之处,并对土司世界文化遗产文献的收集整理与揭示方式的后续研究提出了展望。通过本文的研究,一是实现了相关土司世界文化遗产研究文献较为全面、系统的收集;二是探索适合土司世界文化遗产专题文献资料编目整理的方法;三是构建形成土司世界文化遗产专题文献的多维知识图谱集,力图多角度、全方位地揭示研究文献之间的内在关联,使土司世界文化遗产研究者更高效、快捷地发现资料、组织资料和利用资料。虽然本研究论文做了以上大量的研究工作,但在研究中仍然存在资料收集挂一漏万的遗憾;存在编目体系完善优化的空间;不同类型土司世界文化遗产文献之间的聚合环节的缺失等诸多不足。希冀后续再采用更为先进的文献聚合软件和方法,更为高效地实现土司世界文化遗产专题资料的组织与整理。

关键词：土司世界文化遗产文献收集整理知识图谱

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全域旅游发展背景下湖南省旅游智库建设研究

旅游纵览 2022年第4期 87-90页

作者：曹逸伦何婉怡吉首大学旅游与管理工程学院

近年来，湖南省旅游业快速发展，着手打造“锦绣潇湘”全域旅游品牌。然而，随着全域旅游不断推广发展，湖南省旅游业面对的问题更加多元化，为提升旅游业服务质量、加强品牌建设，建设湖南省旅游智库平台。本文通过文献调查等方法对湖... 详细信息

近年来，湖南省旅游业快速发展，着手打造“锦绣潇湘”全域旅游品牌。然而，随着全域旅游不断推广发展，湖南省旅游业面对的问题更加多元化，为提升旅游业服务质量、加强品牌建设，建设湖南省旅游智库平台。本文通过文献调查等方法对湖南省已有旅游智库进行汇总，从旅游智库能够发挥的作用出发，根据湖南省旅游智库发展现状及存在的问题，提出改进对策。研究发现，旅游智库发展不均衡、缺乏合适的智库服务平台、旅游智库影响力较弱、研究内容单一化是湖南省旅游智库面对的主要问题。对此，本文提出升级旅游智库服务平台、打造旅游智库媒体、拓宽专家团队的策略，希望能够带动湖南省旅游业持续稳定发展。

关键词：旅游智库智库建设全域旅游湖南省

来源：博看期刊

基于预设用途与情感化互动式的亲子产品研究与设计

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轻工科技 2021年第9期37卷 94-95页

作者：周冰洁何婉怡刘艺璇长沙师范学院湖南长沙410100

一直以来我国民族的家本位特征便比较突出,民众十分看重血缘亲情。随着当今人们生活水平的提升,我国大部分家长群体为给孩子提供丰富的物质环境和良好的学习环境,常会忙于工作,忽视和孩子之间的情感交流,这便导致孩子成长中逐步丧失精... 详细信息

一直以来我国民族的家本位特征便比较突出,民众十分看重血缘亲情。随着当今人们生活水平的提升,我国大部分家长群体为给孩子提供丰富的物质环境和良好的学习环境,常会忙于工作,忽视和孩子之间的情感交流,这便导致孩子成长中逐步丧失精神上的关怀陪伴,家长与孩子的关系也很有可能会因此变得疏远。现在很多家长已经开始逐步意识到在孩子成长期间情感呵护的重要性,但现实情况是尽管很多家长十分想和孩子增进彼此之间的感情联系,可苦于没有合适的契机,没有特别切实的方式方法甚至产品工具来实现这一目标。本文则从亲子产品层面出发,通过对基于预设用途与情感化互动式的亲子产品研究与设计分析,探索符合当今家庭亲子互动的方法模式,为增进我国亲子之间情感交流、促进亲子教育的高效发展打下良好基础。

关键词：预设用途情感化互动式亲子产品研究设计

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我国土司文献知识图谱分析研究

现代信息科技 2022年第8期6卷 142-146页

作者：何婉怡曹逸伦廖炀吉首大学旅游与管理工程学院湖南张家界416000

以“土司”为主题的相关文献作为研究对象,利用CiteSpace 5.8.R3(64-bit)软件对其进行知识图谱的绘制,同时结合文献计量方法,对土司文献的发文情况、高被引文献、关键词、突变词进行定量和定性分析,得出结论:学界对土司的研究处于稳定... 详细信息

以“土司”为主题的相关文献作为研究对象,利用CiteSpace 5.8.R3(64-bit)软件对其进行知识图谱的绘制,同时结合文献计量方法,对土司文献的发文情况、高被引文献、关键词、突变词进行定量和定性分析,得出结论:学界对土司的研究处于稳定和不断上升阶段;发文量最多的期刊是《西南民族大学学报(人文社会科学版)》,机构是长江师范学院;土司的研究热点集中在“土司制度”“土司文化”“明代”“清代”“国家认同”“边疆治理”等方面。

关键词：土司文献知识图谱 CiteSpace 可视化分析

内镜NBI技术应用于鼻咽癌早期诊治中的价值

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中国医疗器械信息 2021年第16期27卷 159-160页

作者：张改霞谢希翔何婉怡广州市第一人民医院广东广州510000

目的:探讨内镜窄带成像技术(NBI)对鼻咽癌早期诊治的临床意义。方法:选择2020年1月~2020年12月本院门诊接诊的疑似鼻咽恶性病变患者100例,所有患者分别应用普通白光内镜及内镜NBI进行检查,对比两组检查方式的敏感度、特异度、符合率及... 详细信息

目的:探讨内镜窄带成像技术(NBI)对鼻咽癌早期诊治的临床意义。方法:选择2020年1月~2020年12月本院门诊接诊的疑似鼻咽恶性病变患者100例,所有患者分别应用普通白光内镜及内镜NBI进行检查,对比两组检查方式的敏感度、特异度、符合率及图片清晰度,以活检诊断结果作为金标准,比较两种检查方式的准确率。结果:内镜NBI检测在敏感度、特异度、符合率及阴性预测值、阳性预测值方面均与白光检测存在显著差异且图片成像质量显著高于白光检查(P<0.05)。结论:应用内镜NBI技术对鼻咽癌患者进行早期诊断具有较高的灵敏度、特异度及图像质量的优点,且检测快速、结果准确,可作为鼻咽癌早期诊断的重要手段。

关键词：鼻咽癌内镜窄带成像技术白光内镜检查活检诊断临床意义

大国善治:民间外交的理论流变、历史演进与困局破解

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河南师范大学学报(哲学社会科学版) 2025年 54-60页

作者：王秋怡外交学院国际关系研究所

作为总体外交战略体系的重要组成部分,中国民间外交在国际政治局势和国内外交政策的相互作用下,发挥着大国善治的积极作用。具体而言,作为一种重要的非官方国际交流渠道,民间外交的主体和对象具有非官方性质,涉及领域广泛且多元。以时... 详细信息

作为总体外交战略体系的重要组成部分,中国民间外交在国际政治局势和国内外交政策的相互作用下,发挥着大国善治的积极作用。具体而言,作为一种重要的非官方国际交流渠道,民间外交的主体和对象具有非官方性质,涉及领域广泛且多元。以时间为中轴,通过对中国民间外交发展历程进行梳理,可以清晰地展示出中国民间外交的发展特征和全貌。民间外交政策先后经历了萌芽期的初步发展、改革开放后的全面深化与新时代的强劲拓展等三个阶段。进入新时代,中国民间外交网络化发展趋势明显,体现出从单向到多边、从人文关怀到服务治理的全方位转变。因此,要重新书写新时代中国民间外交发展的叙事际遇,消解中美经贸摩擦、地缘政治和文化差异等因素对民间外交的影响,创新民间交流机制,围绕“一带一路”倡议,顺应全球治理体系的变革趋势,凸显中央与地方的协同合作,充分彰显民间外交的作用。

关键词：善治民间外交国际政治

ESG评级分歧对企业社会责任行为的影响：来自精准扶贫的证据

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西安交通大学学报(社会科学版) 2025年

作者：宋献中李双怡潘婧暨南大学管理学院暨南大学人与自然生命共同体重点实验室河南大学商学院

环境、社会和治理（environmental，social，and governance，ESG）评级是衡量企业社会责任表现的重要工具，但ESG评级分歧的存在可能对企业社会责任行为产生负面影响。基于精准扶贫视角，以2016—2021年沪深A股上市公司为样本，研究ES... 详细信息

环境、社会和治理（environmental，social，and governance，ESG）评级是衡量企业社会责任表现的重要工具，但ESG评级分歧的存在可能对企业社会责任行为产生负面影响。基于精准扶贫视角，以2016—2021年沪深A股上市公司为样本，研究ESG评级分歧是否会抑制企业的社会责任行为。研究发现，ESG评级分歧显著降低了企业的精准扶贫投入。机制分析表明，企业声誉和管理者短视是ESG评级分歧影响企业精准扶贫行为的内在机制。进一步分析发现，ESG评级分歧主要降低了企业的造血式扶贫投入，而对输血式扶贫投入没有太大影响；外部压力较低、国有企业和首席执行官具有贫困经历的企业，其精准扶贫投入受到ESG评级分歧的负面影响更小。从精准扶贫角度研究发现，ESG评级分歧会削弱企业的社会责任行为并诱发机会主义行为，对中国现阶段ESG规范有序发展具有重要启示。

关键词： ESG评级分歧精准扶贫企业社会责任企业声誉管理者短视信息披露机会主义行为

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企业数据资产化:机理、路径与挑战

会计之友 2025年第2期 18-24页

作者：仇晓洁周欣怡河北经贸大学

2023年12月国家数据局发布《“数据要素×”三年行动计划(2024—2026年)》,提出要释放数据要素发展潜能,大幅拓宽数据要素应用的广度与深度,实现国家数字化战略目标。实现这一目标的关键在于挖掘和实现数据的价值,而数据资产化是发现、... 详细信息

2023年12月国家数据局发布《“数据要素×”三年行动计划(2024—2026年)》,提出要释放数据要素发展潜能,大幅拓宽数据要素应用的广度与深度,实现国家数字化战略目标。实现这一目标的关键在于挖掘和实现数据的价值,而数据资产化是发现、实现和创造数据价值的必由之路。文章首先以辨析数据、数据资源与数据资产的内涵和分类及特征为切入点,明确界定数据资产化的内涵;其次分别从理论与实践两个层面深入探究数据资产化的理论机理、实践路径及注意要点;最后结合实际,说明数据资产化过程中面临的挑战,并提出建议。

关键词：应用场景数据资产化理论机理实践路径