基于活性氧治疗的功能框架材料的构建及应用
作者单位：山东师范大学
学位级别：硕士
导师姓名：李娜
授予年度：2024年
学科分类：08[工学] 080501[工学-材料物理与化学] 0805[工学-材料科学与工程（可授工学、理学学位）] 080502[工学-材料学]
摘 要：癌症,也称恶性肿瘤,是一种严重危害人类身体健康的恶性疾病。其发病因素多种多样。目前,我国对于癌症的诊疗形势依旧不容乐观。据可靠统计,我国每年新增癌症病例高达300多万,而每年因为癌症死亡的病人约有250万。由此可见,癌症的致死率非常高。因此,如何快速有效地治疗癌症是我国所面临的重大难题。 近年来,各种针对癌症治疗的手段层出不穷。基于诱导大量活性氧（ROS）产生引发肿瘤细胞死亡的策略受到广泛关注。ROS是一些含有氧自由基或者容易形成氧自由基的物质的总称,包括单线态氧（O）、超氧阴离子(O)、羟基自由基（·OH）、次氯酸（HCl O）以及过氧化氢（HO）等物质。ROS可以由线粒体、内质网产生,也可以在一些重金属粒子、有害异生物质、辐射等外加刺激下产生。ROS在一定水平上利于肿瘤的发生发展,但是加剧ROS产生,使其水平大幅度升高会破坏细胞内的活性成分,如核酸、蛋白质、脂质等,使得细胞中的氧化还原稳态失衡,从而诱导细胞死亡。 功能框架材料由于其具有高比表面积、大孔隙率以及良好的生物相容性等优点,在癌症治疗方面的应用日益广泛。在诱导肿瘤细胞内ROS产生方面,框架材料也具备多种优势,首先多孔特性使其能够有效封装可产生ROS的活性分子,同时有些框架材料本身就具备催化活性,能够在肿瘤细胞内通过催化反应诱导高水平ROS的生成。因此,利用框架材料开发新的策略通过有效产生高细胞毒性的ROS来抑制肿瘤生长具有较大的应用前景,需要被进一步关注。 在此,我们设计合成了两种新型纳米复合物通过提高肿瘤细胞内ROS水平用于高效抑制肿瘤生长。 1、利用共价有机框架（COF）材料设计合成了一种用于ROS捕获的纳米储存器,其在体外激光照射下进行预激活,并在体内进行无需光照的光动力学治疗（PDT）。首先我们基于1,4-二烷基萘合成了可聚合的ROS捕获剂（DN）,随后将DN装入COF孔隙中,并使其在COF的孔隙内聚合。纳米载体COF在体外受到光激发后,COF中的卟啉基团可以产生ROS,DN中的萘环被产生的ROS局部氧化形成内过氧化物（EPO）,从而将ROS捕获并储存,形成COF@poly EPO。聚合后的DN在纳米载体中更不易泄露,当纳米材料注入小鼠肿瘤后,poly EPO会逐渐释放ROS,对肿瘤细胞产生氧化损伤,实现不依赖光激发的基于ROS的治疗。 2、利用铜基金属有机框架（Cu-MOF）材料设计合成了一种肿瘤特异性靶向的ROS纳米发生器用于化学动力学治疗（CDT）协同化疗（CT）。将β-拉帕醌（La）和二硫代氨基甲酸酯（DTC）前药（DQ）负载到Cu-MOF载体中并在外面包覆上接有靶向基团叶酸（FA）的F127聚合物（F127-FA）,成功构建了一个新型纳米平台（D/L@M@F127-FA）。在FA的靶向作用下,纳米粒子进入肿瘤细胞后,过表达的谷胱甘肽（GSH）会将Cu-MOF降解同时生成Cu,并释放出La和DQ药物。La在醌氧化还原酶1（NQO1）的作用下产生大量HO,Cu会催化HO生成·OH进行CDT。DQ在HO的作用下转化为DTC,其可与Cu络合形成Cu（DTC）进行CT。该材料通过提升细胞内的HO水平促进了芬顿（Fenton）反应的进行,产生了高水平的具有高细胞毒性的·OH从而导致肿瘤细胞的氧化损伤,并结合Cu（DTC）络合物,实现了对肿瘤的CDT/CT联合治疗。
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